Современное состояние и проблемы создания Российского Национального Регистра неродственных доноров гемопоэтических стволовых клеток

Ю.Г. Иоффе

Благотворительный Фонд «Карельский Регистр неродственных доноров гемопоэтических стволовых клеток» г. Петрозаводск, Россия.

Для выполнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) абсолютно необходимым условием является наличие совместимого донора. К сожалению, только для 30% больных, нуждающихся в трансплантации ГСК, удается найти донора-родственника. Остальным пациентам необходим поиск неродственного донора. Как известно, подбор донора осуществляется по HLA-системе. Количество возможных комбинаций антигенов очень велико, поэтому согласно международной статистике вероятность нахождения неродственного донора ГСК лежит в пределах 1: 5000, то есть для того чтобы найти совместимого донора для одного больного, нужно провести типирование крови в среднем у 5000 человек. Таким образом, для эффективного поиска 1 неродственного донора необходимо иметь сотни тысяч предварительно протипированных потенциальных доноров. Чем больше потенциальных доноров, тем выше шанс найти реального донора для больного. Ввиду того, что имеются существенные генетические различия между представителями разных этнических групп населения, то и HLA-фенотип крови разных этнических групп также различается. Поэтому многим российским пациентам, даже в случае прямого доступа к международным Регистрам доноров ГСК, не удается найти совместимого донора среди иностранных доноров. Кроме того, поиск и активация доноров в иностранных регистрах стоит от 15000 до 20000 Евро, что не доступно подавляющему большинству российских пациентов. Таким образом, необходимость создания в России Национального Регистра неродственных доноров ГСК обусловлена:

• генетическими национальными особенностями россиян, не позволяющими в большинстве случаев найти совместимых доноров в иностранных регистрах;
• высокой стоимостью поиска и активации доноров в иностранных регистрах;

В настоящее время в России существует всего несколько разрозненных Регистров, суммарно насчитывающих около 18000 доноров. По данным BMDW (Международной Поисковой Системы доноров костного мозга) (2006 г.) число потенциальных доноров ГСК на 10000 человек в некоторых странах составляет: Кипр (население - 800　тыс. чел.) – 1263; Сан-Марино (население – 30 тыс. чел.) – 268; Германия (население 82.4 млн. чел.) – 346; США (население 298.4 млн. чел.) – 156; Норвегия (население 4.6 млн. чел.) – 54.1. В России же, при населении 142.9 млн. человек, число потенциальных доноров ГСК составляет всего лишь 1 на 10000 чел.

Это является одной из главных причин существенного ограничения применения неродственной трансплантации ГСК в России, которые в настоящее время осуществляются исключительно от иностранных доноров. Следует отметить, что неродственные трансплантации ГСК стали проводиться в России лишь с 2000 года, отстав от мировой трансплантологии почти на 25 лет.

Система Регистров неродственных доноров ГСК распространена по всему миру уже более 25 лет, и все они объединены в Международную Ассоциацию Доноров Костного Мозга (WMDA). Это позволяет достаточно быстро и эффективно найти совместимого донора каждому нуждающемуся пациенту независимо от страны проживания. Международная Поисковая Система доноров костного мозга (BMDW) содержит информацию почти о 12 млн. потенциальных донорах ГСК. Напомню, что Регистр доноров ГСК – это информационная база, включающая в себя данные о донорах, а именно: индивидуальный код донора, личные данные, возраст, пол, адрес, HLA-фенотип, вес, рост и информацию о состоянии здоровья на момент вступления в Регистр. Должен подчеркнуть, что Регистр доноров ГСК не является медицинским учреждением.

Основные принципы Международного донорства ГСК: анонимность, добровольность и безвозмездность. Они отражены в стандартах WMDA. В частности, существуют общепринятые мировые требования о закрытости личной информации о доноре для пациента и его лечащего врача. В соответствии с ними в работе Регистров потенциальных доноров ГСК необходимо разделение центров ответственности за пациента и донора. Разделение центров ответственности заключается в том, чтобы существовали независимо 3 функциональных центра:

• Регистр доноров ГСК – организация, предоставляющая совместимого неродственного донора ГСК;
• Центр забора стволовых клеток – медицинское учреждение, в котором осуществляется забор ГСК у донора;
• Трансплантационный центр – медицинское учреждение, в котором осуществляется трансплантация продукта донорских ГСК.

Однако российским законодательством не установлено требование о разделении вышеуказанных центров ответственности. Иначе говоря, в России существует ситуация, при которой Центры забора ГСК и Трансплантационный центр совпадают и являются фактически одним отделением медицинского учреждения.

