Аспирин + дипиридамол vs аспирин: новый метаанализ подтверждает высокую эффективность и безопасность комбинации.

Актуальность проблемы инсультов не вызывает сомнений не только у узких специалистов, но и у всех, кто знаком с впечатляющей статистикой по заболеваемости и смертности от этой тяжелой патологии. Только в США происходит около 700 тыс. инсультов ежегодно, при этом треть из них являются повторными. Лечение и профилактика инсультов представляют собой сложную задачу, хотя определенных успехов современная медицина уже добилась. Так, одним из важнейших достижений стало выявление преимуществ антитромбоцитарной терапии в первичной и вторичной профилактике цереброваскулярной и прочей сердечно-сосудистой патологии. В настоящее время антитромбоцитарная терапия – одна из ключевых составляющих стратегии вторичной профилактики сосудистых событий у пациентов, перенесших транзиторные ишемические атаки (ТИА) или инсульт, что в полной мере отражено в соответствующих клинических рекомендациях.

Наиболее значимым антитромбоцитарным агентом признан аспирин, который в силу своей высокой эффективности и доступности весьма популярен. Однако преимущества от длительного и регулярного применения аспирина не так уж велики: его прием позволяет снизить риск всех повторных сосудистых событий на 13-22%, повторного инсульта – на 15%. Многочисленные попытки внедрить в практику препарат, комбинацию или новую стратегию лечения, которые позволили бы повысить эффективность антитромбоцитарной терапии без существенного ухудшения переносимости, до недавних пор не увенчивались успехом, в связи с чем аспирин по-прежнему оставался золотым стандартом такой терапии.

К сожалению, в настоящее время все сложнее изыскать новые перспективные препараты и схемы терапии, которые могли бы дополнить благоприятные, но пока довольно скудные эффекты существующих методов профилактики и лечения. Так, на сегодняшний день считается нецелесообразным использовать для профилактики инсультов комбинацию клопидогреля и аспирина, которая блестяще зарекомендовала себя у некоторых других категорий сердечно-сосудистых пациентов (например, перенесших стентирование коронарных сосудов). Это открытие стало большим разочарованием для ученых и клиницистов, так как на упомянутую комбинацию возлагались немалые (и обоснованные) надежды. Однако преимуществ комбинации клопидогреля и низких доз аспирина для предупреждения цереброваскулярных атеротромботических событий по сравнению с монотерапией аспирином не было обнаружено, вместе с тем в группе комбинированной терапии возрастала смертность пациентов (MATCH, 2004; CHARISMA, 2006). Это отражено в свежем обновлении руководства AHA/ASA по профилактике инсультов (2008 г.) [2], которое мы освещаем в данном номере журнала.

Поэтому для всех клиницистов столь значимы данные, которые говорят о том, что в контексте профилактики инсультов дополнительные преимущества от антитромбоцитарной терапии без ухудшения профиля безопасности все же можно получить с помощью другой комбинации препаратов, при этом безопасность лечения останется на прежнем уровне. Оказалось, что применение аспирина в сочетании с дипиридамолом замедленного высвобождения подавляет агрегацию тромбоцитов более эффективно, чем монотерапия каждым из этих препаратов; при этом безопасность такой комбинации оставалась на удовлетворительном уровне. Этот довольно выраженный синергизм проявился в исследованиях, посвященных профилактике инсультов. Ввиду высокой актуальности проблемы инсультов во всем мире и ограниченных возможностей медицины в лечении и профилактике цереброваскулярной патологии, такая новость стала одной из наиболее обсуждаемых в научных медицинских публикациях последних лет.

Важно подчеркнуть, что указанный эффект касается только дипиридамола замедленного высвобождения. Обычный дипиридамол (немедленного высвобождения) в нескольких ранее проведенных исследованиях не показал каких-либо преимуществ. Однако препарат с замедленным высвобождением обеспечивает постепенное поступление действующего вещества в кровь на протяжении нескольких часов. Благодаря этому его действие продолжительное и мягкое, без увеличения риска развития побочных эффектов, в первую очередь таких как синдром обкрадывания и геморрагические осложнения. Именно в связи с этим, по всей видимости, в исследованиях ESPS-2 (European Stroke Prevention Study, 1996) [3] и ESPRIТ (European/Australian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial, 2006) [4] были продемонстрированы высокая эффективность и безопасность добавления дипиридамола замедленного высвобождения к аспирину. Такая комбинация, по результатам этих исследований, позволяла существенно снизить риск повторного инсульта без клинически значимого увеличения риска геморрагических осложнений; кроме того, добавление дипиридамола замедленного высвобождения дало возможность уменьшить дозу аспирина, что также положительно сказалось на безопасности терапии.

Так, в исследовании ESPS-2 [3] использование комбинированной антитромбоцитарной терапии (аспирин + дипиридамол замедленного высвобождения) обусловило снижение риска повторных инсультов на 23% по сравнению с монотерапией аспирином, хотя, к сожалению, эти преимущества не отразились на уровне смертности. В исследовании ESPRIТ [4] в группе пациентов, принимавших комбинацию препаратов, частота первичной конечной точки (смерть от всех кардиоваскулярных причин, нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда, серьезные геморрагические осложнения) была значительно ниже, чем в группе монотерапии аспирином. Особенно впечатляющими результаты ESPRIТ были в отношении риска инсульта: добавление дипиридамола замедленного высвобождения к стандартной антитромбоцитарной терапии аспирином обеспечило дополнительное снижение риска инсульта почти на 20%.

