Фондапаринукс на фоне инвазивного лечения ОКС без подъема ST

Антикоагулянтная терапия является неотъемлемой частью ведения больных острым коронарным синдромом (ОКС), что отражено в многочисленных рекомендательных документах международных кардиологических обществ [1-3]. Антикоагулянты широко используются в качестве необходимой сопровождающей терапии вне зависимости от того, какая стратегия избрана – консервативная, минимально инвазивная (ангиопластика или стентирование коронарных сосудов, то есть чрескожное коронарное вмешательство, ЧКВ) или оперативная (аортокоронарное шунтирование). Выбор стратегии зависит от целого ряда факторов, в том числе от доступности инвазивных подходов, поэтому в реальной клинической практике при ОКС без подъема сегмента ST ЧКВ получают всего около 50% пациентов, большинство остальных больных остаются на консервативной терапии и лишь небольшой части (около 10%) проводится аортокоронарное шунтирование [6]. (В настоящий момент в Украине частота применения инвазивной стратегии значительно ниже. – Прим. ред.).

Наиболее целесообразной, согласно современной доказательной базе, стратегией при ОКС без подъема ST является проведение ЧКВ. Инвазивное лечение доказало свои однозначные преимущества перед консервативным у большинства больных с инфарктом миокарда (ИМ) без подъема ST или нестабильной стенокардией, в связи с чем ЧКВ, в частности ранняя инвазивная стратегия ведения больных, обозначается как метод выбора авторитетными практическими руководствами последних лет [1-3]. Поэтому очень важно понимать, каковы по современным представлениям особенности антикоагулянтной терапии при ЧКВ у таких больных. В этой области в последние годы наблюдается значительный прогресс. Особенно большое внимание обращает на себя новый перспективный препарат фондапаринукс, который успел доказать свои преимущества и войти в практические руководства наравне с такими известными и давно используемыми антикоагулянтами, как нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины.

Фондапаринукс – первый синтетический селективный ингибитор фактора Xa, одобренный к применению у всех пациентов с ОКС вне зависимости от того, получают ли они инвазивное или консервативное лечение. Современные рекомендации, указывающие на преимущества фондапаринукса, основываются главным образом на результатах крупных плацебо-контролируемых исследований OASIS-5 и OASIS-6 [4, 5].

Ранее традиционным и наиболее используемым антикоагулянтом при ОКС был нефракционированный гепарин, который до недавних пор считался препаратом выбора. Однако у гепарина есть ряд недостатков: его применение требует внутривенной инфузии, а также тщательного лабораторного контроля (мониторинга активированного частичного тромбопластинового времени); кроме того, он может вызвать гепарининдуцированную тромбоцитопению. Поэтому, несмотря на все преимущества гепарина, продолжается поиск более эффективных, безопасных и удобных в применении антикоагулянтов. Важным достижением стало использование низкомолекулярных гепаринов. Наиболее убедительную доказательную базу в отношении ОКС имеет эноксапарин, который продемонстрировал свои преимущества перед нефракционированным гепарином у пациентов, находящихся на консервативном лечении, однако не смог доказать свою приоритетность по соотношению эффективность/безопасность для больных, подлежащих ЧКВ.

Благодаря результатам крупного исследования OASIS-5 [4] было доказано, что применение фондапаринукса при ОКС без подъема ST столь же эффективно в предупреждении ишемических событий, как и использование эноксапарина к 9-му дню, однако вызывает меньший риск геморрагических осложнений. При сходном влиянии фондапаринукса и эноксапарина на комбинированную конечную точку (число случаев смерти, ИМ или рефрактерной ишемии миокарда) у больных с ОКС без подъема ST фондапаринукс вызвал в два раза меньше клинически значимых кровотечений, что привело к более низкой смертности пациентов и уменьшению риска инсультов [4]. В OASIS-6 у больных ИМ с подъемом ST фондапаринукс по сравнению с группой плацебо/нефракционированным гепарином продемонстрировал значительное снижение частоты комбинированной конечной точки – смерти и развития повторного инфаркта (9,7 vs 11,2% к концу исследования, то есть на 30-е сутки; р=0,008) – без возрастания частоты геморрагических осложнений [5]. Ранее в исследовании ASPIRE (2005) были доказаны такие же преимущества фондапаринукса по сравнению с нефракционированным гепарином у больных с ОКС с/без подъема ST, которым проводилось ЧКВ.

Подробнее о доказательных данных, касающихся использования фондапаринукса у больных с ОКС без подъема ST, которым показано ЧКВ, читайте в этом обзоре.

