Новое в изучении проблемы сердечной недостаточности: итоги ушедшего года.

Сердечная недостаточность (СН) – одна из сложнейших проблем кардиологии. Эта хроническая прогрессирующая патология представляет собой частое и грозное осложнение различных сердечно-сосудистых заболеваний. Ввиду высокой распространенности кардиоваскулярных болезней и общего постарения населения частота встречаемости СН наиболее высокая у лиц пожилого возраста, имеет тенденцию к постоянному росту во всем мире. Распространенность СН составляет 10 случаев на 1000 человек в возрасте старше 65 лет. Количество новых случаев СН ежегодно достигает 15,2 на 1000 белых мужчин в возрасте 65-74 лет, 31,7 – в возрасте 75-84 лет, 65,2 – в возрасте 85 лет и старше; для белых женщин – 8,2; 19,8 и 45,6 соответственно [4]. Наиболее важными факторами риска развития СН являются артериальная гипертензия, другие сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет.

СН резко усугубляет течение сердечно-сосудистой патологии, значительно увеличивает смертность, риск госпитализаций, существенно снижает качество жизни пациентов, вплоть до тяжелой инвалидности. СН – огромное экономическое бремя для общества в целом и для конкретного пациента. Но основная проблема в ведении больных СН – это ограниченность наших знаний о механизмах развития этой патологии и методах их коррекции.

В связи с этим наше внимание привлекла статья W.H. Wilson Tang и Gary S. Francis «The Year in Heart Failure», а точнее – серия одноименных публикаций в Journal of the American College of Cardiology (официального издания Американского общества кардиологов – American College of Cardiology, ACC) [1-3]. Эти авторы ежегодно суммируют основные достижения на ниве изучения проблемы СН, отмечают наиболее важные пополнения доказательной базы за истекший год, говорят о появлении и перспективах внедрения в практику новых методов диагностики, лечения и предупреждения СН. Представляем вниманию наших читателей обзор по материалам статьи, посвященной новым достижениям в вопросах лечения СН за прошедший год.

Авторы статьи указывают, что прошедший год был отмечен существенным прогрессом в области молекулярной генетики, изучения биомаркеров, новых технологий лечения, а также клинической оценки эффективности терапии. Однако результаты последних крупных исследований по применению новых лекарственных средств разочаровали – не удалось обнаружить дополнительного преимущества этих препаратов перед уже использующейся терапией СН. С учетом того, что подходы к лечению СН вообще достаточно ограничены, такая ситуация не радует. Вместе с тем развиваются новые технологии, продолжается ряд исследований с инновационными устройствами, которые могут использоваться в комплексной терапии СН. Заметно улучшились возможности стратификации риска, хотя и в этом направлении предстоит еще достаточно много работы.

Вкратце о патофизиологии

Следует начать с открытий, касающихся механизмов развития СН. В частности, продолжается интенсивная работа по изучению генетической подоплеки кардиомиопатии – постоянно обнаруживаются генетические мутации, которые могут играть значительную роль в патогенезе заболевания, выявляются новые корреляции между генотипом и определенным фенотипом кардиомиопатии. W.H.W. Tang, G.S. Francis [1] приводят данные ряда таких исследований 2007 г., полагая, что при современных темпах развития науки и техники эти открытия в самое ближайшее время смогут быть полезными непосредственно для практической медицины. Уже сегодня разрабатываются клинические руководства, учитывающие результаты генетического тестирования (C. Semsarian. Guidelines for the diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy. Heart Lung Circ 2007; D. Fatkin. Guidelines for the diagnosis and management of familial dilated cardiomyopathy. Heart Lung Circ 2007; N.H. Robin et al. Genetic testing in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2007). Вместе с тем эти открытия только приоткрывают перед нами завесу в таинственный мир патофизиологии СН и пока не являются сколько-нибудь весомым аргументом для разработки новых подходов к лечению этой патологии.

