Ишемический инсульт и нейропротекция: поиск продолжается.

Под нейропротективными понимают воздействия на различные молекулярные и биохимические механизмы, направленные на уменьшение повреждения нейронов в неблагоприятных условиях и, соответственно, на предупреждение и снижение степени повреждения мозговой ткани при различных заболеваниях и травмах головного мозга. Вопросы нейропротекции рассматриваются в контексте профилактики и лечения самых разных патологий: инсульта, кровоизлияний в ткань или желудочки мозга, травм, различных неврологических и психиатрических заболеваний (эпилепсия, паркинсонизм, энцефалопатия и др.). Особенно актуальна проблема нейропротекции при цереброваскулярной патологии, прежде всего – при ишемическом инсульте.

Важно отметить, что обсуждение вопросов нейропротекции в отечественной медицине в целом носит совсем иной характер по сравнению с авторитетными зарубежными источниками. В нашей стране врач ежедневно сталкивается с упоминаниями десятков "нейропротективных" препаратов, многие из которых на самом деле отличаются некоторым благоприятным действием в экспериментальных работах (например, уменьшают вазоспазм, инфлюкс кальция в нейронах, образование свободных радикалов, оказывают нейромодуляторное, нейротрофическое, антиоксидантное, противовоспалительное действие, угнетают апоптоз и т.п.), но не способны проявить достоверный, убедительный, клинически значимый эффект в организованных должным образом крупных клинических исследованиях.

Многочисленные фармацевтические компании предлагают самые различные "нейропротекторы", действительная клиническая эффективность и безопасность которых, однако, остается неизвестной, сомнительной либо опирается на недостаточно убедительные или весьма противоречивые доказательные данные. В реальной практике необходимость применения такой "нейропротективной терапии" и выбор препарата практически полностью остаются на усмотрение лечащего врача, зависят от традиций той или иной клиники или кафедры и от личного опыта врачей в использовании тех или иных средств. При этом в отечественной литературе не фигурируют какие-либо четкие клинические критерии нейропротективного действия, в связи с чем спектр препаратов и подходов, для которых декларируются те или иные нейропротективные свойства и которые действительно применяются на практике, чрезвычайно широк, но, как правило, имеет весьма слабую доказательную базу.

Эти проблемы не уникальны для нашей страны, ведь нейропротекция, особенно при инсульте, – весьма перспективное направление в современной медицине, привлекательное со всех точек зрения. Активность поиска и изучения потенциальных нейропротекторов возрастает с каждым годом, а практическая медицина с нетерпением ждет результатов этой работы, остро реагируя на упоминания о каждом препарате или методе лечения, дающем хотя бы призрачную надежду на реальный нейропротективный эффект. В странах, где принципы доказательной медицины еще не стали основополагающими, а контроль общества за ситуацией в здравоохранении оставляет желать лучшего, различные спекуляции в этой многообещающей области медицины практически закономерны.

Тем не менее, следует помнить, что, говоря о нейропротекции, следует подразумевать в первую очередь предупреждение и уменьшение степени повреждения нейронов, имеющие четкое доказательное обоснование, то есть подтвержденные в экспериментальных и рандомизированных клинических исследованиях. Поэтому в научной медицинской литературе развитых стран мира вопросы нейропротекции рассматриваются с гораздо более осторожных позиций, и речь о практическом применении нейропротективных подходов в рутинной практике лечения больных пока не идет. Нейропротекция действительно самым активным образом обсуждается в научной литературе, ей посвящено колоссальное количество исследований, однако в практических рекомендациях по профилактике и лечению цереброваскулярных и неврологических заболеваний на сегодняшний день оговаривается разве что перспективность дальнейшего поиска потенциальных нейропротекторов.

Отсюда кардинальные различия в обсуждении проблемы нейропротекции в нашей стране и в развитых странах мира. Хотелось бы, чтобы невзирая на все проблемы государственного здравоохранения отечественные врачи все же находились в мейнстриме современной науки и в своей работе опирались прежде всего на достоверные доказательные данные. Это особенно важно в контексте такой серьезной проблемы, как инсульт. Наш обзор посвящен проблеме нейропротекции при инсультах, которую мы рассматриваем в качестве одной из интегральных составляющих органопротекции у сердечно-сосудистых больных в целом.

