Руководство AHA/ASA по профилактике инсультов.

Инсульт – тяжелое и весьма распространенное заболевание, которое является одной из наиболее частых причин смертности и инвалидности среди населения. Особенно актуальна эта проблема для индустриально неразвитых стран: эксперты ВОЗ предсказывают, что к 2015 г. вследствие инсультов будет потеряно более 50 млн человеко-лет здоровой жизни во всем мире, из них 90% придутся на страны со средним и низким уровнем дохода на душу населения. Наряду с этим ВОЗ подчеркивает, что до 80% смертей от заболеваний сердца, инсульта и сахарного диабета можно предупредить. Поэтому первичная и вторичная профилактика инсультов справедливо считается одной из приоритетных задач современной медицины и имеет не только медицинское, но и важнейшее социальное значение.

Многие профилактические мероприятия можно осуществлять без крупных капиталовложений, а их эффективность многократно окупает затраты на разработку и внедрение в практику соответствующих клинических и эпидемиологических стратегий. Поэтому в настоящее время профилактике инсультов уделяется очень большое внимание – превентивная медицина стремительно развивается, а ее доказательная база ежегодно пополняется важнейшими сведениями о том, как повысить эффективность и безопасность профилактических вмешательств.

В связи с этим обращаем внимание наших читателей на то, что в журнале Stroke опубликована новая информация об обновлениях в руководстве Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA) и Американской ассоциации инсульта (American Stroke Association, ASA) по профилактике инсультов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторные ишемические атаки (ТИА) [1]. Предыдущее руководство было разработано совсем недавно – в 2006 г. [2], однако за последние несколько месяцев доказательная база по ряду принципиальных вопросов дополнилась данными новейших исследований и потребовала досрочного пересмотра некоторых рекомендаций. Это позволит руководству оставаться актуальным до следующего пересмотра документа в целом, а практическому врачу – чувствовать себя увереннее при назначении базисной терапии.

Основным поводом для обновления рекомендаций стали новые доказательные данные, касающиеся применения антитромбоцитарной терапии для профилактики инсультов у пациентов с некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА в анамнезе, а также статинов для вторичной профилактики инсультов.

Применение антитромбоцитарных препаратов для профилактики инсультов

В руководстве 2006 г. [2] определено особое место антитромбоцитарной терапии в профилактике некардиоэмболических инсультов. Ранее на основании убедительных доказательств был сделан вывод о том, что для пациентов с некардиоэмболическим инсультом более показаны антитромбоцитарные препараты, чем пероральные антикоагулянты (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). Для лиц, перенесших кардиоэмболический инсульт, ситуация противоположная.

Это может объясняться тем, что при кардиоэмболическом и некардиоэмболическом инсультах тромбы, обусловливающие ишемию мозговой ткани, имеют различный состав и по-разному воспринимают антитромбоцитарные и антикоагулянтные воздействия. Так, при кардиоэмболическом инсульте имеют место полостные («красные») тромбы, которые более восприимчивы к антикоагулянтной терапии. При некардиоэмболическом инсульте тромбы пристеночные («белые»), в них преобладают тромбоциты, в связи с чем такие тромбы чувствительны и к антитромбоцитарной терапии.

Таким образом, потенциал применения антитромбоцитарных препаратов в профилактике некардиоэмболических инсультов огромен, поэтому принципиально важно четко представлять себе имеющиеся доказательные основания для тех или иных рекомендаций, касающихся этого вопроса.

Аспирин и клопидогрель

Некоторые исследования по антитромбоцитарной терапии, завершившиеся в 2006-2007 гг., предоставили новые данные, сквозь призму которых взгляд на профилактику инсультов несколько изменился.

В частности, в масштабном исследовании CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) не обнаружено преимуществ комбинации клопидогреля и низких доз аспирина для предупреждения атеротромботических событий по сравнению с монотерапией аспирином [3, 4]. В CHARISMA впервые на довольно большой популяции пациентов с высоким риском атеротромботических событий изучался профилактический эффект добавления клопидогреля к аспирину. Это было рандомизированное двойное слепое исследование, в котором участвовали более 15,6 тыс. пациентов с диагностированной сердечнососудистой патологией или множественными факторами кардиоваскулярного риска. Около 35% испытуемых (4320 человек) имели лишь факторы риска, и, по приблизительным оценкам, у них следовало ожидать развития явной сердечно-сосудистой патологии в течение ближайших 5 лет.

