Профилактика поражения почек при сахарном диабете и артериальной гипертензии: исследование BENEDICT.

Вопросы нефропатии и последующего развития хронической почечной недостаточности (ХПН) до недавних пор традиционно считались прерогативой нефрологов и рассматривались преимущественно сравнительно узким кругом специалистов. На сегодняшний день доказано, что в большинстве случаев хроническая болезнь почек (ХБП) является результатом не собственно нефрологической патологии (гломерулонефрита и др.), а прежде всего длительно существующей артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета (СД). Среди причин развития ХПН первое место занимает СД, второе – АГ. Риск развития почечной недостаточности в 5-6 раз выше у пациентов, страдающих одновременно СД и АГ, чем у лиц, которые страдают каким-либо одним из этих заболеваний.

Кроме того, нефропатия (как диабетическая, так и недиабетическая) сама является фактором кардиоваскулярного риска: в силу общности ряда патофизиологических механизмов поражение почек способствует прогрессированию течения АГ, развитию сердечно-сосудистых осложнений, повышает риск смерти. Известно, что ХБП является значимым независимым предиктором ишемической болезни сердца (ИБС), повышая риск заболевания почти вдвое даже при условии контроля над другими факторами риска ИБС (WISE, 2002) [2]. В исследовании BARI (1996) было продемонстрировано двукратное увеличение смертности уже при умеренном нарушении функции почек. Прогрессирующее ухудшение функции почек значительно увеличивает риск кардиоваскулярных событий и смерти: если частота развития инфаркта миокарда/фатальной ИБС при скорости клубочковой фильтрации ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 составляет 5,3%, то при снижении этого показателя <60 мл/мин/1,73 м2 она достигает 10,1%; частота инсульта составляет 2,8 и 7,5% соответственно; общая смертность – 8,1 и 23%; частота всех этих событий (смерть от любых причин + сердечно-сосудистые катастрофы) – 13,2 и 30,1% [3]. Терминальная стадия ХПН повышает частоту сердечно-сосудистых заболеваний и смерти почти в 15 раз.

Вместе с тем, АГ ускоряет прогрессирование нефропатии, если последняя имела место еще до развития АГ. Гипертензия является ключевым фактором риска поражения почек, и ведущую роль в этом играет патологическая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), прежде всего повышение содержания ангиотензина II, который вызывает вазоконстрикцию на уровне сосудистого русла почек, уменьшение внутрипочечного кровотока и ишемию почечной паренхимы. То есть АГ и ХБП могут быть как причиной, так и следствием друг друга. Таким образом, речь идет о классическом порочном круге, который необходимо разорвать как можно раньше или хотя бы на как можно более длительный срок приостановить развитие патологических процессов, взаимно усугубляющих друг друга.

Эти закономерности диктуют необходимость одновременного осуществления и профилактики нефропатии, и контроля артериального давления (АД) – причем более жесткого, чем в других популяциях больных с АГ. Наиболее эффективно такую двойную защиту осуществлять с помощью препаратов, ингибирующих РААС, прежде всего ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II. В ряде крупных исследований последних лет подтверждена высокая эффективность препаратов этих групп – и для контроля АД, и для нефропротекции, в том числе и у больных с СД.

Так, обращают на себя внимание результаты исследований RENAAL, IRMA2, DETAIL, ABCD, FACET, AASK, AIPRI, REIN, IDNT, LIFE. В этих и других рандомизированных клинических исследованиях с различными препаратами групп ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II последовательно доказывалось, что терапия ингибиторами РААС позволяет существенно замедлить или предотвратить прогрессирование почечной дисфункции до ХПН, уменьшить потребность в гемодиализе или трансплантации почек (увеличить продолжительность додиализного периода на несколько лет), сократить показатели общей смертности.

