Менеджмент дислипидемий у пациентов высокого кардиометаболического риска. Консенсус ADA и ACC

В июне 2008 г. Американская диабетическая ассоциация (American Diabetes Association, ADA) и Американское общество кардиологов (American College of Cardiology, ACC) опубликовали консенсусное соглашение по ведению дислипидемий у пациентов высокого кардиометаболического риска [1]. В создании консенсуса участвовали специалисты различных областей медицины: кардиологи, эндокринологи, эпидемиологи, организаторы здравоохранения.

Наиболее существенным нововведением данного консенсуса стали новые целевые уровни основных липопротеинов для пациентов высокого риска, что отображает тенденцию последних лет к ужесточению подходов к оценке риска и усилению агрессивности липидоснижающей терапии. Кроме того, авторы обращают внимание на более перспективные критерии оценки атерогенности липидного профиля, указывая на недостаточность ориентирования на такой общепринятый критерий, как уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Проблема кардиометаболического риска и липидный профиль крови

Факторы риска сахарного диабета (СД) 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний во многом совпадают. К таким факторам риска относятся абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, гипергликемия, дислипопротеинемия, артериальная гипертензия (АГ). Они достаточно тесно взаимосвязаны патофизиологически, в связи с чем редко встречаются в изолированном виде; как правило, приходится иметь дело с пациентом, имеющим все или многие эти нарушения одновременно. При выраженной гиподинамии и курении неблагоприятное влияние этих факторов на организм резко усиливается, что увеличивает совокупный риск как для СД, так и для кардиоваскулярной патологии. Таким образом, важное клиническое значение имеет концепция кардиометаболического риска в целом.

Кардиометаболический риск зависит от множества различных факторов. Кроме уже перечисленных (абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, гипергликемия, дислипопротеинемия, АГ, низкая физическая активность, курение), на этот риск влияют пол, возраст, раса, наследственность и др. При ряде клинических ситуаций (СД 2 типа, первичные дислипидемии, синдром поликистозных яичников) этот риск резко возрастает. Активная борьба с модифицируемыми составляющими совокупного кардиометаболического риска позволяет уменьшить заболеваемость и смертность пациентов.

Одним из наиболее существенных модифицируемых факторов риска является нарушение липидного обмена, которое может проявляться повышенным уровнем триглицеридов, холестерина ЛПНП, общего холестерина, снижением содержания холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Многочисленные клинические исследования неоднократно демонстрировали, что липидоснижающая терапия (прежде всего – статины) благоприятно влияет на липидный профиль и тем самым существенно уменьшает кардиометаболический риск. Открытие роли статинов в уменьшении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности стало одним из наиболее важных достижений медицинской науки последних десятилетий. Для эффективного использования такого лечения необходимо четко определить его преимущества как для сердечно-сосудистой системы, так и для обмена веществ, изучить важнейшие нюансы практики корригирования липидного профиля, в том числе у здорового человека, но с повышенным кардиометаболическим риском. Этим вопросам и посвящен представленный консенсус ADA и ACC (2008) [1].

Хотя проблема дислипопротеинемии в последние годы активно изучается, особенно в контексте сердечно-сосудистого риска, остаются неизвестными или недостаточно четко сформулированными многие аспекты, касающиеся этой патологии. Основной целью представленного консенсуса было максимально прояснить следующие вопросы:

1. В какой мере уровень липопротеинов в крови отражает сердечно-сосудистый риск?

2. Какие параметры липидного профиля в крови являются клинически значимыми?

3. Какие дополнительные факторы следует учитывать при оценке и коррекции дислипопротеинемии?

4. Каковы принципы и задачи лечения дислипопротеинемии?

5. Какие новые доказательные данные могли бы улучшить менеджмент дислипопротеинемии?

Согласно этим пунктам представляем обзор основных положений, рассматривавшихся в консенсусе.

В какой мере уровень липопротеинов в крови отражает сердечно-сосудистый риск?

Основой ведущих причин кардиоваскулярной заболеваемости и смертности (ишемической болезни сердца (ИБС), цереброваскулярной патологии, облитерирующего атеросклероза нижних конечностей) являются атеросклеротические процессы, выраженность и скорость прогрессирования которых в значительной степени зависит от содержания и баланса липидов в организме.

