Фондапаринукс на фоне инвазивного лечения ОКС без подъема ST.

Антикоагулянтная терапия является неотъемлемой частью ведения больных острым коронарным синдромом (ОКС), что отражено в многочисленных рекомендательных документах международных кардиологических обществ [1-3]. Антикоагулянты широко используются в качестве необходимой сопровождающей терапии вне зависимости от того, какая стратегия избрана – консервативная, минимально инвазивная (ангиопластика или стентирование коронарных сосудов, то есть чрескожное коронарное вмешательство, ЧКВ) или оперативная (аортокоронарное шунтирование). Выбор стратегии зависит от целого ряда факторов, в том числе от доступности инвазивных подходов, поэтому в реальной клинической практике при ОКС без подъема сегмента ST ЧКВ получают всего около 50% пациентов, большинство остальных больных остаются на консервативной терапии и лишь небольшой части (около 10%) проводится аортокоронарное шунтирование [6]. (В настоящий момент в Украине частота применения инвазивной стратегии значительно ниже. – Прим. ред.).

Наиболее целесообразной, согласно современной доказательной базе, стратегией при ОКС без подъема ST является проведение ЧКВ. Инвазивное лечение доказало свои однозначные преимущества перед консервативным у большинства больных с инфарктом миокарда (ИМ) без подъема ST или нестабильной стенокардией, в связи с чем ЧКВ, в частности ранняя инвазивная стратегия ведения больных, обозначается как метод выбора авторитетными практическими руководствами последних лет [1-3]. Поэтому очень важно понимать, каковы по современным представлениям особенности антикоагулянтной терапии при ЧКВ у таких больных. В этой области в последние годы наблюдается значительный прогресс. Особенно большое внимание обращает на себя новый перспективный препарат фондапаринукс, который успел доказать свои преимущества и войти в практические руководства наравне с такими известными и давно используемыми антикоагулянтами, как нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины.

Фондапаринукс – первый синтетический селективный ингибитор фактора Xa, одобренный к применению у всех пациентов с ОКС вне зависимости от того, получают ли они инвазивное или консервативное лечение. Современные рекомендации, указывающие на преимущества фондапаринукса, основываются главным образом на результатах крупных плацебо-контролируемых исследований OASIS-5 и OASIS-6 [4, 5].

Ранее традиционным и наиболее используемым антикоагулянтом при ОКС был нефракционированный гепарин, который до недавних пор считался препаратом выбора. Однако у гепарина есть ряд недостатков: его применение требует внутривенной инфузии, а также тщательного лабораторного контроля (мониторинга активированного частичного тромбопластинового времени); кроме того, он может вызвать гепарининдуцированную тромбоцитопению. Поэтому, несмотря на все преимущества гепарина, продолжается поиск более эффективных, безопасных и удобных в применении антикоагулянтов. Важным достижением стало использование низкомолекулярных гепаринов. Наиболее убедительную доказательную базу в отношении ОКС имеет эноксапарин, который продемонстрировал свои преимущества перед нефракционированным гепарином у пациентов, находящихся на консервативном лечении, однако не смог доказать свою приоритетность по соотношению эффективность/безопасность для больных, подлежащих ЧКВ.

Благодаря результатам крупного исследования OASIS-5 [4] было доказано, что применение фондапаринукса при ОКС без подъема ST столь же эффективно в предупреждении ишемических событий, как и использование эноксапарина к 9-му дню, однако вызывает меньший риск геморрагических осложнений. При сходном влиянии фондапаринукса и эноксапарина на комбинированную конечную точку (число случаев смерти, ИМ или рефрактерной ишемии миокарда) у больных с ОКС без подъема ST фондапаринукс вызвал в два раза меньше клинически значимых кровотечений, что привело к более низкой смертности пациентов и уменьшению риска инсультов [4]. В OASIS-6 у больных ИМ с подъемом ST фондапаринукс по сравнению с группой плацебо/нефракционированным гепарином продемонстрировал значительное снижение частоты комбинированной конечной точки – смерти и развития повторного инфаркта (9,7 vs 11,2% к концу исследования, то есть на 30-е сутки; р=0,008) – без возрастания частоты геморрагических осложнений [5]. Ранее в исследовании ASPIRE (2005) были доказаны такие же преимущества фондапаринукса по сравнению с нефракционированным гепарином у больных с ОКС с/без подъема ST, которым проводилось ЧКВ.

Подробнее о доказательных данных, касающихся использования фондапаринукса у больных с ОКС без подъема ST, которым показано ЧКВ, читайте в этом обзоре.

