Ингибиторы РААС в нефропротекции. Целесообразна ли комбинация ингибиторов АПФ и БРА?

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) занимает одно из центральных мест в патогенезе артериальной гипертензии (АГ), прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний и развитии сосудистых катастроф. Ключевой гормон РААС – ангиотензин II – имеет большое самостоятельное значение в повреждении органов-мишеней при АГ, способствуя вазоконстрикции, гипертрофии, фиброзу и ремоделированию артериальных сосудов и миокарда, развитию эндотелиальной дисфункции, атеросклероза и других ассоциированных с АГ нарушений.

Особое значение в кардиологии имеет такая проблема, как почечная дисфункция. Сердечно-сосудистые заболевания весьма неблагоприятно отображаются на состоянии почек. Именно АГ является одной из основных причин развития нефропатии и хронической почечной недостаточности: гиперактивация РААС приводит к поражению почечных клубочков и способствует постепенному развитию гломерулосклероза. В свою очередь, нефропатия существенно усугубляет течение АГ и ухудшает возможности контроля артериального давления (АД). Тесные взаимосвязи патологии почек с кардиоваскулярными проблемами обусловливают тот факт, что главной причиной смертности нефрологических пациентов является не сама почечная недостаточность, а сердечно-сосудистые осложнения.

Соответственно, раннее и эффективное лечение АГ предупреждает формирование почечной дисфункции, замедляет ее прогрессирование и даже может способствовать обратному развитию нефропатии. И в этом отношении незаменимыми являются антигипертензивные препараты, главной мишенью которых является РААС. Блокада РААС влияет не только непосредственно на АД, но также и на другие неблагоприятные патофизиологические механизмы, такие как эндотелиальная дисфункция, ремоделирование сосудов и миокарда, поражение органов/тканей-мишеней.

В настоящее время в клинической практике широко используются две группы ингибиторов РААС – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА).

Ингибиторы РААС и доказательная база по нефропротекция

Ряд клинических исследований убедительно доказал, что ингибиторы АПФ и БРА не только замедляют прогрессирование нефропатии, но и индуцируют регресс поражения почек. Этот эффект обусловлен как собственно антигипертензивным действием ингибиторов РААС, так и блокированием органоповреждающего действия ангиотензина II, то есть дополнительным (АД-независимым) органопротективным влиянием. Ингибиторы РААС успешно устраняют спазм vas efferens в почечных клубочках и тем самым уменьшают или прекращают гиперфильтрацию и протеинурию. В клинике это проявляется постепенным уменьшением скорости прогрессирования микроальбуминурии, предупреждением развития макроальбуминурии, а нередко и нормализацией экскреции белка почками.

Применение ингибиторов АПФ и БРА приводит к существенному улучшению функции почек, в том числе на фоне АГ и/или сахарного диабета (СД). Особое значение этот нефропротективный эффект имеет на ранних стадиях, когда у пациента имеется микроальбуминурия и когда возможно не только приостановить прогрессирование нефропатии, но и обусловить ее обратное развитие.

Впервые ренопротективные свойства блокаторов РААС стали предметом серьезного научного обсуждения после появления результатов исследования EUCLID (1997), в котором было выявлено уменьшение экскреции альбумина с мочой под действием лизиноприла (по сравнению с плацебо). Позже была показана способность и других ингибиторов АПФ благоприятно влиять на функции почек. Одним из первых было исследование AIPRI (1998), в котором прием беназеприла в течение 3 лет достоверно и существенно замедлил темп прогрессирования почечной недостаточности у больных с различными заболеваниями почек (гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, поликистоз и диабетической нефропатией): удвоение уровня креатинина или развитие терминальной стадии почечной недостаточности выявлялись на фоне приема препарата в 2 раза реже по сравнению с плацебо, а риск прогрессирования почечной дисфункции снизился на 71% в группе с начальной стадией почечной недостаточности и на 46% – у пациентов с умеренной стадией почечной недостаточности. Классическим считается исследование REIN (1999), где была подтверждена способность рамиприла тормозить скорость прогрессирования почечной недостаточности у больных с хроническими диффузными заболеваниями почек. В дальнейшем число сообщений о нефропротективных свойствах различных ингибиторов АПФ росло лавинообразно: многочисленные данные клинических наблюдений различных нефрологических центров подтверждались контролируемыми многоцентровыми исследованиями и метаанализами. Были показаны преимущества различных ингибиторов АПФ при нефропатии на фоне СД 1 типа (E.J. Lewis et al., 1993; G.C. Viberti et al., 1994; L.M.B. Laffel et al., 1995), СД 2 типа (M. Ravid et al., 1996; R. Trevisan, A. Tiergo, 1995; H.E. Lebovitz et al., 1994), при АГ (L.M. Ruilope et al., 1994; FOPS, 1997; PREVEND IT, 2000), при первичных заболеваниях почек (S. Costanzi et al., 1992; J.L. Rodicio et al., 1989; R.T. Cansevoort et al., 1995; M.R. Ruiple et al., 2001), при сочетании этих патологий. Указанные работы далеко не исчерпывают весь список проведенных за последние десятилетия исследований, продемонстрировавших нефропротективные эффекты ингибиторов АПФ.