Липопротеины представляют собой частицы, транспортирующие к различным тканям холестерин и триглицериды – важнейшие участники метаболизма и «строительный материал» для клеток. Кроме холестерина и триглицеридов, липопротеины включают белки (аполипопротеины) и фосфолипиды. В зависимости от разновидности аполипопротеинов, а также от соотношения других компонентов классы липопротеинов различаются между собой, что определяет их разные функции и роль в норме и патологии.

Для клинической практики наиболее значимы следующие основные классы липопротеинов: хиломикроны, пребета-липопротеины (липопротеины очень низкой плотности, ЛПОНП), бета-липопротеины (ЛПНП), альфа-липопротеины (ЛПВП).

Хиломикроны, ЛПОНП и ЛПНП содержат аполипопротеин вида apoB. Хиломикроны продуцируются после еды и являются результатом всасывания липидов в кишечнике; соответственно, их основной функцией является перенос триглицеридов от пищеварительного тракта к печени. ЛПОНП синтезируются печенью и выполняют функцию доставки свободных жирных кислот к тканям, а также являются основными переносчиками циркулирующих в плазме триглицеридов. ЛПНП – результат метаболизма ЛПОНП; в норме ЛПНП являются основным переносчиком циркулирующего в плазме холестерина. В отличие от этих трех классов липопротеинов ЛПВП содержат аполипопротеины вида apoА (apoAI и apoAII). ЛПВП синтезируются в печени и осуществляют транспорт холестерина от периферических органов и тканей (в том числе из коронарных и церебральных сосудов) в печень, где холестерин превращается в желчные кислоты и выводится из организма.

Вклад разных липопротеинов в атеросклеротический процесс отличается. До 50% объема атеросклеротической бляшки составляют именно ЛПНП, и чем выше их содержание в организме, тем выше кардиометаболический риск. В то же время повышение содержания ЛПВП, наоборот, отражает благоприятные изменения липидного профиля, уменьшает риск атеросклероза сосудов и способствует снижению совокупного риска. В связи с этим ЛПНП и ЛПОНП называют атерогенными липопротеинами, в то время как ЛПВП – антиатерогенными.

Таким образом, для развития атеросклероза имеют значение не только гиперлипидемия и, в частности, гиперхолестеринемия, но и соотношение между различными липопротеинами плазмы крови. Уже давно подмечено, что зависимость между гиперхолестеринемией и повышенной сердечно-сосудистой заболеваемостью хотя и отчетливая, но нелинейная. Повышенный уровень холестерина непрямым образом указывает на возросший кардиометаболический риск, в то время как высокая концентрация холестерина в составе ЛПНП гораздо отчетливее свидетельствует о таком риске. В большинстве случаев именно значительное содержание холестерина ЛПНП – наиболее значимый критерий дислипопротеинемии, ведущей к атеросклеротическому процессу и обусловленным им сердечно-сосудистым заболеваниям, несмотря на то что другие apoB-липопротеины также следует расценивать как атерогенные.

При повышенной концентрации ЛПНП в плазме крови возрастает их транспорт внутрь интимы артериальной стенки, где липопротеины связываются с протеогликанами. Это делает ЛПНП чувствительными к различным биохимическим влияниям, в том числе окислению, ферментированию, неферментному гликированию, агрегации, формированию иммунных комплексов. Появление и накопление в сосудистой стенке таких модифицированных продуктов привлекает макрофаги, что запускает каскад воспалительных реакций и других повреждений артериальной стенки, являющихся основой патогенеза атеросклероза.

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования подтверждают: при повышенном содержании ЛПНП в крови атеросклеротическое поражение сосудов развивается у большинства лиц, манифестируя чаще всего ИБС, периферическим атеросклерозом, цереброваскулярной патологией. Если же возрастание концентрации ЛПНП обусловлено мутацией ЛПНП-рецепторов, регулирующих плазменный уровень этих липопротеинов, то содержание ЛПНП и скорость развития атеросклеротического процесса зависят от того, какая эта мутация – гетеро- или гомозиготная. При гетерозиготной мутации этих рецепторов уровень ЛПНП уже с момента рождения примерно в 2 раза выше нормы и ИБС манифестирует в возрасте до 50 лет; при гомозиготной мутации уровень ЛПНП у новорожденных в 10 раз выше нормы и ИБС, как правило, развивается уже в первом десятилетии жизни (M.S. Brown, J.L. Goldstein, 1986). Напротив, гиполипидемическая терапия (диета, медикаментозное лечение), направленная на снижение уровня ЛПНП в крови, способствует стабилизации и даже регрессу атеросклеротического процесса в сосудах, причем пропорционально эффективности терапии. Эти данные четко указывают на центральную роль определения содержания ЛПНП в оценке риска развития атеросклероза.