Карельский Регистр неродственных доноров ГСК существует с 2001 г. В 2004 г., впервые в России, в Центре Трансплантации Костного Мозга СпБГМУ имени академика И.П. Павлова были осуществлены 2 неродственные трансплантации ГСК от доноров из Карельского Регистра. Наш регистр имеет большой опыт по привлечению новых доноров. За время своего существования Карельский Регистр провел 11 массовых Акций по привлечению новых доноров в Республике Карелия, а в 2006 году – в Москве и Астрахани. С 2006 г. в Петрозаводске функционирует постоянный пункт по набору новых доноров. Кроме того, мы не отказываем во вступлении в Регистр жителям других регионов России. В результате, в нашем регистре имеется информация о потенциальных донорах ГСК из Карелии, Мурманской области, Москвы, Московской области, Санкт-Петербурга, Казани, Нижнего Новгорода, Новосибирска и других регионов. В 2006 г. Карельский Регистр стал членом Международной Ассоциации Доноров костного мозга (WMDA), а в 2007 г. вошел в Международную Поисковую Систему доноров костного мозга (BMDW). Несмотря на небольшое число доноров в базе данных Карельского Регистра (около 2300 человек), частота совместимости донора и пациента в сравнении с международными данными 1:5000, у нас составляет 1:700, т.е. из 700 человек 1 донор оказывается полностью совместимым с пациентом. Мы получали и обрабатывали запросы на поиск доноров из Дании, Израиля, Германии, Турции, США, Афганистана и Эстонии.

В себестоимость включения 1 нового донора в регистр до 90% составляет стоимость определения его HLA-фенотипа. Стоимость включения 1 донора в наш Регистр составляет около 2600 рублей (при молекулярно-биологическом выявлении генотипов А и В). Столь высокие затраты существенно ограничивают возможности набора новых доноров. Основная проблема, с которой мы столкнулись за время своей работы – почти полное отсутствие запросов из российских трансплантационных клиник на поиск доноров в Карельском Регистре и других российских регистрах. По нашему мнению, причины такого положения состоят в следующем:

• Крайне малое число существующих российских Регистров доноров ГСК (всего 4), имеющих суммарно небольшую базу данных доноров;
• Разобщенность российских регистров;
• Отсутствие федеральной государственной программы развития Донорства ГСК в России;
• Отсутствие законодательной базы донорства ГСК в России;
• Отсутствие международной аккредитации у российских HLA-лабораторий, которая гарантирует качественность выполнения лабораторией HLA-типирования низкого, среднего и высокого разрешения;
• Отсутствие активной кооперации и сотрудничества с WMDA и BMDW.

Решить эти проблемы возможно следующими путями.

• Учитывая протяженность территории России, многонациональный состав населения, имеющий свои особенности HLA-фенотипа, необходимо создание в каждом регионе Регистров потенциальных доноров ГСК, отвечающих международным стандартам (в первую очередь – стандартам WMDA).
• Создание Национального Российского Регистра неродственных доноров ГСК, как организации, имеющей базу данных обо всех потенциальных донорах ГСК в России, координирующей деятельность региональных Регистров доноров ГСК, Трансплантационных центров, Центров по забору ГСК и HLA-лабораторий и отвечающего стандартам WMDA. Национальный Российский Регистр неродственных доноров ГСК должен нести ответственность за обработку просьб о поисках доноров, поступающих от Трансплантационных центров. База данных Национального Российского Регистра неродственных доноров ГСК должна включать индивидуальный код донора ГСК, его HLA-фенотип и принадлежность донора к конкретному Региональному регистру неродственных доноров ГСК. Национальный Российский Регистр неродственных доноров ГСК должен осуществлять поиск неродственного донора ГСК по запросам Трансплантационных центров, как в региональных регистрах доноров ГСК, так и в Международной Поисковой Системе Доноров костного мозга, в случае, когда отсутствуют совместимые доноры в базе данных Национального Российского Регистра неродственных доноров ГСК.
• Для обеспечения набора новых доноров, выполнения подтверждающего типирования - создание региональных HLA-лабораторий, которые могли бы выполнять молекулярно-биологическое типирование низкого, среднего и высокого разрешения на одинаково высоком уровне качества при одинаковой воспроизводимости результатов всеми HLA-лабораториями. Необходимо проведение процедуры международной аккредитации этих лабораторий, наличие которой гарантирует высокое качество HLA-типирования.
• Создание законодательной базы для развития донорства ГСК в России путем создания отдельного законодательного акта или внесения изменений в действующий закон РФ «О донорстве крови и ее компонентов». Необходимо законодательно закрепить:
• - положение о Регистрах доноров ГСК, возможность их образования, как в государственной, так и в частной форме; положение о Национальном Российском Регистре доноров ГСК; положение о Центрах забора ГСК;

- юридическое разделение ответственности между Трансплантационным центром, Центром забора ГСК и Регистром доноров ГСК.