Наряду с этим вскоре стал возрастать интерес и к препаратам группы БРА, также обладающих ингибирующим действием на РААС. В последнее десятилетие появился целый ряд доказательных данных, демонстрирующих, что БРА также обладают выраженным нефропротективным эффектом. В исследовании MARVAL (2002) выявлено достоверное и значительное (почти в 2 раза) уменьшение альбуминурии у больных с диабетической нефропатией на фоне приема валсартана (по сравнению с амлодипином). В исследовании RENAAL (2001) у больных с СД и нефропатией лосартан по сравнению с плацебо обусловил снижение протеинурии на 35%, риска удвоения уровня сывороточного креатинина – на 25%, риска развития терминальной почечной недостаточности – на 28%, а также привел к уменьшению риска развития инфаркта миокарда на 30% и сердечной недостаточности – на 25%.

Обращают на себя внимание результаты научной программы PRIME (2001), в рамках которой было проведено два клинических испытания; их целью было выявление нефропротективных эффектов ирбесартана у больных с СД и АГ на ранней (IRMA-2) и поздней (IDNT) стадиях диабетической нефропатии. В исследовании IDNT подтверждено, что ирбесартан благоприятно влияет на функцию почек при уже выраженной нефропатии: препарат снижал риск удвоения уровня креатинина в сыворотке крови на 33% по сравнению с плацебо и на 37% по сравнению с амлодипином; кроме того, ирбесартан уменьшал риск прогрессирования поражения почек или смерти по сравнению с амлодипином (на 23%) и с плацебо (на 20%). Исследование IRMA-2 позволило убедиться в том, что нефропротективный эффект ирбесартана проявляется и на ранних стадиях нефропатии (то есть уменьшает микроальбуминурию) и является дозозависимым (в дозе 300 мг/сут препарат позволил достичь нормоальбуминурии у 34% больных, тогда как на фоне приема 150 мг препарата – только у 24%).

Однако наибольшее внимание привлек к себе такой БРА, как телмисартан (Микардис®). На сегодняшний день этот препарат находится в центре внимания масштабных исследований и является одним из наиболее изучаемых представителей класса БРА. Телмисартан имеет минимальный процент почечной экскреции (<2%), отличается высоким уровнем тканевой активности, липофильностью, наивысшим среди сартанов объемом распределения в тканях, а также стойкой блокадой АТ1-рецепторов, самым длительным периодом полужизни в плазме, что приводит к продолжительному и надежному клиническому эффекту. Кроме того, телмисартан осуществляет не только селективную блокаду АТ1-рецепторов, но также оказывает положительное влияние на PPARγ-рецепторы, что обусловливает дополнительные метаболические эффекты препарата (благоприятное действие на гликемию и липидный профиль крови, повышение чувствительности тканей к инсулину).

По данным экспериментальных и клинических испытаний телмисартан продемонстрировал выраженный нефропротективный эффект, причем, согласно многим данным, его преимущества проявлялись и перед ингибиторами АПФ, и перед другими БРА. Телмисартан доказал свою способность обеспечивать снижение скорости клубочковой фильтрации, уменьшение микро- и макропротеинурии у больных с АГ (J. Redon et al., 2004; A. Cupisti et al., 2003); лучше, чем гидрохлортиазид, влиял на экскрецию альбумина с мочой у пациентов с изолированной систолической АГ (L. Vogt et al., 2002).

Одним из наиболее важных исследований, посвященных изучению телмисартана, оказалось 5-летнее рандомизированное мультицентровое исследование DETAIL, которое закончилось в 2004 г. В этом исследовании обнаружено, что телмисартан обладает выраженным ренопротективным эффектом и способен замедлять развитие нефропатии у больных с АГ и СД 2 типа, не уступая в этом ингибитору АПФ эналаприлу. Также отмечено достоверное и сопоставимое в обеих группах снижение сердечно-сосудистой смертности. При этом переносимость телмисартана была лучшей, чем эналаприла.

Сравнение результатов исследований нефропротективного действия лосартана (RENAAL), ирбесартана (IRMA-2, IDNT) и телмисартана (DETAIL) указывает на то, что из всех этих препаратов телмисартан в наибольшей степени замедлял прогрессирование снижения функции почек.