Изменения липидного профиля, затрагивающие другие липопротеины, также имеют определенное значение в развитии атеросклеротического процесса. Так, инсулинорезистентность обычно сопровождается особой разновидностью дислипидемии, при которой не отмечается увеличения содержания ЛПНП, однако повышен уровень ЛПОНП, снижен уровень ЛПВП и нарушено соотношение между различными частицами всех липопротеинов (увеличивается количество частиц ЛПОНП крупного и среднего размеров). Но на сегодняшний день не известно, отражаются ли такие нарушения на стимулировании атеросклеротического процесса непосредственно или же просто являются маркером возросшей атерогенности, особенно учитывая то, что чем больше размер частиц ЛПОНП, тем меньше у них шансов проникнуть в сосудистую стенку. Например, дислипопротеинемия, которая отличается повышенным уровнем триглицеридов и крупными размерами частиц ЛПОНП, считается доброкачественной, поскольку не сопровождается увеличением риска сердечно-сосудистой патологии. С другой стороны, так называемые липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), которые являются продуктом катаболизма ЛПОНП, могут проникать в субэндотелиальное пространство интимы и непосредственно участвовать в патогенезе атеросклеротического процесса.

Что касается ЛПВП, то низкий уровень этих «защитных» липопротеинов неизменно ассоциируется с возрастанием кардиометаболического риска. ЛПВП не только способствуют обратному движению холестерина из сосудистой стенки в печень для переработки и выведения из организма, но и обладают определенными противовоспалительными свойствами, а также могут защищать ЛПНП от окисления. Многочисленные экспериментальные, клинические и популяционные исследования демонстрируют четкую взаимосвязь между повышением уровня ЛПВП в плазме крови и снижением кардиометаболического риска (и наоборот).

Какие параметры липидного профиля в крови являются клинически значимыми?

Очень важно внедрить в практическую медицину простой и надежный алгоритм определения критериев, согласно которым можно принять решение о необходимости начала гиполипидемической терапии, оценить ее эффективность, особенно в плане первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Основываясь на результатах изучения значения отдельных липопротеинов в атерогенезе, можно определить, какие липопротеины могут играть роль параметров, наиболее значимых для диагностики и оценки эффективности профилактики и лечения атеросклероза. Это позволит сделать оценку липидного профиля максимально доступной, точной, применимой в рутинной клинической практике.

Основным таким параметром на сегодняшний день считается уровень холестерина ЛПНП. Большое количество различных исследований, от молекулярных до популяционных, указывают на то, что повышенное содержание холестерина ЛПНП следует расценивать как ключевой предиктор сердечно-сосудистой патологии, в том числе у лиц с кардиометаболическим риском или СД. Так, в исследовании UKPDS [2] уровень холестерина ЛПНП оказался самым сильным предиктором кардиоваскулярного риска у пациентов с СД 2 типа. Кроме того, у лиц с СД и инсулинорезистентностью, а также у пациентов пожилого возраста прогностическое значение этого параметра возрастает, как свидетельствуют данные соответствующих исследований. Однако следует помнить, говорится в консенсусе, что средние уровни холестерина ЛПНП могут несколько отличаться в разных популяциях, что обусловлено как генетическими особенностями, так и влиянием окружающей среды.

Соответственно, снижение уровня холестерина ЛПНП у лиц с СД или кардиоваскулярным риском является важной составляющей первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий.

Однако для широкого использования этого показателя в клинической практике существуют определенные ограничения. Метод относительного определения холестерина ЛПНП достаточно сложный и дорогостоящий. Оценка по формулам Friedewald достаточно распространена, но при повышенном уровне триглицеридов есть риск недооценить уровень холестерина ЛПНП. Прямые методы определения этого показателя к настоящему времени не стандартизованы должным образом. Кроме того, содержание холестерина в частицах ЛПНП зависит от индивидуальных особенностей и может отличаться при различных метаболических нарушениях, например при инсулинорезистентности или гипергликемии, поэтому этот показатель не всегда точно отражает истинное положение дел в отношении атерогенности липидного профиля. Таким образом, определение холестерина ЛПНП может не всегда корректно указывать на действительную атерогенность, особенно при изменениях липидного состава крови, типичных для пациентов с высоким кардиометаболическим риском и включающих, как правило, сниженный уровень холестерина ЛПВП, повышенное содержание триглицеридов, значительное количество частиц ЛПНП малого размера.