OASIS-5: доказательства преимуществ фондапаринукса при ЧКВ

Материалы, методы, особенности дизайна исследования

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании OASIS-5 (Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes) приняли участие 20 078 больных, госпитализированных по поводу ОКС без подъема ST [4]. В исследование включались лица 60 лет и старше, госпитализированные по поводу ОКС без подъема ST (повышение уровня тропонина Т или I либо КФК-МВ или электрокардиографические признаки ишемии – депрессия сегмента ST более чем на 1 мм в двух смежных отведениях, инверсия зубца T более чем на 3 мм, динамические изменения ST, преходящая элевация ST). Не включались в исследование больные с противопоказаниями к применению низкомолекулярных гепаринов, в том числе перенесшие геморрагический инсульт в предыдущие 12 месяцев до начала исследования, а также лица с выраженной почечной недостаточностью (уровень креатинина сыворотки крови >265 ммоль/л).

После рандомизации около половины пациентов получали фондапаринукс (2,5 мг раз в сутки), другая половина – эноксапарин (1 мг/кг массы тела 2 раза в сутки; у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин доза эноксапарина снижалась до 1 мг/кг массы тела 1 раз в сутки). Препараты назначали от 2 до 8 дней, средняя продолжительность лечения составила 5,2 суток. Наблюдение за пациентами продолжалось от 90 до 180 дней.

S.R. Mehta et al. (2007) был проведен анализ эффективности и безопасности фондапаринукса в подгруппе пациентов OASIS-5, которым было проведено ЧКВ [7]. Из 20 078 участников OASIS-5 у 8100 была проведена реваскуляризация, в том числе у 6238 – ЧКВ. Соответственно, ЧКВ было проведено у 3134 участников, принимавших фондапаринукс, и у 3104 пациентов, использовавших эноксапарин. Раннее ЧКВ (в первые24 ч после рандомизации) проведено у 2834 больных (1414 в группе фондапаринукса и 1420 в группе эноксапарина). До начала вмешательства фондапаринукс и эноксапарин использовались в среднем 2,5 суток (2,4 и 2,6 соответственно).

По основным характеристикам (пол, возраст, сопутствующая патология, ишемические события и инвазивные вмешательства в анамнезе и т.д.) участники обеих групп были сравнимы и принадлежали к лицам высокого сердечно-сосудистого риска, которым в случае ОКС без подъема ST показана ранняя инвазивная стратегия лечения, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) по ведению больных с ОКС без подъема ST 2007 г. [1], Американского общества кардиологов (American College of Cardiology, ACC) и Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA) по ведению больных с ОКС без подъема ST 2007 г. [2], а также ACC, AHA и Общества по сердечно-сосудистым вмешательствам и ангиографии (Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, SCAI) по ЧКВ 2007 г. [3]. Более 99% пациентов, у которых было проведено ЧКВ, принимали аспирин, и 92% – тиенопиридины; большинство больных принимали также ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, β-блокаторы и статины. Ингибиторы IIb/IIIa гликопротеиновых (ГП) рецепторов тромбоцитов в группе фондапаринукса принимали 40,4% больных, в группе эноксапарина – 38,8%.

Если последняя доза фондапаринукса или эноксапарина была введена подкожно менее чем за 6 ч до ЧКВ, то при сопутствующей ингибиторами IIb/IIIa ГП рецепторов тромбоцитов дополнительной антикоагуляции не требовалось; у лиц без терапии ингибиторами IIb/IIIa ГП рецепторов тромбоцитов в группе фондапаринукса дополнительно вводился фондапаринукс в дозе 2,5 мг внутривенно, а в группе эноксапарина дополнительной терапии не предусматривалось. Если от последней подкожной дозы фондапаринукса или эноксапарина проходило более 6 ч до ЧКВ, в группе фондапаринукса вводился дополнительный внутривенный болюс фондапаринукса 2,5 мг (при сопутствующей терапии ингибиторами IIb/IIIa ГП рецепторов тромбоцитов) или 5,0 мг (без терапии ингибиторами IIb/IIIa ГП рецепторов тромбоцитов), в группе эноксапарина – болюс нефракционированного гепарина 65 МЕ/кг (при терапии ингибиторами IIb/IIIa ГП рецепторов тромбоцитов) или 100 МЕ/кг (без терапии ингибиторами IIb/IIIa ГП рецепторов тромбоцитов).

Эффективность

Согласно полученным результатам [7], эффективность обоих препаратов была сравнимой. Частота комбинированной конечной точки эффективности (смерть+ИМ+инсульт) между группами фондапаринукса или эноксапарина не различалась: на 9-е сутки она составляла 6,3 vs 6,2% соответственно (отношение рисков [ОР] 1,03; р=0,79), на 30-е сутки – 7,4 vs 7,4% (ОР 1,00; р=0,99), на 180-е сутки – 10,1 vs 10,2% (ОР 0,99; р=0,99). Частота всех этих исходов по отдельности (смерти, ИМ, инсульта) также была примерно одинаковой в обеих группах.