В рамках крупномасштабного проекта PROTECTION было выполнено несколько исследований, посвященных нефропротективным влияниям телмисартана, – указанное выше DETAIL, а также TRENDY, VIVALDI, AMADEO и INNOVATION. Согласно результатам исследования TRENDY телмисартан у больных с диабетической нефропатией улучшал работу сосудистой системы почек и повышал почечную перфузию лучше, чем рамиприл. В обеих группах отмечено снижение сопротивления почечных сосудов, повышение почечного плазмотока и снижение микроальбуминурии, однако в группе телмисартана эти эффекты были более выраженными. В исследовании AMADEO [6] у больных с АГ, СД 2 типа и нефропатией сравнивались телмисартан и лосартан. По результатам AMADEO была доказана большая эффективность телмисартана в уменьшении протеинурии (более чем на 30%) по сравнению с лосартаном при одинаковом антигипертензивном эффекте обоих. В исследовании VIVALDI изучалась эффективность телмисартана в сравнении с валсартаном у пациентов с СД 2 типа, АГ и нефропатией; было показано, что телмисартан предотвращал прогрессирование диабетической нефропатии. В недавно завершившемся исследовании INNOVATION [7] телмисартан замедлял развитие выраженной нефропатии у нормотензивных пациентов с СД 2 типа: на фоне терапии телмисартаном микроальбуминурия уменьшалась значительно в большей степени, чем в группе плацебо. Кроме того, состояние нормоальбуминурии на фоне лечения было достигнуто у 15,5% пациентов, принимавших 40 мг телмисартана, у 19,6% пациентов, принимавших 80 мг телмисартана, и только у 1,9% пациентов группы плацебо.

Кроме того, телмисартан неоднократно подтверждал свои защитные эффекты в отношении почек тем, что успешно и безопасно оказывал антигипертензивное действие даже в условиях тяжелой почечной недостаточности. В исследовании ESPRIT (2003) телмисартан обеспечивал эффективное снижение АД у пациентов с почечной недостаточностью различной степени (от легкой почечной дисфункции до тяжелой, с потребностью в программном гемодиализе), при этом переносимость препарата была хорошей во всех группах больных независимо от выраженности нарушений функции почек [8]. Результаты ESPRIT обращают на себя особое внимание в связи с тем, что именно на их основе из инструкции по применению телмисартана были удалены предостережения для больных с тяжелыми нарушениями функции почек и указано, что даже у лиц, нуждающихся в гемодиализе, не требуется дополнительной коррекции дозы этого препарата. В связи с этим телмисартан на сегодняшний день один из немногих препаратов выбора у больных с АГ на фоне тяжелой почечной недостаточности, требующей программного гемодиализа.

Сравнительные исследования с препаратами других групп позволили также сделать вывод о том, что нефропротекторный эффект БРА не объясняется только их антигипертензивным действием, поскольку влияние сартанов и препаратов сравнения на уровень АД было сравнимым. Это указывает на АД-независимые нефропротективные влияния БРА. Если в отношении ингибиторов АПФ не всегда ясно, является ли их ренопротективное действие независимым от антигипертензивного, то БРА четко подтверждают в многочисленных исследованиях, что их благоприятное воздействие на почечную функцию проявляется вне зависимости от снижения АД.

Сартаны селективно блокируют связывание ангиотензина II с его АТ1-рецепторами, через которые реализуются все неблагоприятные эффекты ангиотензина II, и не влияют на положительные эффекты гормона, опосредованные через АТ2-рецепторы. Кроме того, БРА отличаются более надежным ингибирующим действием на уровне рецепторов, в то время как для ингибиторов АПФ характерно постепенное «ускользание» эффекта ингибирования АПФ в связи с подключением альтернативных путей синтеза ангиотензина II (посредством химазы, катепсина, тканевого активатора плазминогена).

Хотелось бы подчеркнуть, что уменьшения протеинурии очень сложно добиться какими-либо другими лекарственными средствами, поэтому ингибиторы АПФ и/или БРА занимают уникальную нишу в лечении нефропатии (вне зависимости от ее этиологии). В связи с этим препараты этих классов рекомендуются при хронической болезни почек даже при отсутствии гипертензии.

При этом важно отметить также, что нефропротективные эффекты ингибиторов РААС весьма значимо отображаются на общем сердечно-сосудистом риске, уменьшая частоту кардиоваскулярных событий и смертность пациентов. Например, по данным исследования LIFE, в котором лосартан снизил уровень соотношения альбумин/креатинин у больных с АГ и гипертрофией левого желудочка, этот эффект был ассоциирован с уменьшением частоты комбинированной первичной конечной точки (кардиоваскулярная смерть, нефатальные инсульт и инфаркт миокарда). При этом чем выше оставалось соотношение альбумин/креатинин в группе контроля, тем более возрастал у этих пациентов сердечно-сосудистый риск и, соответственно, тем больше преимуществ получали пациенты группы лосартана.