Поэтому авторы консенсуса [1] считают, что более перспективным способом оценки атерогенности липидного профиля может быть определение количества частиц ЛПНП с помощью ядерно-магнитного резонанса (ЯМР). Приводятся доказательные данные, которые свидетельствуют о более корректных результатах такого подхода к оценке риска, чем посредством определения содержания холестерина ЛПНП (например, результаты исследований MESA, 2007; L.H. Kuller et al., 2002; PLAC-I, 2002; G.J. Blake et al., 2002; J.D. Otvos et al., 2006; EPIC Norfolk, 2007).

Кроме того, можно измерять размеры частиц ЛПНП, учитывая, что о повышенной атерогенности свидетельствует увеличение количества частиц малых размеров. Количество и размеры частиц ЛПНП являются очень важными предикторами сердечно-сосудистых заболеваний. Однако пока не известно, насколько принципиально измерять оба этих показателя; возможно, достаточно лишь определения количества частиц ЛПНП. Кроме того, необходимость использования ЯМР снижает доступность этих методик для рутинной клинической практики.

Существенно коррелирует с сердечно-сосудистой заболеваемостью и такой показатель, как уровень липопротеина (а). Это еще один apoB-липопротеин, который схож по своей структуре и с ЛПНП, и с плазминогеном, поэтому увеличение содержания липопротеина (а) указывает на высокий риск как атерогенных процессов, так и протромботических реакций. В отличие от ЛПНП содержание липопротеина (а) не зависит от уровня глюкозы в крови, наличия инсулинорезистентности и других факторов. Однако клиническую ценность определения его содержания в крови еще предстоит определить.

Интересным представляется и такой показатель, как содержание не-ЛПВП холестерина, то есть общий холестерин минус холестерин ЛПВП. Существуют доказательства того, что уровень не-ЛПВП холестерина может рассматриваться как более сильный предиктор сердечно-сосудистых заболеваний, чем уровень холестерина ЛПНП (W. Lu et al., 2003; J. Liu et al., 2005; T. Pischon et al., 2005), особенно у пациентов, которые принимают статины (AFCAPS/TexCAPS, 2000). Дополнительным преимуществом использования этого показателя в практике является отсутствие необходимости прибегать к каким-то добавочным затратам: содержание не-ЛПВП холестерина рассчитывается на основе результатов стандартной оценки липидного профиля.

Возможно также определение содержания аполипопротеина вида apoB – благодаря этому показателю можно оценить уровень атерогенных липопротеинов (ЛПНП, ЛПОНП, ЛППП, липопротеина (а), хиломикронов), содержащих apoB. В ряде исследований (B. Lamarche et al., 1996; AMORIS, 2001) было показано, что определение содержания apoB также позволяет лучше оценить кардиоваскулярный риск, чем стандартный метод определения уровня холестерина ЛПНП. Хотя доказательные данные несколько противоречивы, есть основания полагать, что существуют дополнительные преимущества этого метода у пациентов высокого кардиометаболического риска. Особенно показан такой метод исследования для оценки остаточного сердечно-сосудистого риска у пациентов, которые уже принимают гиполипидемическую терапию и отреагировали на нее значительным снижением содержания холестерина ЛПНП.

Любопытным представляется авторам консенсуса и подход, основанный на измерении уровня липопротеинов, содержащих триглицериды. У здорового человека натощак триглицериды плазмы крови находятся преимущественно в ЛПОНП, поэтому определение уровня триглицеридов в крови, взятой натощак, является суррогатным методом для оценки содержания ЛПОНП. Однако, хотя количество триглицеридов в крови можно рассматривать как предиктор сердечно-сосудистой патологии, этот показатель не является независимым фактором риска и может варьировать в зависимости от самых разных факторов (как биологических, так и лабораторных). То же самое касается метода определения триглицеридов хиломикронов, который к тому же практически недоступен в стандартных лабораториях.