Существует ряд исследований, в которых было подтверждено, что нефропротективный эффект ингибиторов РААС не зависит от их антигипертензивного действия. Например, в исследовании EUCLID (1997) показано, что лизиноприл значительно снижает уровень экскреции альбумина с мочой по сравнению с плацебо у пациентов с нормальным АД. Обширный метаанализ 2001 г., включивший данные 12 плацебо-контролируемых исследований, в которых изучалась эффективность различных ингибиторов АПФ у больных СД 1 типа, нормальным АД и микроальбуминурией (EUCLID, MDNSG, ESPRIT, PRIMA, ATLANTIS и др.), показал, что препараты этой группы (каптоприл, лизиноприл, эналаприл, периндоприл, рамиприл) снижают риск прогрессирования микроальбуминурии до протеинурии в среднем на 62%, а также в 3 раза увеличивают вероятность ее регресса до нормоальбуминурии [4]. В исследовании HOPE (2000) рамиприл уменьшал риск кардиоваскулярных событий у пациентов с СД и микроальбуминурией, при этом препарат назначался на фоне хорошего контроля АД – с целью изучения его АГ-независимых органопротективных эффектов.

Таким образом, уникальная эффективность ингибиторов РААС для нефропротекции у гипертензивных и нормотензивных больных СД не вызывает никаких сомнений. Однако нерешенным остается вопрос о том, с какими антигипертензивными препаратами других групп их лучше комбинировать, чтобы добиться максимальных преимуществ в отношении профилактики поражения почек. Актуальность комбинированного антигипертензивного лечения у больных СД даже без поражения почек чрезвычайно высока, ввиду более низких целевых уровней АД; при наличии микроальбуминурии целевые уровни АД еще ниже, в связи с чем монотерапия крайне редко обеспечивает адекватный эффект.

В этом контексте все чаще рассматривается такая группа препаратов, как блокаторы кальциевых каналов. Хотя доказательные данные в отношении их нефропротективной эффективности остаются противоречивыми, они все же указывают на то, что отдельные препараты этой группы имеют достаточно весомые преимущества, прежде всего в комбинации с ингибиторами АПФ. В плане нефропротекции верапамил рассматривается в качестве наиболее перспективного блокатора кальциевых каналов, поскольку он, в отличие от препаратов дигидропиридинового ряда, расширяет не только афферентные, но и эфферентные артериолы почечных клубочков, не повышая внутриклубочковое гидравлическое давление. Кроме того, важную роль играет метаболическая нейтральность верапамила, делая его подходящим препаратом для лечения АГ на фоне таких метаболических нарушений, как СД, дислипидемия, метаболический синдром. Так, в исследовании G.L. Bakris et al. (1996) было показано, что верапамил замедленного высвобождения (slow release, SR) оказывал такой же положительный эффект на протеинурию и содержание креатинина в плазме крови, как и лизиноприл. В недавно завершившемся исследовании STAR (2006) были продемонстрированы преимущества комбинации трандолаприла и верапамила SR перед комбинацией лозартан+гидрохлортиазид в отношении снижения риска развития СД у больных с АГ и нарушенной толерантностью к глюкозе [5].

Доказательные данные подтверждают эффективность и безопасность комбинирования верапамила с ингибиторами АПФ у пациентов с нарушенной функцией почек. При сравнительном исследовании комбинаций трандолаприл+верапамил SR и атенолол+хлорталидон у больных СД 2 типа установлено, что хотя обе комбинации снижают АД в одинаковой степени, первая комбинация, кроме того, обусловила достоверное уменьшение суточной экскреции альбумина с мочой (на 33 против 11%, p=0,02) [6]. В исследовании G.L. Bakris et al. (1998) преимущество этой же комбинации было продемонстрировано в сравнении с монотерапией трандолаприлом и верапамилом SR по отдельности: комбинация этих препаратов у больных СД 2 типа, нефропатией и АГ уменьшала протеинурию в большей степени, чем верапамил и трандолаприл в отдельности (на 62, 27 и 33% соответственно), причем независимо от антигипертензивного эффекта (он был сопоставим во всех группах). В исследовании PROCOPA (2002), в котором участвовали пациенты с первичной патологией почек, выраженной протеинурией (более 1 г в день) и АГ, было установлено, что назначение трандолаприла в виде монотерапии или в сочетании с верапамилом достоверно уменьшало протеинурию (на 40,2 и 48,5% соответственно). В рандомизированном двойном слепом исследовании TDAVEND (2001) проведено сравнение эффективности влияния двух комбинаций антигипертензивных препаратов (трандолаприл+верапамил SR и эналаприл+гидрохлортиазид) на метаболические показатели и альбуминурию у больных АГ и СД 2 типа с диабетической нефропатией. По результатам этого исследования через 6 мес терапии в обеих группах выявлено достоверное сопоставимое снижение АД и альбуминурии, к тому же на фоне комбинации трандолаприла и верапамила осуществлялся более надежный метаболический контроль (различия в уровне НbА1с 0,45%, p=0,04).