Пациенты были распределены на две группы и на протяжении в среднем 28 мес принимали либо клопидогрель (75 мг) с низкими дозами аспирина (75-162 мг), либо плацебо с аспирином. По результатам исследования CHARISMA не было выявлено достоверных преимуществ добавления клопидогреля к аспирину, хотя в группе комбинированной терапии отмечалась тенденция к снижению риска развития основных сердечно-сосудистых осложнений. Согласно полученным данным, назначение клопидогреля в дополнение к низким дозам аспирина не привело к значимому снижению риска ишемической болезни сердца, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (6,8% в группе комбинированной терапии vs 7,3% в группе монотерапии аспирином, различия статистически недостоверны – p=0,22). В частности, хотя риск нефатального ишемического инсульта был несколько ниже в группе комбинированной терапии по сравнению с группой аспирина (1,7 vs 2,1%), однако различия оказались недостоверными (р=0,07). Аналогичные данные получены в отношении риска нефатального инсульта (1,9 vs 2,4%, p=0,03), госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, ТИА или необходимости проведения реваскуляризации (11,1 vs 12,3%, p=0,02). Не выявлено различий между двумя группами по показателям риска внутримозговых кровоизлияний.

Примечательно, что комбинированная антитромбоцитарная терапия по-разному проявляла себя в различных подгруппах пациентов. Так, анализ результатов в двух основных подгруппах пациентов выявил, что у симптомных больных (с клинически манифестным, ранее диагностированным атеротромбозом) клопидогрель в сочетании с аспирином снижал относительный риск повторного инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 12,5% (p=0,046) по сравнению с лицами, получавшими аспирин с плацебо. Эту группу также называли группой вторичной профилактики, и она включила почти 80% от общего числа участников исследования CHARISMA. Однако другая подгруппа пациентов – лица с множественными факторами риска, но без клинически значимого кардиоваскулярного заболевания (группа первичной профилактики) – не получила преимуществ от добавления клопидогреля к аспирину. В этой подгруппе были зарегистрированы более высокая смертность от сердечнососудистых заболеваний, а также статистически недостоверное повышение частоты геморрагических осложнений на фоне комбинированной терапии.

До проведения исследования CHARISMA считалось, что в популяции пациентов с высоким кардиоваскулярным риском целесообразна длительная первичная профилактика с помощью двойной антитромбоцитарной терапии. Такое мнение опиралось на результаты ряда крупных клинических исследований, в частности CURE (2001), в котором участвовали более 12,5 тыс. больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. В этом исследовании было показано, что назначение в течение 3-12 мес комбинации клопидогреля с аспирином пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST позволяет снизить кумулятивный риск развития сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта на 20% по сравнению с монотерапией аспирином, причем различия в группах по частоте исходов начали проявляться уже через 2 ч после начала лечения, что связали с использованием однократной нагрузочной дозы клопидогреля в 300 мг. При этом количество геморрагических осложнений в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии оказалось несколько большим, чем при монотерапии апирином (3,7 vs 2,7%, p<0,05), хотя было определено, что риск кровотечений напрямую зависел от дозы аспирина и существенно возрастал при приеме >200 мг аспирина в сутки.

Однако в ходе исследования CHARISMA обнаружено отсутствие достоверных преимуществ стратегии комбинирования клопидогреля с аспирином по сравнению с монотерапией аспирином даже в низких дозах, в первую очередь – для первичной профилактики у лиц с факторами риска (без клинически манифестного атеротромбоза). Такие результаты стали неожиданностью для всех и повлекли бурное обсуждение этой проблемы в мире медицины. До сих пор эксперты не в силах дать исчерпывающее объяснение полученным данным, однако не могли не отразить сделанные выводы в соответствующих клинических руководствах.

Вместе с тем, сколь бы неожиданными ни были результаты исследования CHARISMA, они перекликаются с данными, полученными в другом крупном международном мультицентровом исследовании – MATCH (Management of Atherosclerosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack or Ischemic Stroke, 2004) [5]. В этом исследовании сравнивались стратегии монотерапии клопидогрелем (75 мг) и комбинированной терапии клопидогрелем (75 мг) и аспирином (75 мг). По результатам MATCH в группе пациентов, получавших комбинированную антитромбоцитарную терапию, риск развития основных сосудистых событий (ишемический инсульт, инфаркт миокарда, сосудистая смерть, повторная госпитализация) хотя и снизился на 6,4% по сравнению с группой монотерапии клопидогрелем, однако при этом количество жизнеугрожающих побочных эффектов увеличилось в 2 раза, что не дало основания рекомендовать применение комбинации клопидогреля и аспирина в широкой клинической практике.

