Комбинированная антигипертензивная терапия у пациентов, плохо отвечающих на лечение.

По мнению ведущих специалистов мира, лечение артериальной гипертензии (АГ) должно быть как можно более ранним и агрессивным. В связи с этим часто для эффективного лечения требуется комбинация двух или более антигипертензивных препаратов даже на ранних стадиях заболевания. При комбинированной терапии используются более низкие дозы препаратов, что снижает риск развития побочных эффектов; происходит одновременное воздействие на разные механизмы АГ, что увеличивает эффективность лечения; кроме того, фиксированные комбинации двух и более препаратов позволяют проводить комбинированную терапию с помощью одной таблетки, что способствует улучшению комплайенса пациента.

Такое лечение позволяет добиться целевых уровней артериального давления (АД) у гораздо большего числа больных по сравнению с монотерапией. Так, еще в исследовании HOT (1998) было показано, что при монотерапии АГ целевых уровней АД достигали не более трети пациентов, в то время как комбинация антигипертензивных препаратов (от 2 до 5) оказалась успешной в 70% случаев.

На преимущества комбинированной терапии АГ указывают и результаты многих других исследований. Особенно она актуальна для пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет и почечная недостаточность, и вообще у всех лиц высокого риска, для которых определены более низкие целевые уровни АД.

Во всех современных международных и национальных руководствах по лечению АГ комбинированной антигипертензивной терапии уделяется большое внимание. Так, в рекомендациях ESH/ESC по ведению больных АГ 2003 г. указывалось, что такая стратегия должна рассматриваться не только как терапия второй линии, но и активно использоваться у пациентов с АГ как можно раньше – в качестве альтернативы монотерапии уже на первых этапах лечения. Последнее руководство ESH/ESC по ведению АГ (2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension) также определяет комбинированную антигипертензивную терапию как терапию первой линии у пациентов высокого и очень высокого риска, у больных со значительным подъемом АД (более чем на 20 мм рт. ст. от нормы для систолического АД и более чем на 10 мм рт. ст. – для диастолического), а также у лиц с более низкими целевыми уровнями АД, чем в основной популяции.

В свете этого особое значение приобретают препараты, представляющие собой фиксированные комбинации различных антигипертензивных средств. Особенности одной из таких комбинаций – валсартана и гидрохлортиазида – освещены в этом обзоре.

Сочетание блокатора рецепторов ангиотензина II и диуретика является одной из рекомендованных комбинаций антигипертензивных препаратов (2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension). Серия клинических исследований последних лет показала, что комбинация валсартана (в дозе 80 или 160 мг) с гидрохлортиазидом (в дозе 12,5 или 25 мг) гораздо эффективнее, чем монотерапия каждым из этих препаратов по отдельности (J.R. Benz et al., 1998; A. Schmidt et al., 2001; P. Palatini et al., 2001; B. Waeber et al., 2001; Y. Lacourciere, D. Hebert et al., 2004; Y. Lacourciere, L. Poirier et al., 2005; N.L. Sun, H.Y. Wang, J.R. Zhu, 2007; M.R. Weir et al., 2007 и др.). Кроме того, такая комбинация оказалась эффективной у тех пациентов, которые не отвечали адекватно на монотерапию валсартаном или гидрохлортиазидом, причем достигнутый эффект сохранялся и в долгосрочной перспективе (S. Chrysant et al., 1998).

Однако если такая комбинация в качестве терапии второй линии достаточно хорошо изучена, доказательных данных о ее использовании в качестве терапии первой линии до недавних пор было недостаточно. Немецкие ученые P. Trenkwalder, H.-J. Ulmer, G. Weidinger, R. Handrock провели исследование, в котором изучали применение комбинации валсартана 160 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг в качестве первой линии терапии у пациентов с умеренной АГ с последующим титрованием дозы гидрохлортиазида до 25 мг. Эта работа была спланирована в связи с тем, что у части больных, принимавших комбинацию валсартан 160 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг, АГ контролировалась недостаточно.