Инсульт и актуальность нейропротекции

Цереброваскулярная патология, а особенно острые нарушения мозгового кровообращения являются одной из сложнейших проблем медицины. За год в США происходит около 780 тыс. инсультов [1], в Северной Америке в целом (США и Канада) – 1,2 млн, в странах Европейского союза – до 1 млн [2], в остальном мире – всего порядка 10 млн. В целом распространенность инсультов приблизительно оценивается как 200 случаев на 100 тыс. населения ежегодно [9], хотя она различна в разных регионах, зависит от расы и многих других факторов. Одним из наиболее значимых факторов риска инсульта является возраст – у пожилых людей вероятность развития инсульта существенно возрастает и продолжает прогрессивно увеличиваться по мере старения. По приблизительным подсчетам, не менее 25% мужчин и 20% женщин, доживших до 85 лет, обречены пострадать от инсульта [2]. Учитывая глобальное постарение населения во всем мире, заболеваемость острыми нарушениями мозгового кровообращения, которая, как прогнозируется, в последующие несколько десятилетий будет продолжать возрастать, становится все более актуальной проблемой.

При этом особое беспокойство вызывают очень высокие уровни смертности и инвалидизации выживших больных. Инсульт является второй (после ишемической болезни сердца) причиной смерти во всем мире и третьей – в развитых странах мира, а также первой причиной приобретенной инвалидности в США и Евросоюзе [2, 9]. Около 20% пострадавших от инсульта погибают в первые 4 недели от начала заболевания. В связи с этим инсульт представляет собой одну из наиболее трагичных проблем современного общества.

В последние годы изучение различных аспектов цереброваскулярной патологии значительно активизировалось, что привело к существенному прогрессу в области профилактики, лечения и восстановления после перенесенного инсульта, а также к снижению смертности от этого заболевания. Стало очевидно, что инсульт можно не только успешно предупредить, но и вылечить с полным восстановлением неврологических функций. Однако, несмотря на то что цереброваскулярная катастрофа уже не рассматривается как приговор, остается еще очень много нерешенных вопросов. Поэтому в центре внимания большинства исследователей находятся перспективы нейропротекции как ключ к уменьшению повреждений мозговой ткани, вызванных ишемией.

Реперфузия как основная предпосылка к нейропротекции

Вопросы нейропротекции при ишемическом инсульте неразрывно связаны с вопросами реперфузии: поиск нейропротекторов определяется целями и задачами реперфузионного лечения. Поэтому необходимо начать обзор, посвященный нейропротекции при инсульте, с короткой справки о возможностях и перспективах реперфузии.

На наших глазах было сделано одно из важнейших медицинских открытий – инсульт излечим. Весомые достижения в изучении патофизиологии ишемического повреждения головного мозга определили успех реперфузионных методик в терапии инсультов. Активная тактика ведения больных сменила принцип невмешательства, который долгое время доминировал в схеме лечения больных инсультом наряду с реанимационными мероприятиями и симптоматическим лечением. Ранняя реперфузия, проведенная в рамках "терапевтического окна", у множества больных демонстрировала поистине блестящие результаты, нередко буквально "на игле" обеспечивая полное восстановление неврологических функций пациента, который ранее был бы обречен на скорую гибель или тяжелую инвалидность.

Препаратом выбора при этом является тканевой активатор плазминогена (tPA). Другие тромболитические агенты при этом на сегодняшний день не обнаружили своих преимуществ перед tPA (подробнее см. раздел "Практические рекомендации по поводу нейропротекции").

К сожалению, к применению тромболитической терапии существует ряд ограничений, прежде всего связанных с короткой продолжительностью "терапевтического окна". Уже через 3 ч от начала инсульта преимущества от применения tPA существенно уменьшаются, перекрываясь стремительно возрастающим риском геморрагических осложнений. Многочисленные попытки найти препарат, который был бы столь же эффективным, как tPA, но и более безопасным, пока не увенчались успехом, хотя исследования в этом направлении продолжаются. Например, многие авторы считают перспективным такой новый тромболитик, как десмотеплаза, обладающий более высоким аффинитетом к фибрину, чем tPA. Данные об эффективности и безопасности десмотеплазы, полученные в двух исследованиях II фазы (DIAS, 2005; DEDAS, 2006), оказались многообещающими. В настоящее время проходят исследования III фазы с этим препаратом. Однако пока врачи располагают только tPA как наиболее надежным инструментом для эффективной реперфузии при цереброваскулярной катастрофе.