Отдельно рассматривалась подгруппа больных, которым проводилось раннее ЧКВ (в первые 24 ч после рандомизации). В рамках этой подгруппы эффективность фондапаринукса и эноксапарина по снижению риска смерти, ИМ и инсульта также не отличалась и на 9-е сутки составляла 5,3 vs 5,4% (ОР 0,98; р=0,89).

Безопасность

Наряду с этим данные по безопасности обоих препаратов среди больных, которым проводилось ЧКВ, разительно и достоверно отличались. В группе фондапаринукса число серьезных геморрагических осложнений оказалось в 2 раза меньше, чем на фоне приема эноксапарина. Эти различия появлялись уже с первого дня рандомизации и продолжали оставаться достоверными в последующие дни. На 9-е сутки частота геморрагий составляла 2,4 vs 5,1% соответственно (ОР 0,46; р<0,00001), на 30-е сутки – 2,9 vs 5,4% (ОР 0,52; р<0,00001), на 180-е сутки – 3,4 vs 6,3% (ОР 0,53; р<0,00001).

Кроме серьезных геморрагий, фондапаринукс уменьшал также риск развития небольших геморрагических осложнений и всех геморрагий в целом. Все эти преимущества фондапаринукса не зависели ни от возраста пациентов, ни от того, принимались ли ингибиторы IIb/IIIa ГП рецепторов тромбоцитов и/или тиенопиридины, ни от способа доступа при катетеризации сосудов сердца (трансфеморальный, трансрадиальный), ни от того, возобновлялось ли введение антикоагулянтов после процедуры ЧКВ или нет.

В подгруппе больных, которым проводилось раннее ЧКВ (в первые 24 ч после рандомизации), также было отмечено значительное и достоверное уменьшение риска геморрагических осложнений на фоне приема фондапаринукса по сравнению с эноксапарином: на 9-е сутки частота серьезных геморрагий составляла 2,3 vs 4,9% соответственно (ОР 0,48; р<0,001) (табл. 1).

Во избежание тромбоза катетера, который имел место у незначительного количества пациентов, который с начала исследования оказался несколько выше в группе фондапаринукса (1,1 vs 0,5%), была сделана поправка к протоколу, согласно которой во время ЧКВ пациентам, принимающим фондапаринукс, необходимо вводить небольшие дозы нефракционированного гепарина. Действительно, оказалось, что тромбоз катетера в основном предупреждался использованием нефракционированного гепарина при ЧКВ (в средней дозе 47 МЕ/кг массы тела). При этом добавление гепарина не увеличивало риск геморрагических осложнений и не влияло на другие исходы. Среди больных группы фондапаринукса, которым после поправки протокола исследования во время ЧКВ был добавлен нефракционированный гепарин, тромбоз катетера возник только у одного пациента, причем это был пациент, которому была назначена очень низкая доза гепарина – 5,0 МЕ/кг массы тела. Позже в исследовании OASIS-6 [5] было подтверждено, что у больных с ИМ с подъемом ST добавление нефракционированного гепарина к терапии фондапаринуксом при ЧКВ также успешно предупреждает развитие тромбоза катетера, не влияя на безопасность лечения, в том числе и на риск геморрагических осложнений.

Совокупный анализ эффективности и безопасности

Риск всех значимых событий в целом (смерти, ИМ, инсульта, серьезных геморрагических осложнений) был достоверно ниже на фоне приема фондапаринукса: на 9-е сутки он составлял 8,2% в группе фондапаринукса vs 10,4% в группе эноксапарина (ОР 0,78; p=0,004). Подобные результаты в отношении эффективности и безопасности совокупно фондапаринукс демонстрировал и на 30-е и 180-е сутки исследования.

В подгруппе больных, которым проводилось раннее ЧКВ (в первые 24 ч после рандомизации), фондапаринукс также подтвердил свои преимущества: риск всех событий (смерти, ИМ, инсульта, серьезных геморрагических осложнений) в этой подгруппе на 9-е сутки составлял 7,3% на фоне приема фондапаринукса и 9,5% на фоне приема эноксапарина (ОР 0,76; р=0,035) (табл. 1).

