Функциональный запор, обусловленный замедленным транзитом кишечного содержимого

В.Д. Пасечников.

Ставропольская государственная медицинская академия.

По определению, приведенному в согласительном документе "Рим II: Мультинациональный консенсус по функциональным желудочно-кишечным расстройствам", под функциональным запором (рубрика СЗ) подразумевают группу функциональных расстройств, проявляющуюся "...персистирующей затрудненной, редкой или кажущейся неполной дефекацией" [1].

Эпидемиология

По данным различных источников, запором страдают от 10% до 20% населения всех возрастных и социальных групп. Среди пациентов превалируют женщины, жители городов, не занятые физической деятельностью; распространенность запоров увеличивается с возрастом. Это обстоятельство позволило Lennard-Jones, основываясь на статистических данных, отнести запоры к болезням цивилизации, развитие которых связано с растущей урбанизацией населения [2]. Вариабельность определений запора пациентами и специалистами, отсутствие унифицированной классификации существенно осложняет оценку истинной распространенности этого страдания во всем мире и отдельных странах. Безусловное влияние оказывает психологический фактор, деликатность жалоб, нежелание отдельных пациентов сообщать кому-либо свои ощущения, связанные с проявлениями запора. Более того, запор как симптом может быть "замаскирован" другими своеобразными клиническими проявлениями основного заболевания, более яркими или демонстративными.

Диагностические критерии

Согласно Римскому консенсусу II, диагностические критерии функционального запора (СЗ) включают наличие двух или более признаков, существующих в течение не менее 12 недель, которые необязательно должны быть последовательными на протяжении последних 12 месяцев:

1) натуживание при >25% актов дефекации;

2) фрагментированный (бобовидный) или твердый кал при >25% актов дефекации;

3) ощущение неполной эвакуации при >25% актов дефекации;

4) ощущение аноректальной обструкции, блокады при >25% актов дефекации;

5) мануальные способы облегчения эвакуации содержимого при >25% актов дефекации (например, эвакуация с помощью пальцев, поддержка тазового дна) и/или

6) менее 3 дефекаций в неделю.

При этом указанных критериев должно быть недостаточно для диагноза синдрома раздраженной кишки с вариантом запора [1].

Методология диагностики функционального запора

Главным постулатом Римского консенсуса II является определение функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта: "...функциональные расстройства не включают в себя хорошо известные расстройства, в своей основе являющиеся вторичными по отношению к структурной базе или заболеваниям нервной системы..." [1].

Таким образом, функциональные расстройства обозначаются как "...вариабельная комбинация хронических или рецидивирующих симптомов, не объясняемых структурными или биохимическими изменениями...". До недавнего времени знание патофизиологии этих симптомов было ограничено, как следствие этого отсутствовали методы диагностики нарушений функций, и к диагнозу "функциональное нарушение" врач приходил после исключения "органического" заболевания.

В настоящее время появились методы оценки нарушений функции органов, которые из разряда исследовательских перешли в разряд диагностических. В частности, речь идет об исследовании висцеральной чувствительности пищеварительного тракта с помощью баростата, амбулаторном мониторировании моторики кишечника, позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ).

У некоторых специалистов существовали сомнения относительно легитимности такого подхода к диагностике, поскольку мировоззрение большинства из них формировалось на основе философских взглядов о первичности нарушений "структуры" и вторичности - "функции". Основой такого подхода является постулат, что приматом какого-либо заболевания всегда является идентифицированное нарушение структуры, приводящее к нарушениям функции органов и тканей или их биохимических составляющих, которые, в свою очередь, находятся в линейной связи с восприятием пациентами измененного здоровья - своей болезни. Эта концепция в течение всего прошлого века многократно поддерживалась диагностическими подходами, включая анализ данных гистопатологии, эндоскопии и радиологических исследований, а в последние годы и молекулярно-генетических маркеров патологического процесса.

Однако эта презумпция не дает понимания истинной природы заболеваний, вообще, и болезней желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в частности, поскольку не учитывает восприятия своего нездоровья, т.е. болезни, самим человеком. Между тем на практике мы нередко видим отсутствие корреляций между восприятием болезни пациентом и эндоскопическими, морфологическими критериями патологии даже при таких "структурных" расстройствах, каковыми являются воспалительные или опухолевые заболевания кишечника.

