17-я Европейская конференция по проблемам инсульта.

13-16 мая в г. Ницца (Франция) состоялась 17-я Европейская конференция по проблемам инсульта. Более чем 3500 врачей и ученых из 82 стран мира собрались в знаменитом южном городе Французской Ривьеры, чтобы обсудить последние новости в области лечения и профилактики цереброваскулярной патологии. В рамках конференции были представлены результаты экспериментальных и клинических исследований. Всего на пленарных заседаниях и симпозиумах конференции было представлено около 1000 докладов, презентаций, стендовых сообщений.

Наиболее обсуждаемыми темами конференции стали результаты исследований PRoFESS, CLEAR, EVA-3S, SPACE, SITS-ISTR.

PRoFESS: новые данные о перспективах профилактики инсультов

Исследование PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) было посвящено изучению различных режимов медикаментозной терапии с целью вторичной профилактики инсульта. Ранее было показано, что добавление дипиридамола замедленного высвобождения к стандартной антитромбоцитарной терапии аспирином имеет высокую дополнительную эффективность в снижении риска цереброваскулярных событий (исследования ESPS-2, ESPRIT и др.). В связи с этим данная комбинация антиагрегантов сегодня рекомендуется последними клиническими руководствами авторитетных европейских и североамериканских медицинских организаций в качестве одной из предпочтительных стратегий лечения больных, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, – наряду с монотерапией аспирином или клопидогрелем. Однако до сих пор прямого сравнения этих стратегий на достаточном количестве соответствующих больных не проводилось. Названные исследования ESPS-2 и ESPRIT выявили преимущества сочетания аспирин/дипиридамол перед аспирином, однако наличие преимуществ этой комбинации перед клопидогрелем оставалось неизвестным.

PRoFESS представляло собой крупнейшее клиническое исследование, спланированное для выявления оптимального метода профилактики повторных инсультов. В PRoFESS участвовали 20 332 пациента из 695 клинических центров в 35 странах мира. Основным критерием включения в исследование был перенесенный в предыдущие 3 мес некардиоэмболический инсульт. Пациенты были рандомизированы и получали либо клопидогрель (75 мг) 1 раз в сутки, либо аспирин (25 мг) с дипиридамолом замедленного высвобождения (200 мг) 2 раза в сутки. Кроме того, для изучения эффективности антигипертензивной терапии те же пациенты были распределены на группу получающих телмисартан (80 мг/сут) и группу плацебо.

Таким образом, в одном из субанализов PRoFESS сравнивались две перспективные стратегии – применение клопидогреля и комбинации аспирина с дипиридамолом замедленного высвобождения.

Согласно полученным результатам, частота первичной конечной точки (развитие повторного инсульта) не отличалась достоверно между группами комбинированного лечения и монотерапии клопидогрелем (9,0 vs 8,8%, отношение рисков [ОР] 1,01, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,92-1,11), хотя анализ не смог доказать, что комбинация аспирина и дипиридамола по крайней мере не хуже клопидогреля. В группе комбинированной терапии произошло на 25 ишемических инсультов меньше, чем в группе клопидогреля, однако больше на 38 геморрагических инсультов и на 4 – инсульта с неизвестной этиологией (разница между группами статистически недостоверна).

По комбинированной вторичной конечной точке (инсульт, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистая смерть, развитие или ухудшение застойной сердечной недостаточности) результаты в обеих группах также достоверно не отличались, хотя было отмечено, что в группе аспирина/дипиридамола имело место статистически значимое снижение риска развития застойной сердечной недостаточности (1,4 vs 1,8%, ОР 0,78, 95% ДИ 0,62-0,96).

Безопасность обеих стратегий также не различалась достоверно: хотя количество крупных геморрагических событий, включая внутричерепные кровотечения, в группе аспирина/дипиридамола несколько возрастала (статистически незначимо), общее количество жизнеугрожающих геморрагических событий в обеих группах было сравнимым. Анализ "польза–риск" (в котором в качестве конечной точки рассматривались совокупно случаи повторных инсультов и крупных геморрагических событий) также не показал статистически значимых различий между двумя группами.