Таким образом, на основе большого количества доказательных данных эксперты из разных стран пришли к выводу, что прием ингибиторов АПФ и БРА обеспечивает возможность замедлять или приостанавливать прогрессирование хронических заболеваний почек, улучшая прогноз больных и отдаляя наступление терминальной почечной недостаточности. Препараты этих групп составляют основу ренопротективной терапии даже при отсутствии АГ [5].

Правомерна ли комбинация ингибиторов АПФ и БРА?

Большинство (не менее двух третей) больных АГ для достижения целевых уровней АД нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии – двух и более препаратах разных классов (ALLHAT, HOT). Комбинированная терапия незаменима в случаях резистентной к лечению АГ [2] и при АГ у больных высокого риска, однако может использоваться даже в качестве стартовой стратегии ведения больных, в особенности учитывая возрастающие требования к раннему, постоянному и агрессивному контролю АГ. Так, 7-м докладом Национального комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению АГ (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, JNC-7, 2003) комбинированное лечение АГ рекомендовано в качестве терапии первой линии у больных с систолическим АД, превышающим целевой уровень более чем на 20 мм рт. ст., и/или диастолическим АД, превышающим целевой уровень более чем на 10 мм рт. ст. [3]. В последнем обновлении руководства Европейского общества по изучению гипертензии (European Society of Hypertension, ESH) и Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) по ведению АГ (2007) также указывается на важность применения низкодозовых комбинаций антигипертензивных препаратов, в том числе и в качестве стартовой терапии АГ у пациентов высокого и очень высокого риска, с последующим повышением доз препаратов при необходимости [1].

По поводу оптимальных антигипертензивных препаратов и комбинаций конкретные рекомендации не даются, поскольку принципиально важным для снижения сердечно-сосудистого риска и улучшения прогноза больного является достижение целевых уровней АД, и не имеет значения, с помощью каких именно препаратов или комбинаций препаратов выполнена эта задача. В рекомендациях ESH/ESC (2007) указывается, что основная польза антигипертензивной терапии заключается в снижении АД per se, поэтому для начала и поддержания антигипертензивной терапии в виде моно- или комбинированной терапии можно использовать пять основных классов антигипертензивных препаратов – тиазидные диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, БРА и β-блокаторы. Однако существует ряд состояний, при которых доказана польза применения отдельных групп препаратов перед другими, поэтому при выборе стратегии лечения необходимо ориентироваться на целый ряд факторов, в том числе наличие сопутствующей патологии, а также степень поражения органов-мишеней [1].

Как было показано выше, ингибиторы РААС особенно хорошо зарекомендовали себя в нефропротекции. Поэтому при наличии такого раннего признака нарушения функции почек, как микроальбуминурия, в схему лечения пациента с АГ должен быть включен хотя бы один препарат из ингибиторов РААС. Если для контроля АД достаточно монотерапии, предпочтителен один из ингибиторов АПФ или сартанов. Но следует подчеркнуть, что при наличии микроальбуминурии целевой уровень АД дополнительно снижается и составляет <130/80 мм рт. ст. (согласно JNC-7 [3] и рекомендациям ESH/ESC [1]), а британское общество по лечению АГ (British Hypertension Society guidelines, BHS) в своем руководстве по лечению АГ (2004) при протеинурии ≥ 1 г/сут рекомендует ориентироваться на целевой уровень АД <125/75 мм рт. ст. [4]. В связи с этими более жесткими целевыми уровнями АД наличие нефропатии практически всегда требует использования комбинации двух и более антигипертензивных препаратов.

Имеет ли смысл использовать комбинацию ингибитора АПФ и БРА, учитывая мощную доказательную базу, подтверждающую нефропротективные свойства препаратов обеих групп? Суммируются ли их органопротективные эффекты и будет ли способствовать такая комбинация лучшим результатам лечения?

До недавних пор такая комбинация рассматривалась как некорректная, учитывая схожесть механизмов действия ингибиторов АПФ и БРА, а препараты обеих групп считали взаимозаменяемыми, если в этом возникала необходимость (так, БРА обычно рекомендовались в случае плохой переносимости ингибиторов АПФ). Но ингибиторы АПФ и БРА имеют разные точки приложения в своем действии на РААС и отличаются своими плейотропными эффектами. В настоящее время недопустимо рассматривать БРА как альтернативный ингибиторам АПФ класс препаратов, использующийся при невозможности применять ингибиторы АПФ. Сартаны не только имеют большое самостоятельное значение в лечении АГ, но и продемонстрировали ряд преимуществ перед ингибиторами АПФ, особенно в отношении нефропротективных свойств. Несмотря на значительно более длительный опыт применения ингибиторов АПФ в клинической практике, уже сегодня доказательная база БРА довольно убедительна и позволяет рекомендовать их вне связи с ингибиторами АПФ во многих клинических ситуациях. Например, доказано, что при СД 2 типа сартаны более эффективны, чем другие антигипертензивные препараты, в замедлении прогрессирования диабетической болезни почек, сопровождающейся макроальбуминурией [5].