Руководство AHA/ASA 2006 г. [2] составлялось с учетом результатов исследования MATCH, поэтому комбинация клопидогреля и аспирина определена как неприемлемая, за исключением ситуаций с наличием специальных показаний (например, установка коронарного стента или острый коронарный синдром). Данные, полученные в ходе исследования CHARISMA, опубликованные уже после выхода документа, подтвердили целесообразность этой рекомендации, и уже не только с позиций безопасности, но и в связи с отсутствием должной эффективности такой комбинации.

В настоящее время специалисты определяют комбинированную антитромбоцитарную терапию клопидогрелем и аспирином в профилактике атеротромботических событий (в том числе и инсультов) как таковую, которая показана лишь при наличии некоторых специфических показаний (например, после чрескожных коронарных вмешательств с установкой коронарного стента), однако только аспирин, согласно существующим доказательным данным, можно назначать в течение длительного времени. Информация об использовании клопидогреля в качестве монотерапии также не удалена из рекомендаций – он служит альтернативным препаратом в случае непереносимости аспирина или аспиринорезистентности.

Аспирин и дипиридамол

В отношении возможностей комбинирования аспирина и дипиридамола новые данные гораздо более оптимистичны. Недавно выяснилось, что применение аспирина в сочетании с дипиридамолом замедленного высвобождения подавляет агрегацию тромбоцитов более эффективно, чем монотерапия каждым из этих препаратов. В ранних небольших исследованиях по изучению обычного дипиридамола (немедленного высвобождения) не обнаружено каких-либо преимуществ препарата, однако в исследованиях ESPS-2 (European Stroke Prevention Study, 1996) и ESPRIТ (European/Australian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial, 2006) показана целесообразность добавления дипиридамола замедленного высвобождения к аспирину. Это позволяет существенно снизить риск повторного инсульта без значимого увеличения риска геморрагических осложнений. Кроме того, комбинация аспирина с такой формой дипиридамола позволяет уменьшить дозу аспирина до 50 мг.

Особый интерес представляет недавнее исследование ESPRIТ [6], результаты которого и обусловили необходимость пересмотра существующих рекомендаций по профилактике инсультов. Это было открытое рандомизированное исследование, включившее более 2,7 тыс. лиц, перенесших ТИА или малый ишемический инсульт не более чем полгода назад. В исследовании изучались эффективность и безопасность применения аспирина (30-325 мг) в сочетании с дипиридамолом замедленного высвобождения (200 мг) или с плацебо. Наблюдение за пациентами продолжалось в среднем 3,5 года.

По результатам ESPRIТ оказалось, что в группе комбинированной терапии частота первичной конечной точки (смерть от всех кардиоваскулярных причин, нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда, серьезные геморрагические осложнения) значительно ниже, чем в группе монотерапии аспирином. Добавление дипиридамола замедленного высвобождения к стандартной антитромбоцитарной терапии аспирином обеспечило дополнительное снижение риска инсульта почти на 20%.

Эффективность такой комбинации при удовлетворительном профиле безопасности уже была показана 10 лет назад в исследовании ESPS-2, в котором уменьшение риска повторных инсультов при использовании комбинированной антитромбоцитарной терапии достигло 23% по сравнению с монотерапией аспирином.

Следует подчеркнуть, что эти преимущества касаются только дипиридамола замедленного высвобождения и не были обнаружены при применении обычного дипиридамола. Особые свойства препарата с замедленным высвобождением обеспечивают постепенное поступление действующего вещества в кровь, что определяет как достаточную продолжительность действия дипиридамола, так и низкий риск развития побочных эффектов – синдрома обкрадывания, геморрагических осложнений.

Однако, несмотря на положительные результаты ESPRIT, влияние этого исследования на существующие рекомендации было несколько меньшим, чем следовало ожидать. Это обусловлено открытым дизайном исследования, использованием в диапазоне применяемых доз аспирина такой низкой, как 30 мг (ниже рекомендуемой минимальной дозы 50 мг), и некоторыми другими факторами. Тем не менее результаты ESPRIT позволили усилить класс доказательств (со IIa до I) для рекомендации, касающейся применения комбинации аспирина и дипиридамола замедленного высвобождения для профилактики инсультов. Сегодня назначение такой комбинации предпочтительнее, чем монотерапия аспирином, хотя при этом следует учитывать стоимость терапии, наличие сопутствующей патологии и переносимость лечения (дипиридамол некоторыми пациентами плохо переносится в связи с развитием постоянной головной боли).