В связи с этим, как отмечают в своей статье "Neuroprotection and stroke: time for a compromise" A.R. Young et al. (2007), в рутинной практике клинические преимущества от реперфузии могут получить менее чем 5% пациентов, пострадавших от инсульта [2]. Одним из способов решения этой проблемы являются меры, направленные на увеличение количества пациентов, доставленных в клинику в пределах "терапевтического окна". Это требует фактически полной реорганизации службы оказания помощи при инсультах, создания, оснащения и равномерного распределения по стране инсультных центров, в которых должны быть квалифицированный персонал, современная диагностическая техника, доступный 24 ч в сутки и 7 дней в неделю тромболитик. Все это весьма сложные, хотя и решаемые задачи, но и они не всегда обеспечивают возможность проведения реперфузии в рамках "терапевтического окна".

Поэтому в настоящее время особое внимание уделяется также другому направлению исследований – изучению возможностей расширения "терапевтического окна". Существуют предпосылки, указывающие на то, что применение некоторых лекарственных средств может повысить степень адаптации нейронов к ишемии, увеличить их жизнеспособность в неблагоприятных условиях и тем самым обеспечить их лучшее восстановление после более позднего возобновления кровотока в пораженных сосудах. Так, метаанализ, включивший основные исследования, посвященные использованию tPA при инсульте (NINDS, ECASS, ATLANTIS), показал, что "терапевтическое окно" может быть расширено и составлять более 3 ч, хотя несомненно, что чем короче время от начала инсульта до введения тромболитика, тем выше вероятность благополучного исхода (W. Hacke et al., 2004). Таким образом, закономерность "Время – мозг!" остается справедливой, хотя есть надежда на то, что число пациентов, которым потенциально может быть проведена реперфузионная терапия, все же можно увеличить.

Вероятно, десмотеплаза может стать первым тромболитиком, показанным в пределах первых 9 ч после начала инсульта. К сожалению, в клиническом исследовании III фазы DIAS-2 (Desmoteplase In Acute ischemic Stroke), первые результаты которого были представлены в середине 2007 г., десмотеплаза не продемонстрировала преимуществ при ишемическом инсульте. После детального изучения полученных в DIAS-2 данных в конце 2007 г. было принято решение все же пока продолжать исследования III фазы с этим препаратом, используя более строгие критерии отбора пациентов для реперфузии (в DIAS-2 пациентам не проводился скрининг на наличие окклюзии крупных церебральных сосудов с помощью ангиографии, вероятно, именно поэтому в группе плацебо имело место необычно высокое число благоприятных исходов, считают эксперты).

Медикаментозная нейропротекция: миф или близкая реальность?

C тех пор, как был открыт феномен "ишемической полутени" (пенумбры) и сформулировано понятие о "терапевтическом окне", не прекращаются поиски препаратов и методик, способных защитить поврежденные, но еще не погибшие от ишемии нейроны в пределах пенумбры. M.D. Ginsberg в своей статье "Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future" (2008) отмечает, что только за последние 6 лет появилось около 1000 новых публикаций, посвященных экспериментальным исследованиям в этой области, и свыше 400 клинических работ на эту же тему [10].

Как уже было сказано, наиболее активно сегодня изучаются препараты, которые в тандеме с тромболитиком могут сыграть дополнительную нейропротективную роль при инсульте, в частности расширить "терапевтическое окно". Учитывая то, насколько сложным с точки зрения патофизиологии является процесс гибели клеток, включающий самые разные биохимические механизмы, есть основания полагать, что воздействие на эти механизмы может дополнительно повлиять на выживаемость нейронов. Отыскав необходимые рычаги влияния, мы, вероятно, сможем не только увеличить эффективность реперфузии, но и увеличить "терапевтическое окно" для ее применения. Кроме того, важной задачей является предупреждение вторичных повреждений нейронов после успешной реперфузии, поскольку восстановление кровотока в ишемизированной мозговой ткани с пораженным микроциркуляторным руслом само по себе способно усугубить состояние пациента.

Ученые считают, что наибольший интерес для изучения в этом направлении представляют такие группы препаратов, как антагонисты глутамата, антиоксиданты, блокаторы кальциевых каналов, хелаторы кальция и некоторые другие.