Большинство экспертов считают, что с точки зрения органопротекции комбинация ингибиторов АПФ и БРА является весьма перспективной. Теоретически это обосновывается более полным и надежным ингибированием нежелательных эффектов ангиотензина II в органах и тканях, предотвращением избыточного повышения содержания ангиотензина II в крови, увеличением продукции NO, метаболическими эффектами препаратов и другими благоприятными свойствами. С одной стороны, БРА позволяют избежать постепенного «ускользания» эффекта блокады РААС, свойственного ингибированию АПФ; с другой стороны, фармакологические эффекты ингибиторов АПФ опосредуются не только влиянием на РААС, но и торможением деградации брадикинина. Таким образом, при комбинировании ингибиторов АПФ и БРА следует говорить не только о дублировании их фармакодинамических механизмов, но и о комплементарном действии препаратов с учетом их отличий. Поэтому логично предположение, что добавление БРА к ингибиторам АПФ, особенно у больных высокого сердечно-сосудистого риска, способно обеспечить более выраженную, чем при монотерапии этими препаратами, защиту сосудов и органов/тканей-мишеней, а также окажет дополнительный антигипертензивный эффект, что также будет способствовать улучшению исходов. Эта комбинация может оказаться весьма полезной для органопротекции, то есть у больных с СД, нефропатией, гипертрофией левого желудочка. Учитывая то, что наличие нефропатии требует особенно агрессивного лечения АГ (достижения более низких целевых цифр АД, использования комбинаций 2 и более антигипертензивных препаратов, предпочтительного приема препаратов с доказанными нефропротективными свойствами), перспективы комбинирования ингибиторов АПФ и БРА вызывают особый интерес.

Действительно, целый ряд доказательных данных продемонстрировал, что комбинирование ингибиторов АПФ и БРА друг с другом способствует прежде всего более выраженному и надежному контролю АД и дополнительному улучшению прогноза пациентов. В исследованиях CHARM-Added, ValHeFT комбинация ингибиторов АПФ и БРА более эффективно, чем монотерапия ингибиторами АПФ, уменьшала смертность и риск кардиоваскулярных осложнений. В крупном метаанализе E.L. Gillespie et al. (2005) было показано, что такая комбинация может способствовать снижению риска развития СД 2 типа независимо от антигипертензивного эффекта.

Кроме того, исследования, изучавшие возможности комбинирования ингибиторов АПФ и БРА, дали основания полагать, что такая комбинация способствует более эффективной органопротекции, прежде всего в отношении почек. Результаты исследования CALM (2000) подтвердили преимущества применения комбинации лизиноприла и кандесартана: совместное применение этих препаратов обеспечивало лучший контроль уровня систолического АД и соотношения альбумин/креатинин (по сравнению с монотерапией этими препаратами). В 2003 г. в Китае было выполнено исследование Y.H. Huang et al., в котором комбинация фозиноприла и лосартана привела к дополнительному уменьшению экскреции альбумина и уровня креатинина. В исследовании COOPERATE (2003) была доказана эффективность комбинации лизиноприла и лосартана, которая на 23% по сравнению с монотерапией снижала риск развития случаев удвоения уровня креатинина и развития терминальной почечной недостаточности. P. Kincaid-Smith et al. (2004) показали, что добавление кандесартана к стандартной терапии ингибитором АПФ у больных с нефропатией более эффективно в снижении систолического АД и уменьшении протеинурии, чем монотерапия ингибитором АПФ. В исследовании R. Scaglione et al. (2005) рамиприл в сочетании с лосартаном у больных с АГ и микроальбуминурией эффективнее уменьшал экскрецию альбумина по сравнению с монотерапией этими препаратами при одинаковой выраженности гипотензивного эффекта. По данным исследования LORD (2004) та же комбинация (рамиприл+лосартан) у больных с АГ, СД и нефропатией обусловила не только достижения целевых значений АД у 98% пациентов, но и нормализацию экскреции альбумина с мочой у 20% больных и уменьшение альбуминурии у остальных участников исследования. В небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании G. Cice et al. (2005) добавление телмисартана к терапии ингибитором АПФ у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, снижало общую смертность на 20,2%, сердечно-сосудистую смертность – на 20,9% и риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности – на 44,9%. В трехлетнем исследовании Y. Kanno et al. (2006) комбинация кандесартана с ингибиторами АПФ (беназеприлом или трандолаприлом) у больных с АГ и нефропатией привела к более значительному уменьшению протеинурии, чем в группе монотерапии ингибитором АПФ, при сравнимом антигипертензивном эффекте обеих стратегий [10].