OASIS-5: доказательства преимуществ фондапаринукса при ЧКВ

Материалы, методы, особенности дизайна исследования

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании OASIS-5 (Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes) приняли участие 20 078 больных, госпитализированных по поводу ОКС без подъема ST [4]. В исследование включались лица 60 лет и старше, госпитализированные по поводу ОКС без подъема ST (повышение уровня тропонина Т или I либо КФК-МВ или электрокардиографические признаки ишемии – депрессия сегмента ST более чем на 1 мм в двух смежных отведениях, инверсия зубца T более чем на 3 мм, динамические изменения ST, преходящая элевация ST). Не включались в исследование больные с противопоказаниями к применению низкомолекулярных гепаринов, в том числе перенесшие геморрагический инсульт в предыдущие 12 месяцев до начала исследования, а также лица с выраженной почечной недостаточностью (уровень креатинина сыворотки крови >265 ммоль/л).

После рандомизации около половины пациентов получали фондапаринукс (2,5 мг раз в сутки), другая половина – эноксапарин (1 мг/кг массы тела 2 раза в сутки; у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин доза эноксапарина снижалась до 1 мг/кг массы тела 1 раз в сутки). Препараты назначали от 2 до 8 дней, средняя продолжительность лечения составила 5,2 суток. Наблюдение за пациентами продолжалось от 90 до 180 дней.

S.R. Mehta et al. (2007) был проведен анализ эффективности и безопасности фондапаринукса в подгруппе пациентов OASIS-5, которым было проведено ЧКВ [7]. Из 20 078 участников OASIS-5 у 8100 была проведена реваскуляризация, в том числе у 6238 – ЧКВ. Соответственно, ЧКВ было проведено у 3134 участников, принимавших фондапаринукс, и у 3104 пациентов, использовавших эноксапарин. Раннее ЧКВ (в первые24 ч после рандомизации) проведено у 2834 больных (1414 в группе фондапаринукса и 1420 в группе эноксапарина). До начала вмешательства фондапаринукс и эноксапарин использовались в среднем 2,5 суток (2,4 и 2,6 соответственно).

По основным характеристикам (пол, возраст, сопутствующая патология, ишемические события и инвазивные вмешательства в анамнезе и т.д.) участники обеих групп были сравнимы и принадлежали к лицам высокого сердечно-сосудистого риска, которым в случае ОКС без подъема ST показана ранняя инвазивная стратегия лечения, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) по ведению больных с ОКС без подъема ST 2007 г. [1], Американского общества кардиологов (American College of Cardiology, ACC) и Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA) по ведению больных с ОКС без подъема ST 2007 г. [2], а также ACC, AHA и Общества по сердечно-сосудистым вмешательствам и ангиографии (Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, SCAI) по ЧКВ 2007 г. [3]. Более 99% пациентов, у которых было проведено ЧКВ, принимали аспирин, и 92% – тиенопиридины; большинство больных принимали также ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, β-блокаторы и статины. Ингибиторы IIb/IIIa гликопротеиновых (ГП) рецепторов тромбоцитов в группе фондапаринукса принимали 40,4% больных, в группе эноксапарина – 38,8%.

Если последняя доза фондапаринукса или эноксапарина была введена подкожно менее чем за 6 ч до ЧКВ, то при сопутствующей ингибиторами IIb/IIIa ГП рецепторов тромбоцитов дополнительной антикоагуляции не требовалось; у лиц без терапии ингибиторами IIb/IIIa ГП рецепторов тромбоцитов в группе фондапаринукса дополнительно вводился фондапаринукс в дозе 2,5 мг внутривенно, а в группе эноксапарина дополнительной терапии не предусматривалось. Если от последней подкожной дозы фондапаринукса или эноксапарина проходило более 6 ч до ЧКВ, в группе фондапаринукса вводился дополнительный внутривенный болюс фондапаринукса 2,5 мг (при сопутствующей терапии ингибиторами IIb/IIIa ГП рецепторов тромбоцитов) или 5,0 мг (без терапии ингибиторами IIb/IIIa ГП рецепторов тромбоцитов), в группе эноксапарина – болюс нефракционированного гепарина 65 МЕ/кг (при терапии ингибиторами IIb/IIIa ГП рецепторов тромбоцитов) или 100 МЕ/кг (без терапии ингибиторами IIb/IIIa ГП рецепторов тромбоцитов).

Эффективность

Согласно полученным результатам [7], эффективность обоих препаратов была сравнимой. Частота комбинированной конечной точки эффективности (смерть+ИМ+инсульт) между группами фондапаринукса или эноксапарина не различалась: на 9-е сутки она составляла 6,3 vs 6,2% соответственно (отношение рисков [ОР] 1,03; р=0,79), на 30-е сутки – 7,4 vs 7,4% (ОР 1,00; р=0,99), на 180-е сутки – 10,1 vs 10,2% (ОР 0,99; р=0,99). Частота всех этих исходов по отдельности (смерти, ИМ, инсульта) также была примерно одинаковой в обеих группах.