Во всем мире сегодня тратятся миллиарды долларов на изыскание новых возможностей более эффективной и безопасной реперфузии, а также надежной защиты нейронов от повреждения до того, как реперфузия может быть проведена. Однако из огромного количества препаратов и методов лечения, позиционировавшихся как нейропротекторные, только единицы достоверно зарекомендовали себя с положительной стороны в крупных контролируемых исследованиях. Абсолютное большинство таких средств в международных клинических испытаниях ни при инсульте, ни при травмах головного мозга, ни при других заболеваниях, чреватых повреждением нейронов, не показали убедительных результатов. По данным V.E. O’Collins et al. (2006), более тысячи молекул проявили определенные нейропротективные свойства в экспериментальных работах, посвященных лечению острого инсульта, но практически все они в клинических исследованиях оказались неэффективными, даже в комбинациях с tPA. Кроме того, применение большинства таких препаратов у человека ассоциировано с рядом побочных эффектов, включая галлюцинации, возбуждение, угнетение центральной нервной системы, сердечно-сосудистые осложнения.

В некоторых случаях небольшие клинические исследования демонстрировали обнадеживающие результаты, но более масштабные испытания в итоге указывали на отсутствие каких-либо преимуществ препарата. Совсем недавно в научной литературе бурно обсуждались негативные результаты клинических испытаний весьма перспективного нейропротектора NXY-059, который успел продемонстрировать определенный положительный эффект в клинике [2, 7, 8]. В журнале Lancet (2006; 368: 1548) редакторская статья, выражающая разочарование по этому поводу, красноречиво называлась "Neuroprotection: the end of an era?" ("Нейропротекция: конец эпохи?"). Дело в том, что новый антиоксидант ("ловушка" для свободных радикалов) NXY-059, разработанный компанией AstraZeneca, не только в экспериментальных, но и в клинических исследованиях (SAINT I) в случае применения в рамках первых 6 ч от начала острого ишемического инсульта статистически значимо улучшал восстановление больных в срок 90 дней и снижал уровень их инвалидизации. Однако возможность улучшения нейрофункциональных исходов, оцениваемых по NIHSS, не подтвердилась, в связи с чем было проведено более крупное и тщательно спланированное исследование SAINT II. Результаты этого исследования обескуражили: препарат не продемонстрировал никаких клинических преимуществ (по сравнению с плацебо) у больных с инсультами, хотя и подтвердил свою безопасность. В 2006 г. компания сообщила о прекращении дальнейших клинических испытаний NXY-059.

Причины такой поразительной ситуации на сегодня не ясны. Ведущие специалисты находятся в поиске ответа на вопрос о том, почему мы не можем получить в клинике тех же результатов, что и в эксперименте. Очевидно, что разрыв между экспериментальными и клиническими исследованиями объясняется целым рядом причин. Выявление этих причин станет первым шагом к открытию действительно эффективных нейропротективных подходов.

В последнее время многие авторы склоняются к мысли о том, что немаловажную роль играет несоответствие между относительно здоровыми экспериментальными животными, у которых инсульт вызывается одномоментной окклюзией артерии, и реальными пациентами, страдающими атеросклерозом, сахарным диабетом, артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и другими хроническими заболеваниями, а также, как правило, имеющими ряд факторов риска (пожилой возраст, пол, курение и др.). В дополнение к этому сам способ образования окклюзии в эксперименте и клинике в абсолютном большинстве случаев разнится: в реальной жизни большинство ишемических инсультов обусловлено внутрисосудистым тромбозом и/или эмболией, со всеми присущими этим процессам биохимическими каскадами, в то время как у экспериментальных животных ишемию обычно вызывают с помощью механической окклюзии или электрокоагуляции. Кроме того, в большинстве случаев в эксперименте при окклюзировании артерии используется анестезия, и это может обеспечивать дополнительный нейропротективный эффект (S. Fukuda, D.S. Warner, 2007). Все это существенно влияет на жизнеспособность нейронов, поэтому следует пересмотреть принципы проведения экспериментальных исследований, посвященных изучению проблемы нейропротекции. С другой стороны, в реальной клинике нет возможности строго отследить многие важные параметры, которые обычно хорошо контролируются в эксперименте и имеют большое значение для эффективности используемой терапии; камнем преткновения в обычной медицинской практике остается время от появления первых симптомов до начала реперфузии, которое порой можно оценить только приблизительно. В статье A.R. Young et al. "Neuroprotection and stroke: time for a compromise" (2007) [2] приведено весьма наглядное сравнение особенностей экспериментальных и клинических исследований, посвященных нейропротекции.