Наконец, одним из наиболее сильных предикторов сердечно-сосудистых событий является уровень холестерина ЛПВП. Это справедливо в том числе и для пациентов с нарушениями метаболизма, включая СД (ARIC, 2001; I.M. Singh et al., 2007). Подходы к изучению влияния этого показателя на кардиометаболический риск, а также его оптимальной оценке и терапевтической коррекции авторы консенсуса считают весьма перспективными, хотя признают, что в настоящее время в этом отношении имеется немало противоречивых данных.

Какие дополнительные факторы следует учитывать при оценке и коррекции дислипопротеинемии?

Необходимо понимать, что дислипопротеинемия, как правило, существует наряду с другими факторами риска, которые, в соответствии с самой концепцией комплексной (интегральной) оценки и коррекции кардиометаболического риска, следует преодолевать комплексно. Соответственно, чем выше совокупный риск, тем более агрессивными должны быть подходы к коррекции тех факторов, на которые можно повлиять, в том числе дислипопротеинемии.

В кардиологии принят следующий подход к оценке риска. Когда риск развития серьезных коронарных событий (таких как фатальный или нефатальный инфаркт миокарда) в течение 10 лет достигает 20% и выше, такому пациенту требуется агрессивная коррекция модифицируемых факторов риска. Если же такой риск менее 20%, то активность терапевтических вмешательств должна зависеть от количества и выраженности имеющихся факторов риска. Однако при таком подходе существует вероятность недооценки риска, особенно у молодых лиц и у женщин. Кроме того, оценить риск серьезных сердечно-сосудистых событий в течение 10 лет недостаточно, считают авторы консенсуса [1], практическому врачу необходим инструмент оценки риска на более продолжительный срок. ADA предлагает оценивать риск по модели, которая предполагает прогнозирование вероятности сердечно-сосудистых событий на ближайшие 30 лет, хотя в отношении такого подхода кардиологам и эндокринологам еще предстоит прийти к консенсусному решению.

Обследование пациента должно подразумевать, во-первых, выявление уже манифестировавших сердечно-сосудистых заболеваний, во-вторых, признаков субклинического поражения органов/тканей-мишеней, в-третьих, дополнительных факторов кардиометаболического риска и сопутствующих заболеваний.

В контексте проблемы дислипопротеинемии очень важно оценить наличие признаков субклинического атеросклероза (авторы консенсуса предлагают использовать с этой целью оценку кальцификации и толщины интимы-медиа сонных артерий либо определение лодыжечно-плечевого индекса). Пациенты с документированным субклиническим атеросклерозом должны расцениваться как лица с повышенным кардиоваскулярным риском и рассматриваться как кандидаты для более агрессивной липидоснижающей терапии [3-5].

Среди модифицируемых факторов риска, наличие которых следует учитывать наряду с дислипопротеинемией, важнейшими являются повышенное артериальное давление, курение, гипергликемия, избыточная масса тела, нерациональное питание, гиподинамия. Соответственно, отказ от курения, антигипертензивная и гипогликемическая терапия, изменение образа жизни и питания, снижение массы тела, повышение физической активности – все это необходимые составляющие первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Наиболее сильное влияние на снижение совокупного кардиометаболического риска, согласно обширной доказательной базе, имеют отказ от курения, эффективный контроль АГ и гиполипидемическая терапия. Чем более агрессивен подход к коррекции таких факторов риска, как дислипидемия, АГ и курение, тем больше клинических преимуществ для прогноза пациента.

К немодифицируемым факторам риска относятся возраст, пол, расово-этническая принадлежность, отягощенный семейный анамнез. Из сопутствующей патологии одним из наиболее неблагоприятных для кардиометаболического риска являются заболевания почек.

Прогностическая ценность определения специальных биомаркеров (например, С-реактивного протеина, фибриногена, гомоцистеина) пока не известна, как и перспективы практического применения таких тестов.

Наличие уже манифестировавших сердечно-сосудистых заболеваний автоматически повышает кардиоваскулярный риск и, соответственно, требования к коррекции модифицируемых факторов риска. Кроме того, в совокупный риск необходимо включать также ряд критериев поражения миокарда. Ишемия миокарда, дисфункция левого желудочка, желудочковые аритмии являются мощными предикторами инфаркта. Лечение липидоснижающими препаратами (прежде всего статинами), аспирином, β-блокаторами, ингибиторами АПФ является одним из необходимых подходов ко вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений, согласно существующей доказательной базе, не считая мероприятий, о которых говорилось выше в контексте первичной профилактики (контроль АГ, отказ от курения, увеличение физической активности, снижение массы тела и др.).