Среди наиболее интересных открытий более практичного толка хотелось бы отметить следующие. D. Hilfiker-Kleiner и соавт. сообщили о взаимосвязи между дефицитом транскрипционного фактора STAT3 и развитием перинатальной кардиомиопатии. Дефицит этого фактора ассоциирован с нарушением выработки пролактина, в том числе с продукцией его антиангиогенных и проапоптотических субформ. Последние могут обусловливать микрососудистую ишемию и усиливать оксидативный стресс. Таким образом, использование препаратов, блокирующих активность пролактина (бромокриптин и др.), может помочь в борьбе с кардиомиопатией. О другом интересном открытии сообщается в журнале Nature Medicine A. Lymperopoulos и соавт. Согласно опубликованным данным, повышенный уровень β-адренергической киназы (GRK2) влияет на работу α2-адренорецепторов и, как было показано ранее, ассоциирован с СН. Ученые считают, что стратегия, направленная на выявление повышенного уровня и ингибирование GRK2, может стать потенциальным подходом к лечению СН.

Продолжается активное изучение механизмов развития диастолической СН (ДСН), то есть СН, возникающей на фоне нарушенной диастолической функции сердца при его сохраненных сократительных способностях (с нормальными сердечным выбросом, сократимостью миокарда и т.д.). ДСН не является какой-то особой формой СН, однако в последние годы ее нередко рассматривают отдельно, учитывая самостоятельное значение диастолической дисфункции в развитии сердечно-сосудистой патологии. Эта проблема привлекает к себе все большее внимание в связи с тем, что, как оказалось не так давно, показатели диастолической дисфункции нередко в большей степени, чем систолической, коррелируют с клиническими и инструментальными маркерами декомпенсации и даже с качеством жизни больных. Так, база данных американского округа Олмстед (штат Миннесота, США) в этом году дала возможность убедиться в более значительных нарушениях функции почек и ухудшении способности артерий к релаксации в зависимости от выраженности ДСН, даже при удовлетворительной систолической функции (C.S. Lam et al.). Поэтому результаты исследований, позволяющих дифференцированно оценивать степень диастолической дисфункции, представляют особый интерес. Так, по данным R. Martos и соавт., ДСН ассоциирована с некоторыми серологическими признаками активного фиброза, уровень которых коррелирует с тяжестью диастолической дисфункции. Другие авторы (T. Yamanaka et al.; M.S. Maurer et al.; V. Melenovsky et al.; M. Kasner et al.) внесли свой небольшой, но важный вклад в изучение функциональных особенностей ДСН и характерных для нее коморбидных состояний, которые потенциально могут играть роль суррогатных маркеров ДСН.

Еще одна важная проблема, находившаяся в центре внимания ученых в прошлом году, – аутоиммунные аспекты кардиомиопатии. Например, S. Stork et al. проспективно изучали роль аутоантител к β1-адренорецепторам. A. Staudt и соавт. показали, что аутоантитело может провоцировать отрицательные инотропные эффекты, связываясь со своей мишенью в кардиомиоцитах. Как оказалось, пациенты с наличием таких аутоантител получают больше преимуществ от лечения β-блокаторами (G.B. Miao et al.). Кроме того, тест на антитела может использоваться для оценки прогноза больных: так, наличие кардиальных аутоантител у здоровых лиц является независимым фактором риска развития кардиомиопатии (A.L. Caforio et al.). Авторы статьи [1] также приводят данные ряда других исследований, посвященных этим вопросам.

Оценка и мониторинг

Большой интерес вызывают публикации, касающиеся биомаркеров СН, которые позволяют оценивать риск для пациента и дают представление об эффективности того или иного лечебного подхода. Так, в центре внимания остается натрийуретический пептид, который еще ранее показал себя ценным биомаркером для оценки клинической эффективности терапии. Очередное подтверждение этому было получено в канадском исследовании IMPROVE-CHF, в котором использование натрийуретического пептида в качестве биомаркера повышало точность диагностики, способствовало уменьшению продолжительности пребывания в приемном отделении, риска повторной госпитализации, а также снижению стоимости лечения. Другое доказательство значимости натрийуретического пептида как биомаркера при СН предоставили результаты исследования ADHERE, подтвердившие, что увеличение внутрибольничной смертности больных СН тесно ассоциировано с повышенным уровнем В-типа натрийуретического пептида (BNP) в момент госпитализации.