Результаты исследования актуальны и в настоящее время, демонстрируя, каким образом можно добиться повышения эффективности комбинированной антигипертензивной терапии без ухудшения профиля безопасности принимаемого лечения.

Целью исследования P. Trenkwalder и соавт. было изучение эффективности и безопасности применения комбинации валсартана 160 мг и гидрохлортиазида 25 мг у пациентов, у которых умеренная АГ недостаточно контролировалась с помощью комбинации валсартана 160 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг.

Материалы и методы

Исследование было многоцентровым (64 центра в Германии), открытым, проспективным, двухфазным. "Отмывочный" период продолжался 2 нед, после чего все пациенты принимали комбинацию валсартан 160 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг на протяжении 4 нед (1-я фаза исследования); в последующие 4 нед тем больным, у которых в 1-ю фазу исследования АГ контролировалась недостаточно (диастолическое АД оставалось ≥ 90 мм рт. ст.), назначали комбинацию валсартан 160 мг + гидрохлортиазид 25 мг (2-я фаза исследования). Во всех случаях препараты назначались в одной таблетке один раз в сутки (фиксированная комбинация).

В исследовании участвовали мужчины и женщины от 18 лет и старше, страдающие умеренной эссенциальной АГ (диастолическое АД в пределах 100-109 мм рт. ст.). АД у пациентов измеряли в соответствии с требованиями Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA) и Американского общества гипертензии (American Society of Hypertension, ASH). Измерения проводились во время всех посещений врача, приблизительно через 24 ч после последнего приема антигипертензивных препаратов, по возможности одним и тем же человеком. При этом АД измеряли трижды с 1-2-минутными интервалами (после того как пациент отдохнет в положении сидя не менее чем 5 мин). Для анализа использовали средние значения, вычисляемые на основе результатов этих трех измерений. Кроме того, определяли уровни АД в положении стоя (после того как пациент пробудет в вертикальном положении около 2 мин) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) в положениях сидя и стоя.

Безопасность терапии оценивали по случаям развития всех побочных явлений и отдельно – серьезных побочных явлений. С этой целью мониторировались лабораторные и клинические показатели. Во время первого визита пациентам также выполняли электрокардиографию и анализ мочи, а женщинам – еще и тест на беременность.

Подсчет таблеток при каждом визите давал представление о комплайенсе пациентов.

Эффективность препаратов оценивали по среднему АД, измеренному в положении сидя, в конце 4-й и 8-й недель, то есть по окончании 1-й и 2-й фаз исследования соответственно. По разнице между этими двумя параметрами рассчитывали первичную переменную эффективности. В качестве вторичных переменных эффективности учитывались: изменения среднего систолического и диастолического АД, измеренного в положении сидя, к концу 1-й фазы исследования; количество пациентов с АД, нормализовавшимся во время 1-й фазы (что подразумевало средний уровень диастолического АД в положении сидя ниже 90 мм рт. ст.); количество больных, ответивших на терапию к концу 1-й фазы (включая тех, у кого средний уровень диастолического АД в положении сидя был ниже 90 мм рт. ст., и тех, у кого АД за время 1-й фазы снизилось на 10 мм рт. ст. или более); динамика средних значений систолического АД в положении сидя в конце 4-й и 8-й недель; изменения средних уровней АД в положении стоя; различия между средними показателями ЧСС в положениях стоя и сидя; количество пациентов с АД, нормализовавшимся к концу 2-й фазы; количество больных, ответивших на терапию к концу 2-й фазы.

Результаты

Из 700 первично обследованных пациентов в 1-ю фазу исследования были включены 646 человек. Из них во 2-й фазе принимали участие 224 пациента. В трех случаях в конце исследования было недостаточно данных об уровне АД, поэтому оценку эффективности проводили у 221 пациента. Оценку безопасности выполняли у всех больных, которые приняли хотя бы одну дозу изучаемого препарата.