Следует отметить, что в одном из последних номеров журнала Stroke опубликованы результаты крупного метаанализа P. Verro и соавт., который объединил доказательные данные, касающиеся сравнения аспирина и комбинации аспирина с дипиридамолом замедленного высвобождения [7]. Авторы проанализировали всю доступную в базах MEDLINE и Кокрановского сотрудничества научную литературу с 1966 по 2006 гг. и включили 6 рандомизированных контролируемых исследований с общим количеством пациентов более 7,6 тыс. (B. Guiraud-Chaumeil et al., 1982; AICLA, 1983; ACCSG, 1985; S. Caneschi et al., 1985; ESPS-2, 1996; ESPRIT, 2006). Результаты этого метаанализа также подтверждают высокую эффективность и безопасность комбинации аспирина и дипиридамола замедленного высвобождения для профилактики инсультов и других серьезных кардиоваскулярных событий у пациентов, перенесших малый инсульт или ТИА. Данные этого метаанализа, разумеется, не были известны разработчикам рекомендаций при обновлении руководства, однако они нисколько не противоречат сделанным ими выводам, а лишь упрочивают их доказательность. Подробнее об этом метаанализе читайте на стр. 19 этого номера журнала.

Наряду с этим, авторам руководства не были известны и результаты исследования PRoFESS, представленные на днях в рамках 17-й Европейской конференции по проблемам инсульта (г. Ницца, Франция, 13-16 мая). В этом масштабном исследовании сравнивались клопидогрель и комбинация аспирина и дипиридамола замедленного действия. Более подробную информацию о результатах PRoFESS можно найти на стр. 64 этого номера журнала.

Таким образом, в 2008 г. руководство AHA/ASA уточняет место различных антитромбоцитарных препаратов в профилактике инсультов: в качестве инициальной терапии после перенесенных ТИА или некардиоэмболического ишемического инсульта рекомендуются монотерапия аспирином, монотерапия клопидогрелем и комбинация аспирина и дипиридамола замедленного высвобождения [1].

На сегодняшний день аспирин как наиболее доступный, эффективный, относительно безопасный препарат не утратил своего статуса эталонного антитромбоцитарного средства. В качестве альтернатив аспирину следует рассматривать клопидогрель и комбинацию аспирина с дипиридамолом замедленного высвобождения. Выбор конкретной схемы терапии должен осуществляться с учетом дополнительных факторов риска, стоимости и переносимости терапии. Комбинация клопидогреля с аспирином не должна использоваться, если на то нет специальных показаний (проведенное коронарное стентирование, перенесенный острый коронарный синдром).

Итоги ряда клинических исследований, недавно закончившихся и продолжающихся ныне, в ближайшее время позволят убедиться в рациональности таких рекомендаций либо станут новым поводом для их пересмотра.

Статины во вторичной профилактике инсультов

Cегодня cтатины относятся к базисным средствам, позволяющим снизить кардиоваскулярный риск, в первую очередь при атеротромботической патологии. Эффективность и безопасность этих препаратов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистой патологии, в том числе и инсультов, неоднократно доказана в масштабных клинических исследованиях и метаанализах. Однако до сегодняшнего дня ряд вопросов остается невыясненным.

Например, до недавнего времени было неизвестно, показана ли гиполипидемическая терапия статинами для профилактики инсультов вообще – вне зависимости от наличия клинически манифестного атеросклероза других локализаций. Связь гиперхолестеринемии с риском цереброваскулярной патологии долго оставалась спорной. Необходимость интенсивной статинотерапии для профилактики инсультов не была столь очевидной, как для профилактики осложнений ишемической болезни сердца (ИБС), в которой статины уверенно заняли одну из ключевых позиций. Хотя, согласно результатам крупных проспективных исследований, сердечно-сосудистая смертность при длительном лечении статинами снижалась примерно на треть, этот эффект достигался главным образом за счет уменьшения частоты инфаркта миокарда и других проявлений ИБС.

Гиперхолестеринемия и гиперлипидемия не считались четко установленными факторами риска инсульта, в отличие от коронарной патологии. В отдельных исследованиях отмечены лишь слабые корреляции между уровнем холестерина и риском ишемического инсульта, хотя некоторые доказательные данные дали основания предполагать, что у лиц с ИБС статины могут снижать риск развития инсульта. Соответственно и в рекомендациях по профилактике инсультов до настоящего времени прописывалась необходимость назначения статинов тем пациентам, перенесшим ТИА или инсульт, у которых имелась также диагностированная патология коронарных сосудов (это было доказано, в частности, для симвастатина и правастатина). Относительно лиц без ИБС четких рекомендаций не существовало.