Каковы принципы и задачи лечения дислипопротеинемии?

Терапия дислипопротеинемии должна подразумевать снижение содержания в крови атерогенных липопротеинов (прежде всего ЛПНП) и увеличение концентрации ЛПВП. Согласно общепринятым стандартам, у пациентов с повышенным кардиометаболическим риском основным параметром, который необходимо корригировать для снижения риска сердечно-сосудистых событий, является уровень холестерина ЛПНП [5, 6]. Авторы консенсуса [1] задаются следующими вопросами: 1) при какой концентрации холестерина ЛПНП следует инициировать терапию? 2) какие механизмы могут позволить уменьшить содержание холестерина ЛПНП? 3) является ли этот показатель наилучшим критерием для оценки ответа на терапию? 4) каковы цели лечения?

На сегодня принято считать, что гиполипидемическая терапия должна быть инициирована при уровне холестерина ЛПНП >100 мг/дл. При этом начинать лечение необходимо с рекомендаций по коррекции питания и образа жизни. В рационе пациента должно содержаться как можно меньше насыщенных и гидрогенизированных ненасыщенных жиров (<7% общей калорийности рациона), а также холестерина (<200 мг/сут); кроме того, рекомендуется увеличить потребление клетчатки. Пациентам с ожирением необходимо рекомендовать низкокалорийную диету, физическую нагрузку и другие мероприятия, направленные на борьбу с избыточной массой тела. Всем без исключения пациентам следует настойчиво рекомендовать достаточную и регулярную (желательно ежедневную) физическую активность. В зависимости от исходного уровня холестерина ЛПНП и степени кардиоваскулярного риска медикаментозная терапия может быть введена одновременно или присоединена к модификации питания и образа жизни впоследствии, при необходимости [5].

Авторы консенсуса [1] рекомендуют прибегать к фармакотерапии пациентов с умеренным сердечно-сосудистым риском (два и более фактора кардиометаболического риска и 10-летний риск инфаркта >10%), если рекомендации по модификации образа жизни и питания оказались недостаточно эффективными на протяжении нескольких месяцев.

Наилучшей доказательной базой в отношении гиполипидемического эффекта обладают препараты группы статинов. Учитывая выраженное благоприятное влияние статинов на сердечно-сосудистый риск, эти препараты рекомендуются в качестве приоритетных как для первичной, так и вторичной профилактики кардиоваскулярной патологии, в том числе у пациентов высокого кардиометаболического риска. Действие статинов направлено прежде всего на снижение уровня холестерина ЛПНП (именно за счет этого и происходит существенное улучшение прогноза пациента), хотя эти препараты благоприятно воздействуют на содержание ЛПВП и других липопротеинов, а также, скорее всего, обладают некоторыми плейотропными эффектами, на что указывают данные ряда исследований.

Пациенты, которые не переносят статины или у которых терапия статинами недостаточно эффективна, могут использовать другие липидоснижающие препараты, такие как эзетимиб, секвестранты желчных кислот, ниацин. В качестве монотерапии эти препараты обычно менее эффективны, чем статины, однако в комбинации со статинами повышают результативность лечения. Если на фоне лечения статинами в максимальных дозах целевые уровни липопротеинов все же не достигаются, особенно если остается повышенным содержание apoB-липопротеинов, рекомендована комбинированная терапия. Предпочтение следует отдавать никотиновой кислоте (ниацин), поскольку имеется ряд доказательств того, что этот препарат (как в качестве монотерапии, так и в комбинации со статинами) лучше, чем фибраты, снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, способствуя стабилизации и регрессу атеросклеротического процесса (например, по результатам Coronary Drug Project, 1975; исследований P.L. Canner et al., 1986; B.G. Brown et al., 1990; B.G. Brown et al., 2001; ARBITER-2, 2004; D.H. Blankenhorn et al., 1987).

Фибраты также демонстрировали ряд существенных преимуществ в некоторых исследованиях (FIELD, 2005; Helsinki Heart Study, 1987; VA-HIT, 1999; BIP, 2000), поэтому при непереносимости никотиновой кислоты (а она встречается довольно часто) именно фибраты следует использовать для комбинирования со статинами. Возможно хотя доказательные данные относительно их благоприятного влияния на сердечно-сосудистый риск скудны и не столь убедительны.