Соответственно безопасность изучаемой стратегии оценивали у 646 пациентов ("популяция для оценки безопасности"), эффективность – у 221 ("популяция для оценки эффективности").

Средний возраст больных в первой популяции составил 58,6 года, во второй – 58,8; большая часть участников исследования (около 79%) в обеих популяциях была моложе 65 лет. В обеих популяциях женщин было немного больше, чем мужчин. Абсолютное большинство (около 99%) испытуемых принадлежали к белой расе. Средний вес пациентов составил 82,8 кг (разброс от 42 до 157 кг) в первой популяции и 83,6 кг (разброс от 50 до 140 кг) – во второй. Таким образом, по основным характеристикам первая и вторая популяции пациентов существенно не отличались друг от друга.

Средняя продолжительность АГ на момент начала исследования составила 5,4 года (разброс от 0 до 47 лет); количество пациентов с продолжительностью АГ 10 лет и более приближалось к 18%. На момент начала исследования средний уровень АД в положении сидя достигал 161,9/103,3 мм рт. ст. в первой популяции и 162,2/103,3 мм рт. ст. – во второй. Более 86% больных до исследования уже лечились антигипертензивными препаратами.

Во время 1-й фазы 27 пациентов (4,7%) прекратили участие в исследовании досрочно в связи со следующими причинами: развитие побочных эффектов (n=11), изменение лабораторных показателей (n=2), нарушение протокола исследования (n=9), отказ от участия в исследовании (n=4), административные проблемы (n=1). Во время 2-й фазы досрочно выбыли из исследования 5 пациентов (2,2%): развитие побочных эффектов (n=3), нарушение протокола исследования (n=1) и потеря пациента из-под наблюдения (n=1).

Достаточный комплайенс (прием 80-120% назначенной дозы) был подтвержден у 87,2% участников 1-й фазы исследования и у 94,2% – 2-й фазы. Прием менее чем 80% дозы предписанных препаратов был зарегистрирован только у 1,9% пациентов-участников 1-й фазы исследования и у 0,4% – 2-й фазы.

При оценке эффективности было обнаружено, что к концу 1-й фазы исследования (на фоне приема комбинации валсартан 160 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг) произошло снижение среднего уровня АД в положении сидя на 16,1/12,4 мм рт. ст. (доверительный интервал [ДИ] 95%). При перерасчете для "популяции для оценки эффективности" средний уровень АД в положении сидя к концу 4-й недели снизился на 11,4/7,3 мм рт. ст.. Соответственно количество пациентов, у которых АД в положении сидя нормализовалось во время 1-й фазы, составило 38,3%, а число больных, ответивших на терапию, – 64,5%

Во время 2-й фазы исследования, в которую были включены только те пациенты 1-й фазы, которые не ответили на терапию, на фоне приема комбинации валсартан 160 мг + гидрохлортиазид 25 мг отмечено дополнительное снижение среднего АД в положении сидя – на 8,4/8,3 мм рт. ст. (ДИ 95%) к концу 8-й недели (рис. 1). Как для систолического, так и для диастолического АД это снижение имело высокую статистическую значимость (р<0,0001). Соответственно количество пациентов, у которых АД в положении сидя нормализовалось во время 2-й фазы, составило 53%, а больных, ответивших на терапию, – 58% (рис. 2).

Объединенные данные двух популяций дают возможность убедиться в том, что количество пациентов, у которых АД в положении сидя нормализовалось во время либо 1-й, либо 2-й фазы исследования, составило 55,4%, а совокупное количество больных, ответивших на терапию за время исследования, – 76,3% (рис. 2).

Статистический анализ продемонстрировал, что показатели пациентов, не придерживавшихся протокола исследования, существенно не повлияли на его результаты.