Еще в 2000 г. в журнале Lancet был опубликован ряд комментариев к очередной статье, указывающей на новую неудачу изучения нейропротекторов в клинике (исследованиефазы GAIN с антагонистом глицина гавестинелом). В этих комментариях различные авторы подчеркивали, что проблема разрыва между результатами экспериментальных и клинических исследований состоит не столько в неправильно спланированных клинических испытаниях, сколько в неадекватных экспериментах. Подходы к экспериментальным работам, касающимся нейропротекции, должны быть пересмотрены и стандартизованы, считают ученые (J.C. Drummond, P.M. Piyash, J.R. Kimbro, 2000; J.M. Wardlaw et al., 2000). О том же говорят в своей статье такие известные специалисты в области проблемы инсульта, как Nils Wahlgren и Niaz Ahmed (2004) [6] и Geoffrey A. Donnan (2008) [7]; они также считают, что экспериментальные модели по изучению нейропротекции должны включать не молодых и здоровых животных, а предпочтительно старых, с церебральным атеросклерозом и другими сопутствующими заболеваниями, характерными для людей, пострадавших от инсульта.

Кроме того, A.R. Young et al. (2007) [2] считают, что, вероятно, проблема состоит в том, что исследователи концентрируют внимание на защите нейронов. Однако инсульт – это не только повреждение и гибель нейронов, это болезнь головного мозга в целом. Поэтому нейропротекция должна состоять в защите не только нейронов, но и астроцитов, олигодендроцитов, микроглии и всех механизмов, нарушающихся при ишемии. Очень важно обратить внимание на изменения, которые происходят во время ишемии не только в сером, но и в белом веществе головного мозга. Недостаточно внимания уделяется также проблеме повреждения микроциркуляторного русла и, в частности, поражению эндотелиоцитов. Авторы статьи [2] указывают на необходимость защиты не столько нейронов, сколько условной нейроваскулярной единицы, составляющей единый структурно-функциональный элемент ткани головного мозга, подобно тому, как в почках принято рассматривать в качестве единого целого нефрон с его канальцами и связанными с ним микрососудами. По всей видимости, реализация такого подхода на практике будет обозначать необходимость подбора не одного или двух нейропротективных препаратов, а целой схемы нейропротективного лечения. Отсюда понятна вся сложность предстоящей задачи – не только отыскать эффективные и безопасные препараты, но и изучить их различные комбинации, и прежде всего – в сочетании с методом выбора, то есть с реперфузией при помощи tPA. По всей видимости, именно комбинации препаратов с разнонаправленным протективным действием позволят совершить прорыв в изучении проблемы нейропротекции при инсультах, считают A.R. Young et al. (2007) [2], N.G. Wahlgren, N. Ahmed (2004) [6], G.A. Donnan (2008) [7] и другие специалисты.

Особый интерес вызывает то, что некоторыми авторами обнаружены дополнительные эффекты tPA, проявляющиеся по отношению к самой паренхиме головного мозга, независимо от прямого тромболитического действия препарата. Пока сложно сказать, имеют ли они положительное или негативное значение для выживания нейронов. В эксперименте было показано, что tPA улучшает нейрональную миграцию и рост синапсов у эмбрионов и повышает синаптическую пластичность у взрослых мышей (K. Benchenane et al., 2004; N. Lebeurrier et al., 2004; A.L. Samson, R.L. Medcalf, 2006), а также может усиливать катаболизм белка амилоида при болезни Альцгеймера (K. Benchenane et al., 2004; N. Lebeurrier et al., 2004; J. Kaur et al., 2004). Вместе с тем, tPA оказывает и ряд неблагоприятных влияний на нейроны. Действуя как нейромодулятор NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартата), tPA активирует глутаматергическую нейротрансмиссию, что способствует усилению повреждения нейронов посредством увеличения кальциевого инфлюкса при локальной ишемии мозга (K. Benchenane et al., 2004; N. Lebeurrier et al., 2004; A.L. Samson, R.L. Medcalf, 2006). При этом неблагоприятное воздействие может оказывать как препарат tPA, использующийся с целью тромболизиса (по данным K. Benchenane et al., 2005; W.M. Armstead et al., 2006, экзогенно введенный tPA проникает даже через интактный гематоэнцефалический барьер), так и эндогенный, синтезирующийся в нейронах tPA [2].