Кроме того, важным маркером является кардиальный тропонин, который выявляется более чем у трети пациентов с тяжелой СН и рассматривается как независимый фактор риска смерти (J.J. You et al.; M. Metra et al.). Таким образом, появляется все больше доказательных данных, указывающих на то, что натрийуретический пептид и кардиальный тропонин могут предоставить ценную клиническую и прогностическую информацию у пациентов с СН. Однако пока существуют сомнения по поводу того, как, собственно, следует использовать эту информацию для точной стратификации риска и определения оптимальной стратегии лечения.

Изучаются и другие потенциальные биомаркеры. Так, в исследованиях J. Lassus et al. и G. Filippatos et al. были показаны возможности использования цистатина С в качестве суррогатного маркера почечной недостаточности у больных СН. По данным некоторых авторов, цистатин С позволяет предсказывать риск лучше, чем сывороточный креатинин. Не ослабевает интерес и к различным формам BNP (C.S. Lam et al.; F. Liang et al.), С-реактивному протеину (J.D. Windram et al.) и другим факторам. Однако на сегодняшний день данные по вероятным новым биомаркерам недостаточны, и их практическое использование остается под вопросом.

В оценке прогноза и мониторинге состояния пациента могут быть полезными не только биохимические тесты, но и инструментальные методы обследования. Так, согласно данным исследования ABCD (Alternans Before Cardiac Defibrillator), перспективным также представляется такая относительно новая методика, как анализ микровольтных альтернаций Т-волны. Этот метод диагностики позволяет оценить риск аритмических событий и определить потребность в лечении с помощью дефибриллятора. Кроме того, в нескольких исследованиях (D. Vollmann et al.; C. Ypenburg et al. и др.) изучали целесообразность и диагностическую ценность мониторинга состояния пациента с помощью имплантируемых приборов, непосредственно измеряющих давление в левом предсердии или легочной артерии. Ориентируясь на результаты этих измерений, можно корректировать дозы лекарственных препаратов и схему терапии, оценивать риск развития осложнений. Первые результаты многообещающие, однако установка таких приборов сопряжена с определенными трудностями, как и дизайн соответствующих исследований, поэтому этот подход продолжает изучаться.

Новое в лечении СН

Фармакотерапия СН постепенно совершенствуется, на капливается доказательная база, хотя грандиозных проры вов за прошедший год в этой области не произошло.

Важное исследование было проведено J.N. Cohn и соавт., которые показали, что фиксированная комбинация гидралазина и изосорбида динитрата способствует обратному развитию патологических изменений в структуре миокарда при СН, а также улучшению состояния пациента. В исследовании A.K.Y. Chen и соавт. обнаружено, что подобный эффект оказывает добавление антагониста альдостерона (спиронолактона) к блокатору рецепторов ангиотензина II (кандесартану) на фоне стандартной терапии. Однако следует отметить, что эти результаты противоречат данным двух проспективных исследований, в которых добавление антагонистов альдостерона (эплеренона, канренона) к стандартной терапии СН не имело дополнительных преимуществ (J.G. Cleland et al.). Поэтому на сегодняшний день нельзя сделать однозначных выводов об эффективности добавления антагонистов альдостерона к стандартной схеме терапии; исследования в этом направлении необходимо продолжать.

Среди новых лекарственных препаратов, которые могут быть полезны при СН, следует отметить толваптан – антагонист V2-рецепторов вазопрессина. Изучению его эффективности и безопасности было посвящено одно из крупнейших клинических исследований в области СН за весь 2007 г. – EVEREST (Efficacy of Vasopressin antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan). Результаты исследования показали, что добавление толваптана к стандартной терапии при застойной СН (диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, дигоксин, β-блокаторы) способствовало уменьшению массы тела пациентов уже в первые сутки приема препарата, а также некоторому облегчению одышки и отеков. Этот эффект сохранялся и на момент выписки. Однако при этом препарат не оказывал никакого влияния на общее клиническое состояние больных, не уменьшал смертность и риск повторных госпитализаций по сравнению с группой плацебо. Несмотря на отсутствие клинически значимых положительных результатов, исследование позволило обнаружить безопасность препарата. Вероятно, существуют перспективы применения толваптана в качестве альтернативы петлевым диуретикам, если те будут противопоказаны или неэффективны.