- положение о страховании профессиональной ответственности Регистров доноров ГСК.

• Массовое вовлечение в донорство ГСК граждан России через СМИ, Интернет и другие ресурсы.

Для решения всех этих вопросов необходимо создание федеральной государственной целевой программы развития донорства ГСК в России с обеспечением ее за счет средств федерального бюджета.

Несомненно, привлечение активного внимания государственных органов и всего гражданского общества к проблеме донорства ГСК в России позволит кардинально изменить ситуацию с проведением аллогенных неродственных трансплантаций ГСК и дать шанс на излечение многим нашим молодым гражданам.

Приложение 1. СХЕМА ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ СИСТЕМЫ ДОНОРСТВА ГСК

1. Основные понятия.

Гемопоэтические стволовые клеток (ГСК) – клетки, вырабатываемые в костном мозге и осуществляющие в организме человека функцию кроветворения.

HLA-фенотип – это индивидуальные иммунологические параметры человека, кодируемые генетически. HLA-фенотип необходим для определения совместимости тканей донора и пациента, нуждающегося в трансплантации донорских гемопоэтических стволовых клеток (ГСК).

Национальный Российский Регистр неродственных доноров гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) – организация, имеющая информацию (базу данных) обо всех потенциальных донорах гемопоэтических стволовых клеток (доноры ГСК) в России, координирующая деятельность региональных Регистров доноров ГСК, Трансплантационных центров, Центров забора ГСК и контролирующих HLA-лабораторий. Национальный Российский Регистр неродственных доноров ГСК несет ответственность за обработку просьб о поиске доноров, поступающих от Трансплантационных центров и/или Поисковых центров. База данных Национального Российского Регистра неродственных доноров ГСК включает индивидуальный код донора ГСК, его HLA-фенотип и принадлежность донора к конкретному региональному Регистру доноров ГСК. Национальный Российский Регистр неродственных доноров ГСК осуществляет поиск неродственного донора ГСК по запросу Трансплантационного центра/Поискового центра как в региональных Регистрах доноров ГСК, так и в Международной Поисковой Системе доноров костного мозга - BMDW (при отсутствии совместимого донора в базе данных Национального Российского Регистра неродственных доноров ГСК).

Доноры ГСК – добровольцы, готовые в случае необходимости отдать свои ГСК для трансплантации их пациенту, совместимому по параметрам гистосовместимости.

Регистр неродственных доноров ГСК – региональная организация, ответственная за набор добровольных доноров, получение их информированного согласия, координирование обследования доноров. Регистр доноров ГСК осуществляет привлечение новых доноров ГСК, ведет базу данных доноров, осуществляет поиск и контакты с донором в случае получения запроса из Национального Российского Регистра неродственных доноров ГСК, получает информированное согласие донора на проведение донации ГСК, отслеживает состояние здоровья доноров после донации ГСК. Т.о. Регистр доноров ГСК непосредственно контактирует с донорами ГСК. Региональные Регистры доноров ГСК расположены и действуют на всей территории РФ.

Банк пуповинной крови – донорский центр, чьей единственной задачей является сбор и хранение единиц пуповинной крови. Он может осуществлять все виды деятельности, присущие донорскому центру и центру по сбору ГСК из пуповинной крови, т.е. банк пуповинной крови несет ответственность за набор доноров, сбор и хранение крови из пуповины, ведение базы данных доноров.

Центр забора ГСК – медицинское учреждение, в котором непосредственно осуществляют сбор ГСК у отобранных доноров. Сбор может проводиться в виде аспирации костного мозга или афереза. Центр забора ГСК осуществляет медицинское обследование донора и дает окончательное разрешение на проведение процедуры сбора клеточного материала. В случае забора ГСК из пуповинной крови, центр по сбору клеточного материала несет ответственность за обработку и хранение единиц пуповиной крови. Центр забора ГСК не может иметь в своем составе Регистр доноров ГСК.

Трансплантационный центр – медицинское учреждение, в котором реципиент получает трансплантат ГСК от неродственного донора или из единиц пуповинной крови. Трансплантационный центр курирует экстренную медицинскую помощь и осуществляет долгосрочное наблюдение за реципиентом по поводу отдаленных результатов. Поисковый центр проводит поиск неродственного донора ГСК для конкретного больного. Эта структура может входить в состав трансплантационного центра. Трансплантационный центр запрашивает Российский Национальный Регистр неродственных доноров ГСК с целью поиска неродственного донора ГСК. Трансплантационный центр не может иметь в своем составе Регистр доноров ГСК.

HLA-лаборатории – лаборатории, осуществляющие определение HLA-фенотипа новых доноров ГСК или выявление аллелей, неисследованных при рекрутировании доноров в Регистр. Эти лаборатории могут находиться в составе Регистра доноров ГСК либо функционировать в качестве самостоятельных структур.