Нефропротективные преимущества комбинации ингибиторов АПФ и БРА в лечении эссенциальной гипертензии были показаны также в систематическом обзоре D.B. Matchar et al. (2008). Недавний метаанализ R. Kunz et al. (2008) подтвердил, что комбинация ингибитора АПФ и БРА способствует более выраженному уменьшению протеинурии у больных с нефропатией (с или без СД), чем монотерапия этими препаратами. Однако этот метаанализ включал в себя преимущественно небольшие исследования, в которых длительность наблюдения за пациентами редко превышала 1 год. Кроме того, в этих исследованиях не изучались влияния препаратов на такие исходы, как потребность в гемодиализе, другие почечные и сердечно-сосудистые события. В связи с этим данные, полученные в метаанализе R. Kunz et al., требуют подтверждения в крупных и достаточно длительных исследованиях.

В 2006 г. было начато исследование IMPROVE, которое посвящено изучению эффективности комбинации рамиприла и ирбесартана по отношению к нефропатии у больных с АГ (по сравнению с монотерапией рамиприлом).

Наиболее обсуждаемыми в настоящее время являются результаты недавно завершившегося исследования ONTARGET.

ONTARGET: вопрос комбинированной терапии ингибиторами РААС требует дополнительного изучения

Исследование ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) было спланировано с целью изучить клиническую эффективность и безопасность стратегии двойной блокады РААС – с помощью ингибитора АПФ рамиприла и БРА телмисартана. Этот масштабный проект охватил 32 страны мира, более 700 лечебных центров, свыше 25 тыс. пациентов с периодом наблюдения более 5,5 лет.

В исследование включались пациенты высокого сердечно-сосудистого риска – старше 55 лет, с АГ, ИБС, облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, СД, а также перенесшие инфаркт миокарда, инсульт. Всего в исследовании участвовали 25 620 больных. После рандомизации пациентам назначалась терапия телмисартаном 80 мг/сут (n=8542), рамиприлом 10 мг/сут (n=8576) или их комбинацией (n=8502). Средняя длительность наблюдения составила 56 мес.

Исследование ONTARGET не было спланировано специально для изучения нефропротективных преимуществ изучаемых стратегий лечения, оно подразумевало более глобальные цели – оценку влияния лечения на основные сердечно-сосудистые и другие исходы, непосредственно влияющие на прогноз больных, в том числе и почечные. Первичная конечная точка была комбинированной и включала следующие исходы: смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт, госпитализацию по поводу застойной сердечной недостаточности. Ко вторичным конечным точкам принадлежали впервые диагностированная застойная сердечная недостаточность, процедуры реваскуляризации, впервые выявленный сахарный диабет, снижение когнитивной функции, слабоумие, развитие мерцательной аритмии, нефропатия.

По результатам исследования было установлено, что телмисартан не уступает по эффективности рамиприлу (достоверных различий эффективности всех трех стратегий по антигипертензивному действию, частоте первичных и вторичных конечных точек не было отмечено), но переносимость лечения была наилучшей в группе телмисартана. К концу наблюдения частота первичной конечной точки составила 16,5% в группе рамиприла vs 16,7% в группе телмисартана (ОР 1,01, 95% ДИ 0,94-1,09). По сравнению с рамиприлом на фоне приема телмисартана достоверно реже встречались такие побочные эффекты, как кашель (4,2 vs 1,1%, p<0,001), ангионевротический отек (0,3 vs 0,1%, p=0,01). Соответственно, потребность в отмене рамиприла возникала чаще, чем телмисартана.

Группа комбинированной терапии проявила более выраженное антигипертензивное действие. Среднее снижение систолического АД за весь период наблюдения составило 6,0 мм рт. ст. на фоне приема рамиприла, 6,9 мм рт. ст. на фоне приема телмисартана и 8,4 мм рт. ст. в группе комбинированного лечения; диастолическое АД снизилось на 4,6; 5,2 и 6,0 мм рт. ст. соответственно. Комбинация препаратов не повлияла на частоту первичной конечной точки, которая составила в группе комбинированной терапии 16,3%. Однако переносимость комбинации в целом оценивалась хуже переносимости монотерапии телмисартаном или рамиприлом. На фоне приема комбинации чаще отмечались такие побочные эффекты, как гипотония (в том числе синкопальные состояния), кашель, диарея, нарушения функции почек, и прекращение лечения в связи с побочными эффектами комбинированной терапии встречалось достоверно чаще, чем отмена монотерапии рамиприлом (р<0,0001).