Эти открытия могут стать основой для нового научного поиска, имеющего отношение к прямым взаимодействиям tPA и паренхимы головного мозга. Вероятно, предполагают A.R. Young et al. (2007), перспективы имеет изучение иммунотерапии, которая позволит до введения тромболитика с помощью антител заблокировать возможность взаимодействия tPA с рецепторами и тем самым уменьшить негативное влияние препарата на нейроны. Подобные эксперименты уже проводятся (K. Benchenane et al., 2007). Кроме того, упомянутый новый тромболитик десмотеплаза, который в настоящее время активно изучается, по всей видимости, отличается более низкой нейротоксичностью, хотя, как и tPA, проникает через гематоэнцефалический барьер (J.P. Loґpez-Atalaya et al., 2007). В дополнение к этому, похоже, что введение десмотеплазы также блокирует негативные эффекты эндогенного tPA, в том числе его взаимодействие с NMDA-рецепторами, тем самым уменьшая нейротоксичность tPA.

Немедикаментозные подходы к нейропротекции

Активно ведутся исследования, посвященные нейропротективному влиянию гипотермии. Гипотермия замедляет церебральный метаболизм и защищает нейроны в неблагоприятных условиях, прежде всего – при острой ишемии. В экспериментальных и клинических исследованиях неоднократно было показано, что раннее использование гипотермии мозга как в случае остановки сердца (S.A. Bernard, M. Buist, 2003), так и при отеке мозга (D. Georgiadis et al., 2002) улучшает неврологические исходы. Такие же данные получены и в отношении ишемических инсультов, по крайней мере – в эксперименте [5]. При этом гипотермия может проводиться с помощью наружных охладительных приборов либо осуществляться в ходе эндоваскулярного вмешательства и успешно сочетается с современными диагностическими методиками и реперфузией.

Однако до настоящего времени не существует четкого представления о том, до какого уровня лучше всего снижать температуру тела. Охлаждение организма может привести к серьезным побочным эффектам, таким как артериальная гипотензия, нарушение сердечного ритма, инфекции. Вероятность побочных эффектов зависит от продолжительности гипотермии и степени снижения температуры, поэтому необходимо четко определить, какая степень и какая длительность гипотермии являются оптимальными для получения требуемого эффекта и одновременно достаточно безопасными.

Еще одна сложность практического применения гипотермии состоит в том, что время достижения необходимой температуры тела при охлаждении может быть слишком большим, чтобы нейропротективный эффект гипотермии имел какое-либо терапевтическое значение – нередко клетки, которые изначально еще можно спасти, успевают погибнуть за время, которое требуется для снижения температуры тела.

Тем не менее, существуют исследования, которые указывают на то, что гипотермия может быть полезной и достаточно безопасной при остром ишемическом инсульте (Copenhagen Stroke Study, 2000; COOL AID, 2001). Однако систематический обзор Кокрановского научного сообщества (M. Correia, M. Silva, M. Veloso "Cooling therapy for acute stroke", 2000) не обнаружил убедительных доказательств того, что гипотермия (вызванная физическими или химическими методами) улучшает исходы больных с инсультом. Поэтому в настоящее время гипотермия рассматривается как потенциально весьма перспективный метод нейропротекции, однако имеющаяся доказательная база пока не позволяет рекомендовать этот метод в терапии ишемического инсульта, указывается в рекомендациях AHA/ASC (American Heart Association и American Stroke Association) по лечению взрослых пациентов с инсультом от 2006 г. [3]. По тем же причинам не рекомендуется использовать гипотермию при инсультах у детей, согласно недавнему научному соглашению экспертов AHA (2008) [4]. Исследования перспектив применения гипотермии при инсультах продолжаются.

Практические рекомендации по поводу нейропротекции

tPA пока что остается препаратом выбора для лечения ишемического инсульта, убедительно доказав свои защитные свойства в многочисленных международных клинических исследованиях. Раннее внутривенное введение tPA рекомендуется всеми авторитетными руководствами как основа терапии ишемического инсульта [3, 4].