Продолжается еще одно крупное исследование III фазы (KW-3902), объектом которого стал новый препарат ролофиллин – селективный антагонист А1-рецепторов аденозина для внутривенного применения. В исследовании изучается дозозависимый эффект препарата на диурез и функцию почек у пациентов с острой декомпенсированной СН и почечной недостаточностью или резистентностью к диуретикам. При успешном завершении этого исследования в арсенале врачей появится средство, которое станет достойной альтернативой петлевым диуретикам в случае невозможности их назначения. Параллельно проходит исследование BG-9928, в котором испытывается тот же препарат, но для перорального приема и при условии стабильной СН и отсутствия почечной недостаточности. Пилотные данные обоих исследований пока обнадеживают. С той же целью испытываются не только новые фармакопрепараты, но и инновационные технологии. Так, M.R. Costanzo и соавт. изучали методику внутривенной ультрафильтрации. И хотя эта методика продемонстрировала лучший потенциал в выведении натрия и жидкости из организма, чем петлевые диуретики, а также способствовала снижению риска повторных госпитализаций, ее высокая стоимость и инвазивность процедуры пока ставят под сомнение целесообразность широкого применения такого подхода в клинике.

За прошедший год появились также некоторые новые данные относительно использования вазодилатирующих препаратов при СН. Результаты post hoc анализа крупного регистра ADHERE указывают на то, что вазодилататоры могут иметь преимущества при острой СН. В исследовании V. Mitrovic и соавт. новый препарат уларитид (натрийуретический пептид), назначаемый с целью вазодилатации при декомпенсированной СН, вызывал улучшение гемодинамики, что не сопровождалось нарушениями функции почек и другими серьезными осложнениями. Однако результаты исследования FUSION-II по изучению другого препарата этой группы – незитирида – были менее удачными: не отмечено существенного уменьшения смертности или риска госпитализаций, хотя препарат подтвердил свою безопасность.

В этом году был разрешен старый вопрос, касающийся того, следует ли ограничивать поступление жидкости при застойной СН или нет. В проспективном исследовании B. Travers и соавт. продемонстрировано, что ограничение жидкости не приводило к каким-либо улучшениям исходов или биохимических показателей по сравнению с группой пациентов, в которой поступление жидкости не ограничивалось.

Добавилась также некоторая информация о подходах к лечению ДСН. Хотя крупные исследования в этой области уже завершены, отдельные небольшие испытания дополняют имеющиеся сведения важными данными. Так, подтвердилось мнение о том, что снижение артериального давления в значительной степени способствует улучшению диастолической функции сердца (S.D. Solomon et al.). Обращает на себя внимание также проект PEP-CHF (Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure) – самое масштабное на сегодняшний день исследование по поводу ДСН. В этом многоцентровом исследовании прием периндоприла был ассоциирован с улучшением клинической симптоматики, повышением переносимости физической нагрузки, уменьшением риска госпитализаций по поводу СН и длительности пребывания в стационаре; кроме того, отмечалась тенденция к снижению смертности от всех причин (к сожалению, недостоверная).

Интересные данные получены в исследованиях по клеточной терапии СН (N. Dib et al.; J.M. Hare et al.). В этих работах показано, что использование мезенхимальных стволовых клеток может быть эффективным и безопасным методом лечения СН – как при хронической ишемической кардиомиопатии, так и после острого инфаркта миокарда. Однако подобные данные ограничены, и ученым еще предстоит проанализировать все «за» и «против» этого подхода. То же самое относится к исследованиям, посвященным генной терапии при СН (S.T. Pleger et al.; S. Sakata et al.).