Оценка безопасности свидетельствует о высокой переносимости изучаемой терапии. Хотя бы одно побочное явление наблюдалось более чем у 16% пациентов во время 1-й фазы и у 10% – во время 2-й фазы, однако относительная частота побочных эффектов, обусловленных непосредственно применяемым лекарственным препаратом, составила 2,6 и 0,4% соответственно.

Наиболее частыми из зарегистрированных побочных явлений были желудочно-кишечные нарушения (диарея, гастроэнтерит, тошнота), респираторные болезни (бронхит, назофарингит, синусит), изменения со стороны нервной системы (головокружение), а также инфекционные заболевания. Не было отмечено возрастания риска развития какого-либо из побочных эффектов или его тяжести во время 2-й фазы исследования, то есть при использовании более высокой дозы диуретика.

Большинство из наблюдавшихся побочных явлений носили легкий или среднетяжелый характер. Досрочное прекращение участия в исследовании из-за несерьезных побочных эффектов во время 1-й фазы имело место у 11 пациентов (1,7%), при этом все они, по всей видимости, были связаны с принимаемым препаратом, кроме одного случая гастроэнтерита; во время 2-й фазы – только у 1 пациента (0,4%), у которого развился гастроэнтерит, не связанный с приемом исследуемого препарата.

Серьезные побочные явления наблюдались у 4 пациентов во время 1-й фазы (окклюзия артерии нижней конечности, перелом локтевой кости, плеврит, наджелудочковая тахикардия) и у 2 – во время 2-й фазы (бронхиальная астма и инфекция у одного из них, рак пищевода у другого), при этом все эти состояния не были связаны с принимаемым лекарственным препаратом. Случаев гипотензии и нарушений функции почек не зарегистрировано.

В целом риск всех побочных явлений, в том числе и серьезных, был низким на протяжении обеих фаз исследования, еще более уменьшаясь во время 2-й фазы. Изменения мониторируемых лабораторных показателей были несущественными и не увеличивались во время 2-й фазы по сравнению с 1-й; лишь один пациент во время 1-й фазы досрочно выбыл из исследования в связи с изменениями содержания электролитов крови (незначительная гипонатриемия).

Обсуждение

Авторы исследования подчеркивают, что это первая работа, посвященная изучению преимуществ повышения дозы гидрохлортиазида в фиксированной комбинации с блокатором рецепторов ангиотензина II. Дизайн исследования отражает подход, который традиционно используется в реальной клинической практике: сначала назначается меньшая доза лекарственного средства, а затем у пациентов, не ответивших или плохо ответивших на терапию, осуществляется попытка лечения увеличенной дозой того же препарата (в данном случае – одного из компонентов фиксированной комбинации). Результаты исследования также отображают одну из существенных проблем клинической кардиологии, лежащих в основе низкой эффективности лечения АГ: несмотря на то что пациентам с умеренной АГ была сразу назначена комбинация двух лекарственных препаратов, у значительной части больных АД не достигло целевых уровней даже на фоне такой терапии.

Авторы исследования показали, что у большинства пациентов решить эту проблему можно с помощью повышения дозы одного из компонентов комбинации. Полученные данные демонстрируют, что удвоение дозы гидрохлортиазида в составе фиксированной комбинации валсартан + гидрохлортиазид обусловливает существенное дополнительное снижение как систолического, так и диастолического АД (на 8,3 и 8,4 мм рт. ст. соответственно). Это позволило у многих больных, не ответивших на терапию меньшей дозой препарата, достичь целевых уровней АД и успешно контролировать АГ.

В целом количество пациентов, ответивших на комбинацию валсартана и гидрохлортиазида в процессе исследования, достигло 76,3%, что является достаточно высоким показателем в лечении АГ. Согласно результатам многочисленных эпидемиологических исследований, даже в развитых странах мира, где действуют национальные программы по борьбе с АГ, в настоящее время контролируют АГ (достигают целевых уровней АД) в среднем не более 10-15% пациентов, а значительная часть больных АГ практически не отвечают на назначенную терапию.