Результаты ESPRIT, несмотря на некоторые ограничения исследования, позволили уже сегодня изменить рекомендации AHA/ASA, касающиеся применения комбинации аспирина и дипиридамола замедленного высвобождения для профилактики инсультов [2]. Назначение такой комбинации показано наряду с монотерапией аспирином и монотерапией клопидогрелем в качестве инициальной терапии после перенесенных ТИА или некардиоэмболического ишемического инсульта, хотя при этом следует учитывать стоимость лечения, наличие сопутствующей патологии и переносимость препаратов.

В одном из последних номеров журнала Stroke опубликованы результаты нового крупного метаанализа, посвященного сравнению эффективности аспирина и комбинации аспирина и дипиридамола замедленного высвобождения для профилактики цереброваскулярных событий [1]. Необходимость проведения такой работы уже давно стояла на повестке дня, с учетом многообещающих новых данных о преимуществах комбинации аспирина и дипиридамола замедленного высвобождения для предупреждения цереброваскулярных событий после перенесенного инсульта или ТИА.

Метаанализ P. Verro и соавт. (2008):цель, материалы и методы

В этом контексте результаты крупного метаанализа P. Verro и соавт. [1], который объединил доказательные данные, касающиеся сравнения аспирина и комбинации аспирина с дипиридамолом замедленного высвобождения, имеют особое значение для подтверждения правильности сделанных выводов и усиления доказательности такого решения.

Авторы проанализировали все доступные в базах MEDLINE и Кокрановского сотрудничества (с 1966 по 2006 гг. включительно) публикации, в которых изучалась эффективность комбинации аспирина и дипиридамола (как немедленного, так и замедленного высвобождения) в сравнении с монотерапией аспирином в профилактике инсультов у пациентов, перенесших ТИА или инсульт. Исходя из довольно строгих критериев исключения, для метаанализа было отобрано всего 6 рандомизированных контролируемых исследований с общим количеством пациентов более 7,6 тыс.: B. Guiraud-Chaumeil et al. (1982), AICLA (1983), ACCSG (1985), S. Caneschi et al. (1985), а также уже упоминавшиеся ESPS-2 (1996) и ESPRIT (2006).

Целью метаанализа было определение эффективности комбинации аспирина и дипиридамола в сравнении с монотерапией аспирином во вторичной профилактике цереброваскулярной и системной сосудистой патологии у больных, перенесших малый инсульт или ТИА. Авторы провели отдельный анализ для риска инсульта и для комбинированной конечной точки (инсульт, инфаркт миокарда или смерть от сосудистых событий). Кроме того, было выполнено два субанализа результатов исследований, в которых изучалась эффективность добавления к аспирину соответственно дипиридамола немедленного высвобождения и дипиридамола замедленного высвобождения.

Из базы данных Кокрановского сотрудничества были отобраны 26 исследований, из которых 21 исключено из анализа по следующим причинам: в 2 исследованиях отсутствовала контрольная группа с монотерапией аспирином, в оставшихся 19 не участвовали больные с цереброваскулярной патологией и, следовательно, не изучалась проблема вторичной профилактики инсультов. Остальные 5 исследований соответствовали критериям включения в метаанализ.

Это были следующие работы:

1) исследование ESPS-2 [3];

2) исследование B. Guiraud-Chaumeil et al. [5];

3) исследование M.G. Bousser et al., также известное как AICLA [6];

4) исследование американо-канадской рабочей группы – American-Canadian Cooperative Study Group, или ACCSG [7];

5) исследование S. Caneschi, С. Bonaventi, F. Finzi [8].

Поиск по базе данных MEDLINE дополнил материалы для работы еще 57 исследованиями, из которых одно – уже описанное исследование ESPRIT было отобрано для метаанализа [4]. Остальные 65 исследований из MEDLINE были отсеяны по разным причинам (отсутствовала контрольная группа с монотерапией аспирином; не изучалась профилактика цереброваскулярной патологии; исследования были не клиническими, а фармакологическими и др.).

Итак, в метаанализ были включены результаты 6 рандомизированных контролируемых исследований с общим количеством участников 7648. Из них 3822 пациента принимали аспирин в комбинации с дипиридамолом, 3826 – аспирин в качестве монотерапии.

В ESPS-2 у всех испытуемых группы комбинированной терапии использовался только дипиридамол замедленного высвобождения, в ESPRIT – дипиридамол замедленного высвобождения у 83% пациентов и обычный дипиридамол у 17%; в остальных четырех исследованиях применялся только обычный дипиридамол (немедленного высвобождения). Препараты использовались в разных дозах.