Наконец, значительная часть научной и клинической работы в области СН посвящена ресинхронизирующим подходам к лечению заболевания. Продолжается поиск критериев отбора к ресинхронизирующей терапии (бивентрикулярной электрокардиостимуляции) и изучение ее потенциала в снижении кардиоваскулярного риска. В настоящее время неизвестно, снижает ли такая терапия риск развития мерцательной аритмии, но, по всей видимости, она может как минимум отсрочить ее появление (U.C. Hoppe et al.; E.C. Adelstein, S. Saba). Кроме того, кардиоресинхронизация обеспечивает некоторое улучшение симптоматики, а также систолической функции левого желудочка и диастолического наполнения левого предсердия. Имеются сведения о том, что в случае узкого комплекса QRS с механической диссинхронией сокращений по данным эхокардиографии ресинхронизация способствует обратному развитию ремоделирования миокарда левого желудочка и улучшению клинического состояния (C.M. Yu et al.; K. Ng et al.). Более подробно о современном состоянии проблемы сочетания СН и мерцательной аритмии читайте в нашем обзоре Мерцательная аритмия на фоне сердечной недостаточности.

Ресинхронизация также может потребоваться пациентам, которым ранее была проведена правожелудочковая электростимуляция. Как показали в своем исследовании K. Ng и соавт., при использовании такой стратегии у данной категории пациентов можно добиться определенного улучшения. Наконец, по данным J. Lindenfeld и соавт., которые выполнили субанализ исследования COMPANION, преимущества от ресинхронизации (или ресинхронизации с установкой дефибриллятора) получают также амбулаторные больные с тяжелой СН, при условии тщательного отбора таких пациентов для этой процедуры.

Отдельное внимание при изучении вопросов ресинхронизации уделялось прогнозированию ее эффективности. С этой целью изучались генетические и биохимические биомаркеры, эхокардиография с допплер-эффектом и другие подходы. Однако на сегодня пока не разработаны универсальные методы оценки эффективности и прогнозирования риска, связанного с процедурой кардиоресинхронизации. Это задача будущих проспективных исследований.

Профилактика СН

Исследования в этом направлении продолжаются, однако больших успехов пока добиться не удалось. Обращают на себя внимание данные двух испытаний, в которых изучали профилактические эффекты карведилола (N. Kalay et al.) и эналаприла (D. Cardinale et al.) у пациентов высокого кардиоваскулярного риска (принимавших кардиотоксичные химиопрепараты по поводу основного заболевания). По результатам первого исследования был сделан вывод о том, что карведилол может снижать риск развития систолической и диастолической дисфункции левого желудочка. Второе исследование также показало профилактический эффект эналаприла: у пациентов с исходно повышенным уровнем тропонина прием препарата полностью предотвращал развитие кардиотоксичных явлений (в то время как в контрольной группе кардиотоксичность имела место почти у половины больных). Очевидно, от этих данных можно будет оттолкнуться для планирования дизайна исследований, посвященных профилактике СН в общей популяции.

Заключение

Таким образом, резюмируют авторы статьи [1], несмотря на отсутствие большого количества убедительных положительных результатов, исследования в области диагностики, лечения и предупреждения СН ведутся достаточно активно. При этом наблюдается тенденция к уточнению и детализации мишеней для терапевтических и превентивных воздействий. На горизонте уже появились некоторые инновационные препараты и методики лечения, остается лишь дождаться результатов их клинических испытаний, предварительные данные которых на сегодняшний день достаточно обещающие. Специалисты уверены, что в решении проблемы такого сложного и неуклонно прогрессирующего заболевания следует больше внимания уделять профилактике, поскольку есть основания полагать, что по крайней мере в ближайшие годы наши возможности по лечению СН останутся довольно ограниченными. Основываясь на имеющихся данных о текущих и запланированных исследованиях, авторы ожидают от 2008 года значительных достижений в области лечения и профилактики СН.

Литература:

1. Tang W.H.W., Francis G.S. The Year in Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2007; 50 (24): 2344-2351.

2. Tang W.H.W., Francis G.S. The Year in Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2006; 48 (12): 2575-2583.

3. Tang W.H.W., Francis G.S. The Year in Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2005; 46 (11): 2125-2133.

4. Rosamond W. et al. Heart Disease and Stroke Statistics – 2008 Update. A Report From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2008; 117: e25-e146.

По материалам Madicine Review