Следует также напомнить, что у диабетиков усиление контроля гликемии само по себе приводит к улучшению липидного профиля, особенно к снижению триглицеридемии. Кроме того, некоторые сахароснижающие препараты обладают целенаправленным метаболическим действием (метформин способствует уменьшению концентрации триглицеридов в крови, агонисты PPAR-α увеличивают размер частиц ЛПНП, пиоглитазон повышает содержание холестерина ЛПВП и снижает уровень триглицеридов, а также уменьшает количество частиц ЛПНП).

Что касается оценки эффективности терапии, то в большинстве случаев достаточно ориентироваться на уровень холестерина ЛПНП. Однако рекомендации по диагностике, оценке и лечению дислипидемии у взрослых пациентов Национальной образовательной программы США по холестерину III пересмотра (NCEP ATP III) [5] указывают на то, что при наличии гипертриглицеридемии или метаболического синдрома в качестве второго необходимого критерия следует учитывать также содержание не-ЛПВП холестерина. Если у таких пациентов ориентироваться только на уровень холестерина ЛПНП, то атерогенность липидного профиля можно недооценить. А в случае сложной семейной гиперлипидемии, которая отличается повышенными уровнями триглицеридов и холестерина ЛПНП, содержание не-ЛПВП холестерина вообще является более предпочтительным критерием оценки риска, чем уровень холестерина ЛПНП.

Если существует такая возможность, то лучше использовать в качестве критериев для оценки риска такие показатели, как содержание apoB-липопротеинов или количество частиц ЛПНП. Они, как было показано выше, более точно, чем уровни холестерина ЛПНП и не-ЛПВП холестерина, отражают атерогенность липидного профиля и требуют более агрессивной терапии. Особенно актуально это для пациентов с ожирением, СД, инсулинорезистентностью и другими факторами кардиометаболического риска.

Таким образом, авторы консенсуса [1] считают, что оптимальным критерием для оценки риска и определения эффективности терапии в рутинной практике является уровень не-ЛПВП холестерина. Этот показатель более точно, чем содержание холестерина ЛПНП, указывает на степень атерогенности липидного профиля, а его определение доступно и проводится в рамках стандартного анализа на липидный профиль. Но это не обозначает, подчеркивается в документе, что уровень холестерина ЛПНП не должен использоваться с этой же целью. Этот показатель вошел в рутинную практику много лет назад и сыграл большое значение в профилактике и лечении дислипопротеинемии, поэтому было бы ошибкой отказываться от него. С другой стороны, авторы консенсуса призывают как можно шире использовать уровень неЛПВП холестерина, включать этот показатель во все стандартные лабораторные тесты по определению липидного профиля. Особенно важно учитывать содержание не-ЛПВП холестерина в случае, когда уровень холестерина ЛПНП низкий или умеренный; значительный уровень не-ЛПВП холестерина при этом будет точнее указывать на более высокий риск, чем можно было бы судить только по одному показателю. При необходимости еще более точной оценки риска следует прибегнуть к определению уровня apoB-липопротеинов или количества частиц ЛПНП; это может быть полезным для выявления остаточного риска у пациентов, которые уже принимают липидоснижающую терапию и отреагировали на нее достаточным снижением холестерина ЛПНП. Обнаруженное в таких случаях более высокое содержание apoB-липопротеинов может быть поводом для некоторой оптимизации терапии. Определение количества частиц ЛПНП по своей информативности примерно равно тесту на уровень apoB-липопротеинов, поэтому достаточно использовать какой-нибудь один из этих анализов.

Кроме того, в консенсусе приводятся предлагаемые целевые уровни липопротеинов для пациентов высокого кардиометаболического риска. Среди них авторы консенсуса выделяют подгруппу «самого высокого риска». К таким пациентам относятся лица с уже имеющейся сердечно-сосудистой патологией, а также лица без сердечно-сосудистых заболеваний, но с СД и хотя бы одним фактором риска, помимо дислипидемии. Для таких больных рекомендуются самые строгие целевые уровни и, соответственно, самая агрессивная липидоснижающая терапия. Остальные пациенты высокого (но не самого высокого) кардиометаболического риска – это либо те, у которых нет ни СД, ни сердечно-сосудистых заболеваний, однако имеются два и более серьезных фактора риска (такие как курение, АГ, ИБС в семейном анамнезе), либо диабетики без других факторов кардиометаболического риска. Для таких больных целевые уровни ключевых липопротеинов чуть менее жесткие.