Однако наиболее ценным нефропротективным эффектом следует считать способность препаратов не только замедлять или приостанавливать прогрессирование нефропатии, но и предупреждать ее развитие у пациентов с высоким риском поражения почек. В связи с этим хотелось бы обратить внимание на исследование BENEDICT (2004), результаты которого продемонстрировали, что первичное предупреждение развития микроальбуминурии у больных СД 2 типа, АГ и нормоальбуминурией возможно при использовании ингибитора АПФ трандолаприла как в монотерапии, так и в комбинации с недигидропиридиновым блокатором кальциевых каналов верапамилом [1]. Это было первое крупное исследование по изучению возможностей ингибиторов АПФ в первичной профилактике нефропатии у больных с СД и АГ, поэтому его результаты представляют бесспорный интерес для клиницистов.

Исследование было названо BErgamo NEphrologic DIabetes Complications Trial – BENEDICT, проводилось в г. Бергамо (Италия). Целью исследования было оценить, предупреждают ли ингибиторы АПФ и недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (в виде монотерапии или в комбинации) появление микроальбуминурии у лиц с АГ, СД 2 типа и изначально нормальной экскрецией белка с мочой.

Материалы и методы

Исследование BENEDICT было многоцентровым двойным слепым плацебо-контролируемым рандомизированным. В него были включены 1204 пациента в возрасте 40 лет и старше, которые страдали СД 2 типа и АГ (АД≥ 130/85 мм рт. ст.), однако с отсутствием признаков нарушения функции почек (ночная экскреция альбумина менее 20 мкг/мин при двух последовательных измерениях, уровень креатинина сыворотки крови не более 133 ммоль/л). Критериями исключения из исследования являлись: уровень НbА1с≥ 11%, наличие недиабетической нефропатии, противопоказания к применению ингибиторов АПФ и/или недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов.

Отмывочный период продолжался 6 нед – на протяжении этого срока до начала исследования были отменены все препараты, влияющие на РААС, а на протяжении последних 3 нед до начала исследования были отменены также недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (если они использовались ранее).

Пациенты случайным образом были распределены на 4 группы: участникам первой группы (n=301) был назначен трандолаприл (2 мг/сут); второй группы (n=303) – верапамил SR (240 мг/сут); третьей группы (n=300) – трандолаприл (2 мг/сут) в комбинации с верапамилом SR (240 мг/сут); четвертой группы (n=300) – плацебо. Кроме того, при необходимости для достижения целевого АД (120/80 мм рт. ст.) могли использоваться другие медикаменты: в качестве первого шага к исследуемым препаратам добавлялись гидрохлортиазид или фуросемид; в качестве второго шага – доксазозин, празозин, клонидин (клофелин), метилдопа или β-блокатор (последний – только при наличии особых показаний, таких как ишемическая болезнь сердца, и отсутствии противопоказаний, таких как брадиаритмия или нарушение атриовентрикулярной проводимости); в качестве третьего шага – миноксидил или дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов длительного действия. Не практиковалось назначение калийсберегающих диуретиков, а также других ингибиторов РААС (кроме трандолаприла) и недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (кроме верапамила). Лечение СД оставалось таким же, как до начала исследования; при этом для всех пациентов был рекомендован целевой уровень НbА1сниже 7%. У части больных использовались также липидоснижающие и антитромбоцитарные препараты. В рационе питания потребление соли и белка не ограничивалось.

По основным характеристикам участники всех четырех групп были сравнимы. Средний возраст пациентов был 62 года; мужчин было незначительно больше, чем женщин; средняя продолжительность СД до начала исследования составила около 8 лет; средний уровень НbА1с составлял менее 5,8%; среднее АД было около 151/88 мм рт. ст.; уровень экскреции альбумина не превышал 10,5 мг/мин и в среднем составлял менее 6 мг/мин.