Отдельно рассматривалась подгруппа больных, которым проводилось раннее ЧКВ (в первые 24 ч после рандомизации). В рамках этой подгруппы эффективность фондапаринукса и эноксапарина по снижению риска смерти, ИМ и инсульта также не отличалась и на 9-е сутки составляла 5,3 vs 5,4% (ОР 0,98; р=0,89).

Безопасность

Наряду с этим данные по безопасности обоих препаратов среди больных, которым проводилось ЧКВ, разительно и достоверно отличались. В группе фондапаринукса число серьезных геморрагических осложнений оказалось в 2 раза меньше, чем на фоне приема эноксапарина. Эти различия появлялись уже с первого дня рандомизации и продолжали оставаться достоверными в последующие дни. На 9-е сутки частота геморрагий составляла 2,4 vs 5,1% соответственно (ОР 0,46; р<0,00001) на 30-е сутки – 2,9 vs 5,4% (ОР 0,52; р<0,00001), на 180-е сутки – 3,4 vs 6,3% (ОР 0,53; р<0,00001).

Кроме серьезных геморрагий, фондапаринукс уменьшал также риск развития небольших геморрагических осложнений и всех геморрагий в целом. Все эти преимущества фондапаринукса не зависели ни от возраста пациентов, ни от того, принимались ли ингибиторы IIb/IIIa ГП рецепторов тромбоцитов и/или тиенопиридины, ни от способа доступа при катетеризации сосудов сердца (трансфеморальный, трансрадиальный), ни от того, возобновлялось ли введение антикоагулянтов после процедуры ЧКВ или нет.

В подгруппе больных, которым проводилось раннее ЧКВ (в первые 24 ч после рандомизации), также было отмечено значительное и достоверное уменьшение риска геморрагических осложнений на фоне приема фондапаринукса по сравнению с эноксапарином: на 9-е сутки частота серьезных геморрагий составляла 2,3 vs 4,9% соответственно (ОР 0,48; р<0,001).

Во избежание тромбоза катетера, который имел место у незначительного количества пациентов, который с начала исследования оказался несколько выше в группе фондапаринукса (1,1 vs 0,5%), была сделана поправка к протоколу, согласно которой во время ЧКВ пациентам, принимающим фондапаринукс, необходимо вводить небольшие дозы нефракционированного гепарина. Действительно, оказалось, что тромбоз катетера в основном предупреждался использованием нефракционированного гепарина при ЧКВ (в средней дозе 47 МЕ/кг массы тела). При этом добавление гепарина не увеличивало риск геморрагических осложнений и не влияло на другие исходы. Среди больных группы фондапаринукса, которым после поправки протокола исследования во время ЧКВ был добавлен нефракционированный гепарин, тромбоз катетера возник только у одного пациента, причем это был пациент, которому была назначена очень низкая доза гепарина – 5,0 МЕ/кг массы тела. Позже в исследовании OASIS-6 [5] было подтверждено, что у больных с ИМ с подъемом ST добавление нефракционированного гепарина к терапии фондапаринуксом при ЧКВ также успешно предупреждает развитие тромбоза катетера, не влияя на безопасность лечения, в том числе и на риск геморрагических осложнений.

Совокупный анализ эффективности и безопасности

Риск всех значимых событий в целом (смерти, ИМ, инсульта, серьезных геморрагических осложнений) был достоверно ниже на фоне приема фондапаринукса: на 9-е сутки он составлял 8,2% в группе фондапаринукса vs 10,4% в группе эноксапарина (ОР 0,78; p=0,004). Подобные результаты в отношении эффективности и безопасности совокупно фондапаринукс демонстрировал и на 30-е и 180-е сутки исследования.

В подгруппе больных, которым проводилось раннее ЧКВ (в первые 24 ч после рандомизации), фондапаринукс также подтвердил свои преимущества: риск всех событий (смерти, ИМ, инсульта, серьезных геморрагических осложнений) в этой подгруппе на 9-е сутки составлял 7,3% на фоне приема фондапаринукса и 9,5% на фоне приема эноксапарина (ОР 0,76; р=0,035).