Следует обратить внимание, что согласно NCEP ATP III [5] целевым уровнем у пациентов высокого риска считалось содержание холестерина ЛПНП <100 мг/дл, а снижение этого показателя до «оптимальных» цифр (<70 мг/дл) могло быть по усмотрению врача. В новом консенсусе ADA и ACC [1],

Какие новые доказательные данные могли бы улучшить менеджмент дислипопротеинемии?

Авторы консенсуса обозначают несколько наиболее перспективных с их точки зрения направлений, работа над которыми позволит улучшить контроль атерогенности липидного профиля крови. К таким направлениям они относят следующие.

• Проблема остаточного риска после успешного лечения статинами. Этот небольшой остаточный риск не отображается уровнем холестерина ЛПНП, на который обычно ориентируются для оценки эффективности липидоснижающей терапии, поэтому он должен оцениваться по другим критериям (повышение уровня холестерина ЛПВП, уменьшение количества частиц ЛПНП малого размера, снижение содержания apoB-липопротеинов или другим). Наличие даже небольшого остаточного риска должно быть поводом для дополнительной оптимизации схемы лечения.
• Изучение роли триглицеридов. На сегодняшний день не ясно, следует ли рассматривать гипертриглицеридемию как независимый фактор риска и критерий для оценки эффективности терапии, а также требует ли повышенный уровень триглицеридов специального внимания при разработке схемы лечения.
• Значение уровня холестерина ЛПВП. Известно, что этот показатель является одним из наиболее существенных факторов риска и его низкое содержание даже при отсутствии повышения уровня холестерина ЛПНП четко указывает на возросшую вероятность сердечно-сосудистых событий. В то же время исследование P.J. Barter et al. (2007), в котором была предпринята попытка целенаправленно воздействовать на этот показатель, не продемонстрировало каких-либо преимуществ увеличения уровня холестерина ЛПВП. Тем не менее, авторы консенсуса считают, что стратегии лечения, направленные на безопасное и эффективное увеличение этого показателя, имеют большие перспективы и заслуживают самого пристального внимания.
• Множество пробелов остается и по вопросам преимуществ комбинированной терапии различных липидоснижающих средств.
• Необходимо также уделить внимание отдельным подгруппам пациентов высокого риска и особенностям менеджмента дислипидемии у них. Это касается прежде всего таких сложных клинических ситуаций, как наличие хронического заболевания почек, дислипидемия у пожилых пациентов, а также у молодых лиц с высоким кардиометаболическим риском.
• Наконец, интересным направлением для дальнейшего изучения проблемы дислипидемии представляется возможность использования биомаркеров в качестве клинических инструментов. Например, в настоящее время проходит исследование JUPITER, посвященное изучению роли С-реактивного протеина у больных высокого риска, принимающих статины.

Литература:

1. Brunzell J.D., Davidson M., Furberg C.D. et al. Lipoprotein Management in Patients With Cardiometabolic Risk. Consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care 2008; 31: 811-822.

2. Turner R.C., Millns H., Neil H.A. et al.: Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS: 23). BMJ 316: 823-828, 1998.

3. Greenland P., Abrams J., Aurigemma G.P. et al., the Writing Group III: Prevention Conference V: Beyond secondary prevention: identifying the high-risk patient for primary prevention: noninvasive tests of atherosclerotic burden. Circulation 101: E16-E22, 2000.

4. Taylor A.J., Merz C.N., Udelson J.E.: 34th Bethesda Conference: Executive summary – can atherosclerosis imaging techniques improve the detection of patients at risk for ischemic heart disease? J Am Coll Cardiol 41: 1860-1862, 2003.

5. National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 285: 2486-2497, 2001.

6. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes – 2008. Diabetes Care 2008; 31 (Suppl. 1): S12-S54.

7. Repas T.B. Think Beyond the Numbers, Don’t Forget the Patient. JAOA 2008; 108 (5), Suppl. 3, 1-4.

8. Toth P.P. Subclinical atherosclerosis: what it is, what it means and what we can do about it. International Journal of Clinical Practice 2008; 62 (8), 1246-1254.

9. Williams K.J., Feig J.E., Fisher E.A. Rapid Regression of Atherosclerosis: Insights From the Clinical and Experimental Literature. Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine 2008; 5 (2): 91-102.

По материалам Medicine Review