Наблюдение продолжалось не менее 3 лет. Оценка ключевых показателей (уровень АД и ночная экскреция альбумина с мочой) проводилась в начале исследования, через 1 нед, 1 мес и 3 мес после рандомизации, а в дальнейшем каждые 3 мес и в конце исследования (через 3 года от рандомизации и при достижении конечной точки). Конечной точкой считалось развитие постоянной микроальбуминурии (ночная экскреция альбумина не менее 20 мкг/мин при двух последовательных измерениях). Другие показатели измерялись реже: уровни глюкозы, калия, натрия и креатинина в сыворотке крови определялись каждые 3 мес, а содержание гликозилированного гемоглобина, альбуминурия, липидный профиль оценивались раз в полгода.

Оценивалась также безопасность лечения.

Результаты

По результатам исследования, первичная конечная точка (постоянная микроальбуминурия) к концу наблюдения была достигнута у 6,0% (18 из 301) пациентов первой группы (на фоне приема трандолаприла), у 11,9% (36 из 303) – второй группы (на фоне приема верапамила), у 5,7% (17 из 300) – третьей группы (на фоне приема комбинации трандолаприл+верапамил) и у 10,0% (30 из 300) – контрольной группы (на фоне приема плацебо). Статистический анализ показал, что отчетливые различия по первичной конечной точке в сравнении с плацебо появились уже после 3 мес лечения во всех трех группах и постепенно увеличивались в дальнейшем (рис. 1).

После внесения поправок на различные факторы (пол, возраст, уровень АД и др.) было обнаружено, что коэффициенты акселерации (показатели, отражающие влияние препаратов на скорость прогрессирования поражения почек до появления микроальбуминурии) были следующими. В группе комбинированной терапии коэффициент акселерации составил 0,39 по сравнению с плацебо (95% доверительный интервал [ДИ] 0,19-0,80, р=0,01); после поправки только на уровни систолического и диастолического АД – 0,46 (95% ДИ 0,22-0,93, р=0,03) и 0,46 (95% ДИ 0,220-0,95, р=0,04) соответственно. В группе трандолаприла коэффициент акселерации составил 0,47 по сравнению с плацебо (95% ДИ 0,26-0,83, р=0,01), после поправки только на уровни систолического и диастолического АД – 0,50 (95% ДИ 0,28-0,90, р=0,02) и 0,52 (95% ДИ 0,30-0,92, р=0,03) соответственно. В группе верапамила коэффициент акселерации составил 0,83 по сравнению с плацебо (95% ДИ 0,451,51, р=0,54).

Коэффициенты, отражающие способность препаратов отсрочить развитие микроальбуминурии, в группах комбинации трандолаприл+верапамил и монотерапии трандолаприлом составили 2,6 и 2,1 соответственно; верапамил в качестве монотерапии не продемонстрировал статистически значимую способность отсрочивать развитие микроальбуминурии.

В целом ингибитор АПФ трандолаприл (в качестве монотерапии или в комбинации с верапамилом) получил 601 пациент и не получили 603, блокатор кальциевых каналов верапамил SR (в качестве монотерапии или в комбинации с трандолаприлом) получили 603 пациента и не получил 601. Микроальбуминурия развилась у 5,8% (35 из 601) получивших ингибитор АПФ и у 10,9% (66 из 603) не принимавших этот препарат. Различия между этими двумя подгруппами пациентов также появились уже на третьем месяце лечения и постепенно увеличивались в дальнейшем (рис. 2). Скорость прогрессирования поражения почек до появления микроальбуминурии среди получавших ингибитор АПФ уменьшилась, составив 0,44 (95% ДИ 0,27-0,70, р<0,001), если принять эту скорость в группе пациентов, не получавших этот препарат, за единицу. Статистический анализ показал, что использование ингибитора АПФ трандолаприла обеспечивает достоверную отсрочку развития нефропатии с коэффициентом 2,3.

Не было замечено существенной разницы в цифрах АД, скорости клубочковой фильтрации, уровне гликемии, липидном профиле крови у больных, получавших гипотензивные препараты по отдельности или в комбинации, а также значимых изменений этих показателей за время наблюдения.