Практические выводы OASIS-5 в отношении применения фондапаринукса при ЧКВ

В руководствах ESC по ведению больных с ОКС без подъема ST (2007) [1], ACC/AHA по ведению больных с ОКС без подъема ST (2007) [2], а также ACC/AHA/SCAI по ЧКВ (2007) [3] фондапаринукс назван одним из рекомендованных антикоагулянтов у больных с ОКС без подъема ST. При этом фондапаринукс является препаратом выбора при отсутствии необходимости неотложного инвазивного вмешательства (класс рекомендаций I, уровень доказательности A), особенно у пациентов с высоким риском развития геморрагических осложнений. Кроме того, учитывая результаты исследования S.R. Mehta et al. (2007) [7], фондапаринукс также показан и при проведении ангиографии и ЧКВ, но требует при этом добавления нефракционированного гепарина для профилактики тромбоза катетера.

У пациентов, которым требуется срочное проведение ЧКВ, в качестве инициального антикоагулянта предпочтителен нефракционированный гепарин, однако лицам, которым изначально показана консервативная терапия или у которых вопрос о необходимости ЧКВ будет решаться несколько позже, наиболее показан фондапаринукс, то есть препарат, который одинаково успешно может использоваться как в случае консервативной стратегии, так и при переключении на инвазивное вмешательство.

Если принято решение о проведении ЧКВ пациенту, которому был введен фондапаринукс, ему показано введение болюса нефракционированного гепарина. Стандартная доза – 50-100 МЕ/кг массы тела; доза 50 МЕ/кг массы тела предпочтительна у больных, которые также принимают ингибиторы IIb/IIIa ГП рецепторов тромбоцитов.

В пределах первых суток после вмешательства антикоагулянты могут быть отменены (по усмотрению врача). При консервативной стратегии фондапаринукс, эноксапарин или бивалирудин могут использоваться до момента выписки из стационара.

Выводы

Таким образом, в исследовании OASIS-5 фондапаринукс подтвердил свою эффективность и безопасность у больных с ОКС без подъема ST [4]. При анализе подгруппы пациентов, которым в рамках этого исследования было показано ЧКВ, обнаружено, что преимущества препарата перед эноксапарином справедливы и для этой категории больных с ОКС без подъема ST [6, 7]. Фондапаринукс оказался столь же эффективным, как и эноксапарин, в предупреждении ишемических событий (ИМ, инсульта) и смерти, но продемонстрировал при этом существенное уменьшение риска геморрагических осложнений.

На основе этих данных были сформулированы практические рекомендации по применению фондапаринукса у больных с ОКС без подъема ST, которым показано ЧКВ [1-3]. Согласно этим рекомендациям, препарат может рассматриваться в качестве предпочтительного не только у пациентов, которым показана консервативная терапия, но и у лиц, для которых решение о необходимости ЧКВ может быть принято в ближайшие часы после госпитализации, в том числе в течение первых суток. Исключением являются ситуации, когда проведение ЧКВ требуется немедленно (в ближайшие 2 ч), – в этих случаях в качестве антикоагулянта рекомендуется использовать нефракционированный гепарин.

S.R. Mehta (2007), один из авторов исследования OASIS-5, считает фондапаринукс новым стандартом антикоагуляционной терапии у больных с ОКС [7]. Этот эффективный и безопасный препарат одинаково успешно может использоваться как при консервативных, так и при инвазивных стратегиях лечения. Удобство его применения (2,5 мг подкожно для всех больных 1 раз в сутки, без необходимости коррекции дозы) делает еще более привлекательной такую стратегию.

Литература:

1. Bassand J.P., Hamm C.W., Ardissino D. et al.; Task Force for Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28 (13): 1598-660.

2. Anderson J.L., Adams C.D., Antman E.M. et al. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/nonST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 2007; 50: e1-e157.

3. King III S.B., Smith Jr. S.C., Hirshfeld Jr. J.W. et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2008; 117: 261-295.

4. Mehta S.R., Granger C.B., Eikelboom J.W. et al. Efficacy and safety of fondaparinux versus enoxaparin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: results from the OASIS-5 trial. J Am Coll Cardiol 2007; 30; 50(18): 1742-51.

5. Yusuf S., Mehta S.R., Chrolavicius S. et al.; OASIS-6 Trial Group. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. JAMA 2006; 295: 1519-1530.

6. Mehta S.R. Clinical benefit and practical use of fondaparinux in the invasive management of patients with acute coronary syndromes. Eur Heart J 2008; 10 (Suppl. C), C14-C21.

7. Mehta S.R., Granger C.B., Eikelboom J.W. et al. Efficacy and safety of fondaparinux versus enoxaparin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: results from the OASIS-5 trial. J Am Coll Cardiol 2007; 30; 50 (18): 1742-51.

8. Wienbergen H., Zeymer U. Management of acute coronary syndromes with fondaparinux. Vasc Health Risk Manag 2007; 3 (3): 321-9.

По материалам Medicine review