Четыре исследования из шести (кроме S. Caneschi et al. и ESPRIT) были двойными слепыми и удовлетворяли критериям высокодоказательных, хотя два из них имели специфические ограничения в связи с плохим комплайенсом пациентов (71-80% в ESPS-2 и 79% в ACCSG). В исследовании ESPRIT не было двойного слепого контроля, к тому же в группе комбинированной терапии треть больных (34%) прекратили лечение досрочно. В небольшом исследовании S. Caneschi et al. не было двойного слепого контроля, а также данных о комплайенсе и о количестве пациентов, полностью завершивших исследование.

Результаты

Согласно результатам метаанализа, относительный риск инсульта (ишемического и геморрагического) был значительно ниже в группе пациентов, принимавших комбинацию аспирина и дипиридамола, по сравнению с группой монотерапии аспирином. Аналогичные результаты были получены и для комбинированной конечной точки (инсульт, инфаркт миокарда или смерть от сосудистых событий).

Исключение исследований с недостаточно высоким качеством сбора данных (ESPRIT и S. Caneschi et al.) существенно не повлияло на полученные результаты. Относительный риск для инсульта, по сводным данным четырех высокодоказательных исследований (B. Guiraud-Chaumeil et al., AICLA, ACCSG и ESPS-2), составил 0,76 (95% ДИ 0,64-0,91), для комбинированной конечной точки – 0,87 (95% ДИ 0,78-0,99).

Субанализ, объединивший данные по 2 исследованиям, в которых применялся дипиридамол замедленного высвобождения (ESPS-2 и ESPRIT), показал существенные преимущества комбинации этого препарата с аспирином по сравнению с монотерапией аспирином – как по риску инсульта, так и по частоте комбинированной конечной точки.

Напротив, субанализ, включивший 4 исследования, в которых использовался только дипиридамол немедленного высвобождения (B. Guiraud-Chaumeil et al., AICLA, ACCSG и S. Caneschi et al.), не выявил статистически значимых преимуществ комбинированной терапии – как по риску инсульта, так и по частоте комбинированной конечной точки.

Выводы

Таким образом, результаты метаанализа показали, что комбинация аспирина и дипиридамола является более эффективной во вторичной профилактике сердечно-сосудистой патологии, чем монотерапия аспирином. В группе комбинированной терапии было отмечено существенное снижение относительного риска инсультов – 0,77 (0,67-0,89), а также комбинированной конечной точки (инсульт, инфаркт миокарда или смерть от сосудистых событий) – 0,85 (0,76-0,94). При этом, по данным исследований, в которых использовался дипиридамол немедленного высвобождения, в группе комбинированной терапии наблюдалась статистически незначимая тенденция к снижению риска (0,83 (0,59-1,15) для инсульта и 0,95 (0,75-1,19) для комбинированной конечной точки). В то же время результаты исследования, в которых использовался дипиридамол замедленного высвобождения, продемонстрировали высокодостоверное и существенное снижение риска по отношению к обоим показателям в пользу комбинированной терапии (0,76 (0,65-0,89) для инсульта и 0,82 (0,73-0,92) для комбинированной конечной точки).

Авторами был сделан следующий вывод: комбинация аспирина и дипиридамола является более эффективной, чем монотерапия аспирином, в предупреждении инсультов и других серьезных кардиоваскулярных событий у пациентов, перенесших малый инсульт или ТИА. Снижение риска неблагоприятных сосудистых событий более выражено и статистически значимо при использовании дипиридамола замедленного высвобождения.

Сочетание дипиридамола замедленного высвобождения с аспирином обеспечивает существенные дополнительные преимущества антитромбоцитарной терапии.

Литература:

1. Verro P., Gorelick P.B., Nguyen D. Aspirin Plus Dipyridamole Versus Aspirin for Prevention of Vascular Events After Stroke or TIA. A MetaAnalysis. Stroke 2008; 39: 1358.

2. Adams R.J., Albers G., Alberts M.J. et al. Update to the AHA/ASA Recommendations for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack. Stroke 2008; 39: 1647-1652.

3. Diener H.C., Cunha L., Forbes C. et al. European Stroke Prevention Study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143: 1-13.

4. Halkes P.H., van Gijn J., Kappelle L.J., Koudstaal P.J., Algra A.; ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006; 367 (9523): 1665-1673.

5. Guiraud-Chaumeil B., Rascol A., David J. et al. Prevention des recidives des accidents vasculaires cerebraux ischemiques par les anti-agregants plaquettaires: resultants d'un essai therapique controle de 3 ans. Rev Neurol 1982; 138: 367-385.

6. Bousser M.G., Eschwege E., Haguenau M. et al. «AICLA» controlled trial of aspirin and dipyridamole in the secondary prevention of atherothrombotic cerebral ischemia. Stroke 1983; 14: 5-14.

7. American-Canadian Cooperative Study Group. Persantine aspirin trial in cerebral ischemia, part II: endpoint results. Stroke 1985; 16: 406-415.

8. Caneschi S., Bonaventi C., Finzi F. Ischemic cerebrovascular disease: treatment with various anti-platelet aggregation drugs. Clinical followup of 80 patients (22-34 months). Minerva Med 1985; 76: 1933-1943.

По материалам Medicine review