Однако переносимость комбинированного лечения была несколько ниже в сравнении с клопидогрелем. Частота развития таких побочных эффектов, как головная боль, головокружение, потеря сознания, мигрень, в группе аспирина/дипиридамола была выше. Но при этом авторы отметили, что хотя головная боль была ожидаемым побочным эффектом среди пациентов, принимавших дипиридамол, в PRoFESS она встречалась все же реже, чем в других исследованиях с этим препаратом, и привела к отмене дипиридамола только в 5,9% случаев.

В дискуссии с участниками конференции об основных практических выводах исследования авторы PRoFESS не смогли дать определенного ответа на вопрос о том, следует ли считать клопидогрель более предпочтительным для антитромбоцитарной терапии после перенесенного инсульта препаратом, чем комбинацию аспирина и дипиридамола замедленного высвобождения. Ответ на этот вопрос ожидается получить на специальном симпозиуме, на котором результаты PRoFESS и их практическое значение (в том числе для соответствующих клинических руководств по профилактике инсультов) будут обсуждаться без участия авторов исследования и всех, кто так или иначе был вовлечен в исследование. Однако, по личному мнению авторов, вряд ли придется отказываться от комбинации аспирина и дипиридамола замедленного высвобождения – скорее всего, она имеет для профилактики цереброваскулярных событий примерно такое же значение, как клопидогрель, а выбор между препаратами будет делаться на основании индивидуальных показаний и противопоказаний, переносимости и доступности той или иной стратегии лечения.

Кроме того, в исследовании PRoFESS изучался профилактический эффект антигипертензивной терапии блокатором рецепторов ангиотензина II телмисартаном (по сравнению с плацебо). И в этом субанализе в рамках исследования не было получено ожидаемых результатов: не выявлено преимуществ длительного (не менее 2,5 года) применения препарата в отношении профилактики повторных инсультов. По первичной конечной точке (частоте случаев развития повторных инсультов) группы телмисартана и плацебо достоверно не отличались (8,7 vs 9,2%, ОР 0,95, 95% ДИ 0,86-1,04), хотя было отмечено, что по истечении первого полугодия от начала исследования кривые начали расходиться и количество инсультов в группе телмисартана постепенно уменьшалось. Аналогичные результаты были получены и в отношении комбинированной вторичной конечной точки, а также риска развития сахарного диабета. Авторы исследования предположили, что, возможно, 2,5 года наблюдения – недостаточный срок, чтобы выявить достоверные преимущества телмисартана во вторичной профилактике инсульта.

Еще один субанализ в рамках PRoFESS показал отсутствие нейропротективного эффекта у всех препаратов, изучавшихся в исследовании. В ранее проведенных экспериментальных исследованиях с аспирином, дипиридамолом замедленного высвобождения, а также блокаторами рецепторов ангиотензина II продемонстрирована их перспективность в отношении нейропротекции для моделей церебральной ишемии. Однако в PRoFESS для этих препаратов не было обнаружено никаких преимуществ по функциональным исходам и когнитивным способностям после перенесенного инсульта. Авторы затрудняются ответить на вопрос о том, объясняется ли это отсутствием каких-либо преимуществ вообще или же тем, что, возможно, длительность наблюдения (2,5 года) была недостаточной, чтобы выявить эти преимущества.

CLEAR: низкие дозы тканевого активатора плазминогена эффективны для лечения внутрижелудочковых геморрагий

Результаты исследования CLEAR (Clot Lysis: Evaluating Accelerated Resolution of Intraventricular Hemorrhage), прозвучавшие на этой же конференции, оказались куда как более оптимистичными. Согласно им, лечение внутрижелудочковых геморрагий с помощью селективного (катетерного) тромболизиса низкими дозами тканевого активатора плазминогена (tPA) не только безопасно, но и существенно уменьшает риск смерти и инвалидности.