Безопасность лечения была оценена как достаточно высокая во всех изучаемых группах, без существенных различий между ними. Ни один пациент не прервал исследование досрочно в связи с острым ухудшением функции почек или гиперкалиемией. Девять пациентов (5 из группы комбинированного лечения и 4 из группы трандолаприла) пришлось досрочно вывести из исследования в связи с появлением сухого кашля (побочного эффекта приема ингибитора АПФ). У 2 пациентов (1 из группы комбинированного лечения и 1 из группы верапамила) развилось нарушение атриовентрикулярной проводимости, которое имело обратное развитие после прекращения терапии. Всего за время лечения умерло 12 участников исследования, из них от сердечно-сосудистых событий – только 5 (1 из группы трандолаприла, 1 из группы верапамила и 3 из группы плацебо). В группе комбинированной терапии фатальных сердечно-сосудистых осложнений зарегистрировано не было. Количество нефатальных побочных эффектов в целом и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений во всех четырех группах было сравнимым.

Выводы

Таким образом, в исследовании было показано, что трандолаприл как в комбинации с верапамилом SR, так и в качестве монотерапии достоверно предупреждает появление микроальбуминурии у пациентов группы высокого риска развития нефропатии (больных АГ и СД 2 типа с исходной нормоальбуминурией). При этом достигнутый эффект в предотвращении микроальбуминурии превысил ожидаемый, который базировался только на эффекте снижения АД на фоне приема препарата. Это, по всей видимости, указывает на дополнительный (АГ-независимый) нефропротективный эффект трандолаприла.

Предупреждение или отсрочка появления микроальбуминурии – ключевой критерий нефропротективного и, возможно, кардиопротективного действия лекарственных средств. Именно постоянная микроальбуминурия позволяет судить о доклиническом поражении почек на ранних этапах развития нефропатии; кроме того, микроальбуминурия является одним из важнейших факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и смерти. В недавних клинических исследованиях (HOT, LIFE и др.) продемонстрировано, что ингибиторы РААС оказывают существенный нефропротективный эффект, в том числе и у лиц с СД 2 типа. Однако в этих исследованиях не изучался эффект предотвращения альбуминурии упомянутыми препаратами, в них участвовали пациенты с уже имеющейся микроальбуминурией.

Исследование BENEDICT [1] было посвящено непосредственно оценке эффекта предотвращения микроальбуминурии при применении трандолаприла (в монотерапии и в комбинации с верапамилом) и продемонстрировало, что у пациентов с СД 2 типа и АГ появление микроальбуминурии может быть предупреждено с помощью этих препаратов. На основании этих результатов авторы исследования делают вывод о том, что данный ингибитор АПФ (как в комбинации с верапамилом, так и в монотерапии) можно рассматривать как препарат выбора для контроля АД у больных СД 2 типа с нормальной функцией почек.

Литература:

1. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.P. et al.: for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing Microalbuminuria in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2004; 351 (19): 1941-51.

2. Reis S.E., Olson M.B., Fried L. et al. Mild renal insufficiency is associated with angiographic coronary artery disease in women. Circulation 2002; 105: 2826-2829.

3. Weiner D.E., Tighiouart H., Amin M.G. et al. Chronic Kidney Disease as a Risk Factor for Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality: A Pooled Analysis of Community-Based Studies. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1307-1315.

4. The ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group. Should all patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria receive angiotensin-converting enzyme inhibitors? A meta-analysis of individual patient data. Ann Intern Med 2001; 134: 370-379.

5. Bakris G., Molitch M., Hewkin A. et al. STAR investigators. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006; 29: 2592-2597.

6. Schneider M., Lerch M., Papiri M. et al. Metabolic neutrality of combined verapamil-trandolapril treatment in contrast to beta blockerlow-dose chlortalidone treatment in hypertensive type 2 diabetes. J Hypertens 1996; 14: 669-77.

7. Remuzzi G., Schieppati A., Ruggenenti P. Nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2002; 346: 1145-51.

8. Мартынов А.И., Аветян Н.Г., Гороховская Г.Н. и др. Антигипертензивные и органопротективные эффекты комбинированной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и антагонистом кальция // Consilium Medicum: Артериальная гипертония. – 2006. – Т. 8, № 11.

По материалам Medicine Review