В рекомендациях AHA/ASC по лечению взрослых пациентов с инсультом от 2006 г. подчеркивается, что тромболитическая терапия с помощью tPA на сегодняшний день является единственным одобренным FDA США методом лечения ишемического инсульта. Раннее (в пределах 3 ч от начала инсульта) применение tPA ассоциировано с достоверным улучшением исходов (класс рекомендаций I, уровень доказательности А) [3]. При строгом отборе пациентов для такой терапии риск симптомных кровотечений по результатам исследования NINDS составляет не более 6%, хотя ряд недавних исследований указывает на то, что в реальной практике риск геморрагических осложнений может быть еще ниже (I.L. Katzan et al., 2003; A.P. Dick, J. Straka, 2005; J.O. Nadeau et al., 2005; J.C. Grotta et al., 2001; J.G. Merino et al., 2002). Согласно этим же рекомендациям назначение с целью тромболизиса таких препаратов, как стрептокиназа, тенектеплаза, ретеплаза, десмотеплаза, урокиназа, анкрод и других агентов, не подтвердивших своих преимуществ перед tPA в клинических исследованиях, не рекомендовано. Вероятными альтернативами внутривенному применению tPA у пациентов, которым эта процедура не может быть проведена, могут быть внутриартериальный тромболизис, а также механическое удаление тромбов из церебральных сосудов. Обе методики одобрены FDA США, но на сегодняшний день нуждаются в накоплении большего количества доказательных данных, подчеркивают авторы руководства [3].

Отдельная глава рекомендаций AHA/ASC 2006 г. посвящена обзору нейропротективных препаратов. В документе сказано, что в настоящее время доказательная база, касающаяся возможностей комбинации нейропротективных и реперфузионных методов лечения при остром инсульте, весьма ограничена, и пока эксперты не будут располагать данными рандомизированных клинических исследований, однозначно подтверждающих преимущества того или иного метода лечения, практическая нейропротекция будет оставаться перспективным, но пока далеким от внедрения в клинику подходом. Авторами руководства [3] перечисляются некоторые препараты, позиционирующиеся производителями как нейропротекторы и предлагающиеся для лечения и профилактики инсультов, однако не продемонстрировавшие убедительных преимуществ в крупных и хорошо спланированных исследованиях (нимодипин, флунаризин, исрадипин, дародипин, другие блокаторы кальциевых каналов; антагонисты NMDA – селфотел, аптиганел, декстрорфан, ремацемид, элипродил; антагонисты глицина – гавестинел, ликостинел; любелюзол; антагонист серотонина репинотан; сульфат магния; цитиколин; пирацетам и многие другие). При этом отмечается, что в ряде исследований исходы у пациентов, получавших эти "нейропротекторы", были даже хуже, чем в группе контроля, учитывая побочные эффекты использующихся препаратов.

Авторы руководства делают вывод о том, что для внедрения какого-либо нейропротективного подхода в реальную медицинскую практику на сегодняшний день недостаточно доказательных данных (класс рекомендаций III, уровень доказательств А), и выражают надежду, что текущие и запланированные на ближайшее время исследования помогут отыскать действительно эффективные и безопасные нейропротекторы. В документе делается ссылка на работу M. Fisher "Ongoing trials and future directions for acute ischemic stroke treatment" (2003), в которой приводятся некоторые рекомендации по поводу того, как можно улучшить качество экспериментальных и клинических испытаний по нейропротекции, чтобы уменьшить разрыв между данными, получаемыми в этих исследованиях.

Интересно, что в новом научном соглашении экспертов AHA по лечению ишемического инсульта у детей (2008) вопросы нейропротекции вообще практически не поднимаются, за исключением упоминания того, что гипотермия обладает определенным нейропротективным потенциалом, однако на сегодняшний день опирается на недостаточно убедительную доказательную базу, чтобы можно было рекомендовать ее для лечения инсультов у детей [4].

Заключение

Таким образом, решение проблемы нейропротекции при инсульте представляет собой одну из самых сложных, но вместе с тем и перспективнейшую цель. По всей видимости, необходимо кардинально пересмотреть подходы к изучению этой проблемы, определить строгие критерии, которые позволят уменьшить разрыв между данными, получаемыми в экспериментальных и клинических исследованиях.

Несмотря на многолетние неудачи в поиске приемлемых нейропротекторов, специалисты уверены, что не стоит терять надежду на то, что когда-нибудь они будут найдены. На сегодняшний день продолжаются многочисленные исследования и с теми препаратами, которые уже показали некоторые нейропротективные эффекты, и с новыми молекулами, а также с немедикаментозными подходами к нейропротекции (гипотермией). Консенсусный документ европейской инициативы по научным исследованиям в области физиологии и патологии головного мозга (European brain research) от 2006 г. указывает на то, что изучение вопросов ишемического повреждения клеток мозга, феномена пенумбры и поиск нейропротективных подходов, которые дадут возможность ограничить или уменьшить степень повреждения при инсульте и тем самым увеличить эффективность реперфузионной терапии, остаются одними из наиболее приоритетных задач современной медицинской науки [9]. Особое внимание, подчеркивается в документе, необходимо уделить созданию адекватных экспериментальных моделей, которые позволят в дальнейшем воспроизвести полученные результаты в реальной клинической практике.