Внутрижелудочковые геморрагии – тяжелое цереброваскулярное осложнение, которое в большинстве случаев оказывается фатальным. Ожидаемая 30-дневная смертность таких больных может достигать 80-85%, а выжившие пациенты, как правило, становятся тяжелыми инвалидами. Поэтому данные, полученные в CLEAR, имеют столь большое значение. Согласно результатам этого исследования, применение tPA в дозе 1 мг каждые 8 ч на протяжении максимум 4 сут обусловило снижение уровня смертности до 15% (!), что составляет 70% снижения риска смерти. Кроме того, у выживших пациентов отмечались существенно лучшие функциональные исходы: более 40% выживших (и через 30, и через 90, и через 180 сут) были способны самостоятельно себя обслуживать и обходиться без постороннего ухода, а 10% выживших полностью восстановились, не имели неврологического дефицита и были способны вернуться к своей работе.

Такие результаты справедливо были названы "феноменальными", с учетом того, что лечение геморрагических осложнений с помощью тромболизиса по сути является "антиинтуитивным", как подчеркивают авторы исследования. Однако в последние 15 лет доказательная база постепенно предоставляла все больше указаний на то, что такая терапия у больных с внутрижелудочковыми геморрагиями, при которых происходит обструкция желудочков головного мозга сгустками крови, является по крайней мере безопасной. CLEAR было первым мультицентровым международным проспективным исследованием, посвященным изучению реальной эффективности и безопасности лечения внутрижелудочковых геморрагий tPA.

Это было исследование II фазы, целью которого являлось определение наиболее эффективного и безопасного режима такой терапии. В исследовании участвовали 52 пациента из 20 центров США, Канады, Великобритании и Германии; у всех больных был подтвержденный с помощью компьютерной томографии диагноз внутрижелудочковой геморрагии с обструкцией III или IV желудочка. В CLEAR изучались три режима терапии: 0,3 мг tPA каждые 12 ч; 1 мг tPA каждые 12 ч; 1 мг tPA каждые 8 ч. Оказалось, что в третьей группе рассасывание сгустка крови происходило примерно на сутки раньше, чем в первых двух группах.

Среди осложнений лечения следует отметить небольшой риск симптомных кровотечений (6%; аналогичная частота этого осложнения была и в исследовании I фазы), а также бактериальных вентрикулитов (2%).

Авторы исследования считают, что процедура селективного тромболизиса с помощью низких доз tPA технологически относительно не сложна, не требует особой подготовки специалистов и потому может быть достаточно быстро внедрена во всем мире. Все, что необходимо для правильного проведения процедуры, – наличие компьютерной томографии, катетеризация желудочка и знания о технологии низкодозового тромболизиса. Однако прежде чем рекомендовать эту технологию для широкой практики, в ближайшее время еще предстоит оценить эффективность и безопасность данного режима применения tPA в клиническом исследовании III фазы, которое включит около 500 пациентов и начнется в конце 2008 – начале 2009 г.

EVA-3S: ангиопластика (стентирование) коронарных артерий достаточно эффективна, однако безопасность оставляет желать лучшего

В мультицентровом рандомизированном исследовании EVA-3S (Endarterectomy versus Angioplasty in Patients with Symptomatic Severe Carotid Stenosis) сравнивалась эффективность эндартерэктомии и ангиопластики/стентирования у пациентов с тяжелым симптомным стенозом сонной артерии (60% диаметра просвета и более). Целью исследования было оценить, действительно ли менее инвазивный метод вмешательства (ангиопластика/стентирование) является столь же безопасным, как эндартерэктомия, наряду с более высокой эффективностью в отношении улучшения долгосрочного прогноза. В исследовании участвовали 527 пациентов.