Практические выводы OASIS-5 в отношении применения фондапаринукса при ЧКВ

В руководствах ESC по ведению больных с ОКС без подъема ST (2007) [1], ACC/AHA по ведению больных с ОКС без подъема ST (2007) [2], а также ACC/AHA/SCAI по ЧКВ (2007) [3] фондапаринукс назван одним из рекомендованных антикоагулянтов у больных с ОКС без подъема ST. При этом фондапаринукс является препаратом выбора при отсутствии необходимости неотложного инвазивного вмешательства (класс рекомендаций I, уровень доказательности A), особенно у пациентов с высоким риском развития геморрагических осложнений. Кроме того, учитывая результаты исследования S.R. Mehta et al. (2007) [7], фондапаринукс также показан и при проведении ангиографии и ЧКВ, но требует при этом добавления нефракционированного гепарина для профилактики тромбоза катетера.

У пациентов, которым требуется срочное проведение ЧКВ, в качестве инициального антикоагулянта предпочтителен нефракционированный гепарин, однако лицам, которым изначально показана консервативная терапия или у которых вопрос о необходимости ЧКВ будет решаться несколько позже, наиболее показан фондапаринукс, то есть препарат, который одинаково успешно может использоваться как в случае консервативной стратегии, так и при переключении на инвазивное вмешательство.

Если принято решение о проведении ЧКВ пациенту, которому был введен фондапаринукс, ему показано введение болюса нефракционированного гепарина. Стандартная доза – 50-100 МЕ/кг массы тела; доза 50 МЕ/кг массы тела предпочтительна у больных, которые также принимают ингибиторы IIb/IIIa ГП рецепторов тромбоцитов.

В пределах первых суток после вмешательства антикоагулянты могут быть отменены (по усмотрению врача). При консервативной стратегии фондапаринукс, эноксапарин или бивалирудин могут использоваться до момента выписки из стационара.

Таким образом, алгоритм применения фондапаринукса при ОКС без подъема ST следующий.

Выводы

Таким образом, в исследовании OASIS-5 фондапаринукс подтвердил свою эффективность и безопасность у больных с ОКС без подъема ST [4]. При анализе подгруппы пациентов, которым в рамках этого исследования было показано ЧКВ, обнаружено, что преимущества препарата перед эноксапарином справедливы и для этой категории больных с ОКС без подъема ST [6, 7]. Фондапаринукс оказался столь же эффективным, как и эноксапарин, в предупреждении ишемических событий (ИМ, инсульта) и смерти, но продемонстрировал при этом существенное уменьшение риска геморрагических осложнений.

На основе этих данных были сформулированы практические рекомендации по применению фондапаринукса у больных с ОКС без подъема ST, которым показано ЧКВ [1-3]. Согласно этим рекомендациям, препарат может рассматриваться в качестве предпочтительного не только у пациентов, которым показана консервативная терапия, но и у лиц, для которых решение о необходимости ЧКВ может быть принято в ближайшие часы после госпитализации, в том числе в течение первых суток. Исключением являются ситуации, когда проведение ЧКВ требуется немедленно (в ближайшие 2 ч), – в этих случаях в качестве антикоагулянта рекомендуется использовать нефракционированный гепарин.

S.R. Mehta (2007), один из авторов исследования OASIS-5, считает фондапаринукс новым стандартом антикоагуляционной терапии у больных с ОКС [7]. Этот эффективный и безопасный препарат одинаково успешно может использоваться как при консервативных, так и при инвазивных стратегиях лечения. Удобство его применения (2,5 мг подкожно для всех больных 1 раз в сутки, без необходимости коррекции дозы) делает еще более привлекательной такую стратегию.

Литература:

1. Bassand J.P., Hamm C.W., Ardissino D. et al.; Task Force for Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28 (13): 1598-660.

2. Anderson J.L., Adams C.D., Antman E.M. et al. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/nonST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 2007; 50: e1-e157.

3. King III S.B., Smith Jr. S.C., Hirshfeld Jr. J.W. et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2008; 117: 261-295.

4. Mehta S.R., Granger C.B., Eikelboom J.W. et al. Efficacy and safety of fondaparinux versus enoxaparin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: results from the OASIS-5 trial. J Am Coll Cardiol 2007; 30; 50(18): 1742-51.

5. Yusuf S., Mehta S.R., Chrolavicius S. et al.; OASIS-6 Trial Group. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. JAMA 2006; 295: 1519-1530.

6. Mehta S.R. Clinical benefit and practical use of fondaparinux in the invasive management of patients with acute coronary syndromes. Eur Heart J 2008; 10 (Suppl. C), C14-C21.

7. Mehta S.R., Granger C.B., Eikelboom J.W. et al. Efficacy and safety of fondaparinux versus enoxaparin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: results from the OASIS-5 trial. J Am Coll Cardiol 2007; 30; 50 (18): 1742-51.

8. Wienbergen H., Zeymer U. Management of acute coronary syndromes with fondaparinux. Vasc Health Risk Manag 2007; 3 (3): 321-9.

По материалам Medicine Review