Анализ почечных эффектов изучаемых стратегий лечения [11] показал, что телмисартан и рамиприл обладают выраженным, но сравнимым нефропротекторным действием. Первичная конечная точка по почечным эффектам была комбинированной и включала необходимость в гемодиализе, удвоение уровня сывороточного креатинина и смерть. Частота этой первичной конечной точки была сходной в группах телмисартана и рамиприла – 13,4 и 13,5% соответственно (ОР 1,00, 95% ДИ 0,92-1,09). Однако в группе комбинированной терапии риск этих событий возрастал до 14,5% (p=0,037). В качестве вторичной конечной точки учитывались необходимость в гемодиализе и удвоение уровня сывороточного креатинина; результаты по этим показателям были примерно такие же – сравнимыми в группах монотерапии (2,21% при приеме телмисартана, 2,03% на фоне использования рамиприла) и несколько выше (2,49%, p=0,038) в группе комбинированной терапии. Скорость клубочковой фильтрации в наименьшей степени снизилась в группе рамиприла (на 2,82 мл/мин/1,73 м²), немного больше – в группе телмисартана (на 4,12 мл/мин/1,73 м², p<0,0001) и больше всего – в группе комбинированной терапии (на 6,11 мл/мин/1,73 м², p<0,0001). Кроме того, на фоне лечения комбинацией было больше всего случаев отмены препаратов из-за побочных эффектов со стороны почек (1,5% по сравнению с 0,7% в группе рамиприла и 0,8% в группе телмисартана).

Однако прогрессирование экскреции альбумина с мочой было достоверно меньшим в группах телмисартана и комбинированной терапии, чем в группе рамиприла. Количество новых случаев микро- или макроальбуминурии было сравнимым в группах монотерапии (11,1% на фоне приема телмисартана vs 11,77% при лечении рамиприлом), но достоверно меньшим в группе комбинированной терапии (10,4%, p=0,003).

Авторами этого анализа [11] был сделан вывод, что у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском телмисартан столь же эффективен в предупреждении прогрессирования почечной дисфункции, как и рамиприл. Комбинированная терапия этими препаратами, хотя и уменьшала протеинурию в большей степени, чем монотерапия, в целом ухудшала почечные исходы по сравнению с монотерапией. Такие противоречивые результаты оказались неожиданными для ученых, ведь ранее неоднократно было доказано, что лечение, обеспечивающее уменьшение протеинурии, обязательно положительно сказывается на исходах, в том числе сердечно-сосудистых; поэтому полученные данные требуют подтверждения в других исследованиях, заключают J.F.E. Mann et al. [11]. Авторы также не могут объяснить причину, по которой в группе комбинированного лечения количество неблагоприятных почечных исходов оказалось меньшим, чем при монотерапии. Высказывается предположение, что негативную роль могли сыграть недиагностированные стенозы почечных артерий.

Таким образом, в исследовании ONTARGET были получены четкие подтверждения того, что телмисартан не уступает рамиприлу по своим антигипертензивным и органопротективным возможностям, и наряду с этим отличается лучшей переносимостью. Однако предположение о дополнительных преимуществах комбинированного применения этих двух ингибиторов РААС не оправдалось.

В чем причина таких результатов? В настоящее время этот вопрос широко обсуждается экспертами.

Необходимо отметить, прежде всего, что наиболее часто использование комбинации ингибитора АПФ и БРА имеет место у пациентов с тяжелым поражением почек, при экскреции альбумина >1 г/сут (около 5% от всех пациентов с нефропатией). Динамика протеинурии в этом случае максимальна, что существенно для клинических исходов. Среди 25-тысячной популяции ONTARGET таких пациентов было несколько сотен.

Вероятно, сыграл также роль тот факт, что для исследования были выбраны препараты, которые согласно имеющейся доказательной базе можно считать лидерами своих классов. Как рамиприл, так и телмисартан уже доказали свою высокую антигипертензивную и органопротективную эффективность по сравнению с другими представителями своих классов. Предположение о том, что комбинация рамиприла и телмисартана окажет дополнительный эффект, было достаточно амбициозным. Тот факт, что оно не оправдалось, может говорить о том, что монотерапия как рамиприлом, так и телмисартаном уже обеспечивает максимальный защитный эффект, в связи с чем даже при сочетании этих препаратов сложно добиться дополнительных преимуществ.

Кроме того, в группе комбинированной терапии использовались полные дозы обоих препаратов, хотя в реальной практике обычно рекомендуется начинать лечение с низкодозовых комбинаций. Полные суточные дозы двух препаратов привели к более выраженному антигипертензивному эффекту, чем при монотерапии одним из них, но и к худшей переносимости. Относительно низкие исходные показатели АД заведомо повышали риск развития гипотензии на фоне приема более сильных антигипертензивных препаратов. Вероятно, использование у больных с мягкой или умеренной АГ сочетания низких доз рамиприла и телмисартана способно обеспечить достаточный антигипертензивный и органопротективный эффект без ухудшения переносимости лечения. Но это предположение еще предстоит проверить в специально организованных исследованиях.