Предварительные результаты исследования уже были озвучены в 2006 г. на конгрессе Европейского общества кардиологов: согласно им, коронарная эндартерэктомия продемонстрировала очевидные преимущества перед ангиопластикой. Окончательные результаты EVA-3S были получены в 2008 г. Они показали, что в течение 30 сут после ангиопластики (стентирования) риск инсульта или смерти (т.н. перипроцедурных осложнений) значительно (в 2,5 раза) выше, чем после эндартерэктомии, хотя при обеих стратегиях риск ипсилатерального инсульта в сроки с 31-го дня до 4 лет после вмешательства остается достаточно низким.

Авторы исследования сделали вывод, что каротидная ангиопластика (стентирование) является столь же эффективной для долгосрочной профилактики ипсилатерального инсульта, как и эндартерэктомия, на протяжении по крайней мере 4 лет после вмешательства, однако безопасность ангиопластики (стентирования) сонных артерий требует усовершенствования, в связи с чем это вмешательство пока не может рассматриваться как равноценная альтернатива эндартерэктомии у пациентов с симптомным каротидным стенозом.

SPACE: ангиопластика (стентирование) коронарных артерий столь же эффективна и безопасна, как эндартерэктомия

Параллельно французскому исследованию EVA-3S в германоязычных странах Европы проходило аналогичное исследование – SPACE (Stent-protected Percutaneous Angioplasty of the Carotid vs Endarterectomy). Исследование SPACE также было посвящено изучению оптимальной стратегии лечения симптомного каротидного стеноза (более 50% диаметра просвета) и было основано на протоколе, схожем с протоколом исследования EVA-3S.

В исследовании участвовали 1214 пациентов. По результатам SPACE оказалось, что риск смерти и инсульта в течение 30 сут после вмешательства в обеих группах не отличался достоверно, как и риск ипсилатерального инсульта в долгосрочной перспективе, – частота неблагоприятных событий как после ангиопластики (стентирования), так и после эндартерэктомии была достаточно низкой и без статистически значимых различий между группами.

SITS-ISTR: тромболизис до 4,5 ч от начала инсульта достаточно эффективен и безопасен

Интересные данные предоставили и авторы исследования, проведенного в рамках регистра SITS-ISTR. SITS (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke) – крупнейший международный проект, объединяющий сотни центров из множества стран мира. В рамках этой исследовательской сети создана общемировая база данных по инсульту, которая включает уже свыше 20 тыс. пациентов. SITS-ISTR (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke – International Stroke Treatment Register) представляет собой международный регистр по тромболитической терапии инсультов, созданный на основе этой базы данных, и является важнейшей составляющей проекта SITS.

Не так давно завершилось крупное исследование SITS-MOST (SITS MOnitoring STudy), в котором было показано, что эффективность и безопасность tPA при его использовании в рутинной практике в рамках 3-часового интервала от начала инсульта такие же, какими они были в рандомизированных контролированных исследованиях. Однако ученых интересовал также вопрос об эффективности и безопасности такой терапии в более приближенных к реальной практике условиях – в пределах от 3 до 4,5 ч от начала инсульта. Выяснение этого вопроса стало основной целью нового исследования, которое было основано на данных регистра SITS-ISTR.

В этом исследовании участвовали 664 пациента, которым tPA вводился в промежутке между 3 и 4,5 ч от начала инсульта. По его результатам оказалось, что лечение tPA в данном временном промежутке после инсульта столь же эффективно и безопасно, как и тромболизис в первые 3 ч от начала заболевания (ныне рекомендованный всеми авторитетными руководствами по лечению цереброваскулярной патологии). Эти данные перекликаются с результатами исследований ECASS I и II. Дополнительные подтверждения ожидают получить по результатам исследования ECASS III: если необходимые доказательства будут получены, возможно, будут сделаны выводы о целесообразности расширения "терапевтического окна" при инсульте до 4,5 ч.

По материалам Medicine review