Кроме того, существенные пробелы касаются вопросов нейропротекции как инструмента для предупреждения инсульта в случае продромальных ишемических атак, использования потенциальных механизмов "прекондиционирования" мозговой ткани, а также защиты нейронов от реперфузионных повреждений. Исследования в этой области имеют очень большое значение для клинической медицины.

Практический врач обязан хорошо представлять себе современное состояние дел в области нейропротекции при инсультах и опираться на эти знания в лечении пациентов.

Литература:

1. Rosamond W. et al. Heart Disease and Stroke Statistics – 2008 Update. A Report From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2008; 117: e25-e146.

2. Young A.R., Ali C., Duretete A., Vivien D. Neuroprotection and stroke: time for a compromise. J Neurochem 2007; 103, 1302-1309.

3. Adams H.P., del Zoppo G., Alberts M.J. et al. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke. A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups. Stroke 2007; 38: 1655-1711.

4. Roach E.S., Golomb M.R., Adams R. et al. Management of Stroke in Infants and Children. A Scientific Statement From a Special Writing Group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young. Stroke 2008; 39: 000-000.

5. van der Worp H.B., Sena E.S., Donnan G.A. et al. Hypothermia in animal models of acute ischaemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Brain 2007; 130 (12): 3063-3074.

6. Wahlgren N.G., Ahmed N. Neuroprotection in cerebral ischaemia: facts and fancies – the need for new approaches. Cerebrovasc Dis 2004; 17 Suppl 1: 153-66.

7. Donnan G.A. A New Road Map for Neuroprotection. The 2007 Feinberg Lecture. Stroke 2008; 39: 242.

8. Chacon M.R., Jensen M.B., Sattin J.A., Zivin J.A. Neuroprotection in cerebral ischemia: emphasis on the SAINT trial. Curr Cardiol Rep 2008; 10 (1): 37-42.

9. Olesen J., Baker M.G., Freund T. et al. Consensus document on European brain research. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77; i1-i49.

10. Ginsberg M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future. Neuropharmacology 2008. [Epub ahead of print] 11. Bacigaluppi M., Hermann D.M. New targets of neuroprotection in ischemic stroke. Scientific World Journal 2008; 13; 8: 698-712.

12. Gutierrez M., Tejedor E.D., de Lecinana M.A. et al. Thrombolysis and neuroprotection in cerebral ischemia. Cerebrovasc Dis 2006; 21 Suppl 2: 118-26.

13. Lees K.R. Management of acute stroke. Lancet Neurology 2002; 1: 41-50.

14. Ovbiagele B., Kidwell C.S., Starkman S., Saver J.L. Neuroprotective agents for the treatment of acute ischemic stroke. Curr Neurol Neurosci Rep 2003; 3(1): 9-20.

15. Ly J.V., Zavala J.A., Donnan G.A. Neuroprotection and thrombolysis: combination therapy in acute ischaemic stroke. Expert Opin Pharmacother 2006; 7 (12): 1571-81.

16. Fu Y., Sun J.L., Ma J.F. et al. The neuroprotection of prodromal transient ischaemic attack on cerebral infarction. Eur J Neurol 2008.

[Epub ahead of print] 17. Davis D.P., Patel P.M. Ischemic preconditioning in the brain. Curr Opin Anaesthesiol 2003; 16 (5): 447-52.

18. Steiger H.J., Hanggi D. Ischaemic preconditioning of the brain, mechanisms and applications. Acta Neurochir (Wien) 2007; 149 (1): 1-10.

19. Green A.R. Pharmacological approaches to acute ischaemic stroke: reperfusion certainly, neuroprotection possibly. Br J Pharmacol 2008; 153 Suppl 1: S325-38.

20. Yenari M., Kitagawa K., Lyden P., Perez-Pinzon M. Metabolic Downregulation. A Key to Successful Neuroprotection? Stroke 2008. [Epub ahead of print].

По материалам Medicine review