И наконец, годовое снижение скорости клубочковой фильтрации во всех трех ветвях терапии было менее выраженным, чем ожидаемое у здоровой популяции в данной возрастной группе, таким образом, терапия имела преимущества у широкого спектра пациентов с разными факторами риска.

Выводы

Исследование ONTARGET убедительно подтвердило, что телмисартан является столь же эффективным, как и рамиприл, в органопротекции и улучшении прогноза больных высокого сердечно-сосудистого риска, наряду с более высокой переносимостью телмисартана. Не было выявлено преимуществ комбинации ингибитора АПФ с БРА, но учитывая все предпосылки, указывающие на высокую перспективность комбинирования рамиприла и телмисартана для нефропротекции у особых групп пациентов, необходимы дополнительные специально спланированные проспективные исследования, посвященные изучению конкретно этого вопроса.

Масштабные научные программы, посвященные изучению преимуществ длительного и мощного угнетения РААС, в том числе комбинациями ингибиторов АПФ и БРА, продолжаются и в ближайшие годы должны представить новые интересные данные о возможностях использования таких стратегий лечения.

Литература:

1. Mancia G., Backer G.D., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). EHJ 2007; 28: 1462-1536.

2. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension 2008; 51: 1403-1419.

3. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al.; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High lood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42:1206-1252.

4. British Hypertension Society guidelines (BHS-IV). J Fam Pract 2004; 53: 528-50.

5. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2006; 47 (5 Suppl 3): S11-145.

6. Bakris G., Burgess E., Weir M. et al.; on behalf of the AMADEO Study Investigators. Telmisartan is more effective than losartan in reducing proteinuria in patients with diabetic nephropathy. Kidney Int 2008; 74 (3): 364-9.

7. Makino H., Haneda M., Babazono T. et al.; for the INNOVATION Study Group. Microalbuminuria reduction with telmisartan in normotensive and hypertensive Japanese patients with type 2 diabetes: a post-hoc analysis of The Incipient to Overt: Angiotensin II Blocker, Telmisartan, Investigation on Type 2 Diabetic Nephropathy (INNOVATION) study. Hypertens Res 2008; 31 (4): 657-64.

8. Sharma A.M., Hollander A., Koster J.; on behalf of the Efficacy and Safety in Patients with Renal Impairment treated with Telmisartan (ESPRIT) Study Group. Telmisartan in patients with mild/moderate hypertension and chronic kidney disease. Clinical Nephrology 2005; 63 (4): 250-7.

9. Aranda P., Segura J., Ruilope L.M. et al. Long-term renoprotective effects of standard versus high doses of telmisartan in hypertensive nondiabetic nephropathies. Am J Kidney Dis 2005; 46 (6): 1074-9.

10. Kanno Y., Takenaka T., Nakamura T., Suzuki H. Add-On Angiotensin Receptor Blocker in Patients Who Have Proteinuric Chronic Kidney Diseases and Are Treated with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 730-737.

11. Mann J.F.E., Schmieder R.E., McQueen M. et al.; on behalf of the ONTARGET investigators. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008; 372 (9638): 547-53.

12. Vogt L., Navis G., Koster J. et al.; on behalf of the Angiotensin II Receptor Antagonist Telmisartan Micardis in Isolated Systolic Hypertension (ARAMIS) Study Group. The angiotensin II receptor antagonist telmisartan reduces urinary albumin excretion in patients with isolated systolic hypertension: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Hypertens 2005; 23 (11): 2055-61.

13. Ruilope L.M. Renin-angiotensin-aldosterone system blockade and renal protection: angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers? Acta Diabetol 2005; 42: S33-S41.

14. Ruilope L.M., Redon J., Schmieder R. Cardiovascular risk reduction by reversing endothelial dysfunction: ARBs, ACE inhibitors, or both? Expectations from the ONTARGET Trial Programme. Vasc Health Risk Manag 2007; 3 (1): 1-9.

15. Ruilope L.M., Jakobsen A., Heroys J. et al. Prospects for renovascular protection by more aggressive renin-angiotensin system control. Medscape J Med 2008; 26; 10 Suppl: S5.

16. Segura J., Praga M., Campo C. et al. Combination is better than monotherapy with ACE inhibitor or angiotensin receptor antagonist at recommended doses. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2003; 4 (1): 43-7.

17. Schmieder R.E., Delles C., Mimran A. et al. Impact of telmisartan versus ramipril on renal endothelial function in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30 (6): 1351-6.

По материалам Medicine review