P. Trenkwalder и соавт. обнаружили также, что пациенты пожилого возраста получают от такой коррекции терапии те же преимущества, что и более молодые лица, поскольку по результатам исследования не было обнаружено существенных различий между первыми и вторыми. При этом переносимость комбинации и в более низкой, и в повышенной дозе оказалась хорошей. Это также говорит в пользу применения данной стратегии лечения, поскольку в реальной практике лечение больных пожилого возраста особенно затруднено из-за особых требований к эффективности и безопасности препаратов.

Дополнительное снижение АД и в особенности достижение целевых уровней АД непосредственным образом сказываются на уменьшении совокупного кардиоваскулярного риска и торможении сердечно-сосудистого континуума. Поэтому результаты исследования P. Trenkwalder и соавт. чрезвычайно важны для реальной клинической практики ведения гипертензивных больных.

В исследовании не изучалась рекомендованная альтернатива коррекции комбинированной антигипертензивной терапии – добавление к комбинации двух препаратов третьего компонента (2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension). Как и в реальной практике, такой вариант решения проблемы имеет определенные недостатки – в частности, в связи с необходимостью приема дополнительных таблеток снижается комплайенс пациента. Авторы исследования считают, что увеличение дозы одного из уже использующихся компонентов в фиксированной комбинации имеет свои преимущества за счет отсутствия проблемы ухудшения комплайенса. Хорошая переносимость препарата в увеличенной дозе также подтверждает, что ухудшение комплайенса при такой стратегии не характерно.

Однако авторы также отмечают, что дальнейшее повышение дозы диуретика нежелательно. Существуют данные о том, что использование более высокой (>25 мг) дозы гидрохлортиазида ассоциировано с нежелательными метаболическими эффектами, особенно у пациентов, страдающих сахарным диабетом (H. Holzgreve, M. Middeke, 1992). Доза 25 мг является допустимой и доказала свои преимущества и безопасность в ряде испытаний, в том числе в комбинации с блокаторами рецепторов ангиотензина II, например в исследовании LIFE. Кроме того, в крупном исследовании VALUE было показано, что применение комбинации валсартана и гидрохлортиазида обусловливает существенное уменьшение риска развития новых случаев сахарного диабета у пациентов с АГ и различными кардиоваскулярными факторами риска. Результаты исследования P. Trenkwalder и соавт. подтверждают, что применение данной комбинации с дозой гидрохлортиазида как 12,5 мг, так и 25 мг имеет удовлетворительный профиль безопасности и хорошо переносится больными. Увеличение дозы диуретика до 25 мг не привело ни к возрастанию риска побочных явлений (всех и ассоциированных с лечением), ни к ухудшению переносимости терапии и снижению комплайенса.

Выводы

Таким образом, согласно данным исследования P. Trenkwalder и соавт., использование фиксированной комбинации валсартана (160 мг) и гидрохлортиазида (12,5 мг) в качестве терапии первой линии оказалось эффективным у большинства пациентов с умеренной АГ (исходное диастолическое АД – 100-109 мм рт. ст.) и обусловило ответ на терапию у 64,5% больных. Под ответом на терапию подразумевалось либо достижение целевого уровня АД, либо снижение диастолического АД на 10 мм рт. ст. и более от исходного. Дальнейшее титрование дозы одного из компонентов фиксированной комбинации – гидрохлортиазида – до 25 мг способствовало тому, что на лечение ответили более чем половина (58%) больных, не ответивших на лечение в первом случае; целевого уровня АД достигли 53% пациентов. Последовательное использование такой стратегии в совокупности обеспечило 76,3% ответов на терапию, при этом сохранялся благоприятный профиль безопасности.

Авторы делают вывод о том, что комбинация валсартана 160 мг и гидрохлортиазида 25 мг приемлема для лечения пациентов, у которых АГ не контролируется более низкими дозами этих же препаратов.

По материалам Madicine Review