В связи с этим внимание разработчиков рекомендаций привлекли результаты исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) [8]. Это первое мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, показавшее преимущества интенсивного контроля уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови для снижения риска повторных инсультов. Исследование включило более 4,3 тыс. пациентов, перенесших инсульт в предыдущие полгода или ТИА в предыдущие 30 дней и не страдающих ИБС. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,9 года.

Данные исследования SPARCL продемонстрировали, что применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут на фоне обычной терапии (антитромбоцитарные препараты, варфарин, антигипертензивные средства) снижает риск развития инсульта у больных, перенесших ранее инсульт или ТИА. В группе пациентов, леченных аторвастатином, количество случаев инсультов (фатальных и нефатальных) уменьшилось на 16% (p=0,03), фатальных инсультов – на 43% (p=0,03), ишемических инсультов – на 23% (p<0,001). Кроме того, прием аторвастатина привел к снижению риска развития основных коронарных событий на 35% (p=0,003), всех коронарных событий – на 42% (p<0,001), основных сердечно-сосудистых событий – на 20% (p=0,02), необходимости в реваскуляризации – на 45% (p<0,001), всех сердечно-сосудистых событий – на 26% (p <0,001). При этом препарат хорошо переносился и имел удовлетворительный профиль безопасности.

Такие потрясающие результаты стали неожиданностью даже для авторов исследования, хотя влияние аторвастатина на большинство сердечно-сосудистых событий подтверждает тот факт, что атеросклероз является системным заболеванием и что успешная борьба с атеросклерозом неминуемо отражается на сердечно-сосудистом континууме в целом. Ученые сделали вывод, что ведущее значение в достижении подобных результатов наверняка имело снижение уровня холестерина ЛПНП (на 38% в группе аторвастатина). Полученные данные позволили авторам руководства AHA/ASA по профилактике инсультов рекомендовать использование статинов с целью профилактики повторного инсульта у больных, перенесших инсульт или ТИА, что и отражено в обновлении 2008 г. [1].

Основываясь на результатах исследования SPARCL, авторы руководства рекомендуют интенсивную гиполипидемическую терапию статинами пациентам с атеросклеротическим ишемическим инсультом или ТИА и без диагностированной ИБС. Для лиц, страдающих ИБС и имеющих в анамнезе также инсульт или ТИА, рекомендации по коррекции липидного обмена остаются прежними.

Разумеется, результаты SPARCL оставляют открытыми многие вопросы. Так, невыясненными остаются механизмы благоприятного влияния статинов на риск повторных мозговых инсультов и транзиторных ишемических атак; есть основания полагать, что существенную роль играют не только непосредственно гиполипидемические, но и плейотропные механизмы действия статинов. Кроме того, в настоящее время неизвестно, является ли достигнутый в SPARCL эффект по снижению кардиоваскулярного риска специфичным для аторвастатина или же отражает эффект класса. В связи с отсутствием других данных эксперты AHA и ASA приняли решение пока считать его эффектом класса, ожидая доказательств в грядущих исследованиях. Однако с учетом современных доказательных данных практикующий врач уже сегодня может уверенно назначать статины для профилактики не только коронарных, но и цереброваскулярных осложнений.

Литература:

1. Adams R.J., Albers G., Alberts M.J. et al. Update to the AHA/ASA Recommendations for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack. Stroke 2008; 39: 1647-1652. DOI: 10.1161/STROKEAHA.107.189063.

2. Sacco R.L., Adams R., Albers G. et al. American Heart Association; American Stroke Association Council on Stroke; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; American Academy of Neurology. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006; 37: 577-617.

3. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al.; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006; 354: 1706-1717.

4. Pfeffer M.A., Jarcho J.A. The charisma of subgroups and the subgroups of CHARISMA. N Engl J Med 2006; 354: 1744-1746.

5. Diener H.C., Bogousslavsky J., Brass L.M. et al.; MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 331-337.

6. Halkes P.H., van Gijn J., Kappelle L.J., Koudstaal P.J., Algra A.; ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006; 367 (9523): 1665-1673.

7. Verro P., Gorelick P.B., Nguyen D. Aspirin Plus Dipyridamole Versus Aspirin for Prevention of Vascular Events After Stroke or TIA. A MetaAnalysis. Stroke 2008; 39: 1358.

8. Amarenco P., Bogousslavsky J., Callahan A. III et al.; Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549-559.

9. Московко С.П., Фонякин А.В. Комментарии к Руководству AHA/ASA по профилактике инсульта у пациентов с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой // Практична ангіологія.– 2006– № 4 (05), № 5 (06).

По материалам Medicine review