Контролирующие HLA-лаборатории – лаборатории, осуществляющие проверку тканевой совместимости (подтверждающее типирование), наличие в крови маркеров инфекционных заболеваний, определение группы крови и другие анализы у предполагаемых доноров ГСК. Они могут являться структурным подразделением медицинского учреждения (в частности, трансплантационного центра) или функционировать самостоятельно. Контролирующие лаборатории не могут входить в состав Регистра доноров ГСК.

Подтверждающее типирование – это HLA-типирование включающее анализы, проводимые у конкретного донора с целью окончательной идентификации пригодности для определенного реципиента, когда ГСК данного донора запрашиваются трансплантационным центром.

Обследование донора - на этой стадии донор, подходящий для реципиента, соглашается на проведение донации ГСК и проходит медицинскую экспертизу, устанавливающую его пригодность для осуществления донации ГСК.

Пояснения:

1. Функции Национального Российского Регистра доноров ГСК:

а) получение запросов на поиск совместимых неродственных доноров ГСК от Трансплантационных центров и/или Поисковых центров;

б) поиск совместимых доноров в базе данных Национального Российского Регистра доноров ГСК и определение их принадлежности к конкретному Регистру доноров ГСК;

в) передача запроса на предварительно отобранного донора в конкретный Регистр доноров ГСК;

г) выбор контрольной HLA-лаборатории для выполнения подтверждающего типирования донора и реципиента;

д) координация действий Регистра доноров ГСК, Трансплантационного центра и Центра забора ГСК в отношении окончательного выбора совместимого донора, его годности к донации, определения даты аллогенной трансплантации ГСК, даты забора ГСК, маршрута и сроков транспортировки продукта ГСК;

е) оплата услуг контрольной HLA-лаборатории за выполненное подтверждающее типирование.

2. Функции Регистра доноров ГСК:

а) активизация, дополнительное типирование, медицинское обследование и страхование подобранного донора;

б) пересылка проб кров в контрольную HLA-лабораторию для выполнения подтверждающего типирования;

в) направление отобранного донора ГСК в Центр забора ГСК;

г) оплата услуг Центра забора ГСК за выполненный забор донорского продукта ГСК;

д) организация медицинского наблюдения доноров ГСК в отдаленные сроки после донации.

3. Функции Центра забора ГСК:

а) медицинское обследование отобранного донора перед забором ГСК;

б) забор донорского продукта ГСК;

в) хранение донорского продукта ГСК до прибытия курьера;

г) оказание медицинской помощи донору непосредственно перед, во время и в ранние сроки после донации.

4. Функции Трансплантационного центра:

а) отправка запроса в Национальный Российский Регистр доноров ГСК на поиск неродственного донора ГСК;

б) окончательный отбор совместимого неродственного донора ГСК для конкретного реципиента;

в) выбор даты выполнения неродственной аллогенной ТГСК и согласование данного срока с Национальным Российским Регистром доноров ГСК;

г) организация и транспортировка продукта донорских ГСК из Центра забора ГСК в Трансплантационный Центр;

д) выполнение аллогенной трансплантации ГСК;

е) оплата Регистру доноров ГСК услуг по поиску и активизации донора ГСК.

Приложение 2. КОЛИЧЕСТВО ВЫПОЛНЕННЫХ АЛЛОГЕННЫХ ТРАНСПЛАНТАЦИЙ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ КЛЕТОК В РОССИИ И ЕВРОПЕ В 2005 – 2006 гг.

По данным отчета Европейской группы трансплантации клеток крови и костного мозга (EBMT) в 2005 г. в Европе было выполнено 8890 аллогенных трансплантаций гемопоэтических клеток или в среднем – около 150 на 10 млн. человек.

По данным Российского Межрегионального Регистра трансплантации гемопоэтических клеток в 2006 г. в России было выполнено 69 аллогенных трансплантаций гемопоэтических клеток или в среднем – около 5 на 10 млн. человек.

Принимая во внимание, что потребность в аллогенных трансплантациях гемопоэтических клеток в России и европейских странах приблизительно одинакова, следует констатировать, что в России применяется данных вид лечения лишь каждому 30-му пациенту от всех нуждающихся.

ЛИТЕРАТУРА:

Л.П. Менделеева, В.Г. Савченко «Трансплантация гемопоэтических клеток в Российской Федерации (Отчет Межрегионального Регистра трансплантации гемопоэтических клеток за 1996-2006 гг.)» - «Гематология и трансфузиология», 2007 г., т.52, № 6, стр. 31-35.

Bone Marrow Donors Worldwide. Annual Report 2006.

26 мая 2008 г.