Использование критериев функционального запора в клинической практике

Диагноз функционального запора устанавливается при полном соответствии Римским критериям II и подтверждается с помощью:

а) исключения заболеваний "органической" природы;

б) идентификации патофизиологических подгрупп в целях выбора специфического лечения в случаях рефрактерности к предшествующей терапии.

Классификация

В качестве подгрупп функционального запора выделяются нарушения кишечного транзита и преходящая обструкция аноректального отдела кишечника. В свою очередь, нарушение кишечного транзита могут включать инертную толстую и прямую кишку, иногда в комбинации с преходящей обструкцией прямой кишки и ануса. Примерно у 15-30% больных с функциональным запором развивается феномен "инертной толстой кишки" (colonic inertia) или запора, обусловленного замедленным кишечным транзитом (slow transit constipation). Термин "инертная толстая кишка", хотя и используется для обозначения варианта функционального запора, имеет некоторое ограничение, поскольку предполагает отсутствие кишечной активности. На самом деле у таких пациентов отмечается снижение пропульсивной моторной активности с изменением моторного паттерна до непропульсивного и даже обструктивного.

Термин "запор, обусловленный замедленным кишечным транзитом", более точно отражает функциональные нарушения кишечника без оценки возможного конкретного механизма, вызвавшего это расстройство. Следует подчеркнуть, что преходящая обструкция аноректального отдела кишечника является вариантом функциональных расстройств ануса и прямой кишки (рубрика F) в Римском консенсусе II, как одно из проявлений диссинергии мышц тазового дна (F3) [3]. Некоторыми современными авторами в классификацию функционального запора внесен вариант синдрома раздраженного кишечника (С1) [1,4].

Этиология

Этиология функционального запора, обусловленного замедленным кишечным транзитом (ЗКТ), на современном этапе остается невыясненной и, вероятно, является гетерогенной, связанной с дисфункцией ЦНС и нервной энтеральной системы (ЭНС), миопатией, психогенными расстройствами.

Первичная дисфункция нейронов ЭНС

Нормальная транскрипция гена ret (протоонкогена) и других генов, кодирующих нейротрофины, их рецепторы и соответствующие нейро-поэтические цитокины, необходима для обеспечения нормальной миграции и дифференциации клеток нервной ткани [5,6]. В результате нарушения этих генетических механизмов развивается аганглиоз или болезнь Гиршпрунга [7,8]. Обнаружение аномалий строения ЭНС, совпадающих с появлением тяжелого запора в раннем детстве у многих больных с ЗКТ, поддерживает точку зрения о первичном характере этого заболевания как порока развития.

Совсем недавно получены убедительные данные в пользу данной гипотезы. В исследованиях с нейротрофином-3 - нейротрофическим фактором, участвующем в росте, развитии и функционировании нервной системы, который назначался больным с функциональными запорами, отмечено увеличение частоты стула, улучшение других проявлений хронического запора на фоне ускорения кишечного транзита.

Первичная дисфункция гладкой мускулатуры

Аномалии генов, контролирующих миграцию мышечных клеток, их созревание и апоптоз, приводят к нарушению этих функций. При некоторых миопатиях кишечника наблюдаются разнообразные, мышечные нарушения, отражающие врожденные генетические дефекты [10].

Первичная дисфункция интерстициальных клеток

Постганглионарные обильно разветвленные аксоны нервных сплетений непосредственно не иннервируют все гладкомышечные клетки. Фибробластоподобные клетки (интерстициальные клетки Cajal, ИКК) располагаются между сплетениями аксонов и гладкими мышцами, опосредуя тем самым передачу импульсов [11]. В толстой кишке ИККана-стомозируют с пучком аксонов, локализующихся в подслизистой оболочке и непосредственно прилегающих к muscularis propria (пучок Stach's) [11,12]. ИКК выполняют три основных функции - пейсмекера, передачи сигнала для пропульсивных сокращений и мессенжера нейротрансмиттеров. Обнаружены две сети ИКК: в нервном межмышечном сплетении и в подслизистом слое кишки [11,12].

В качестве одной из причин ЗКТ рассматривается снижение плотности ИКК на всем протяжении толстой кишки [13].

Приобретенная дисфункция гладкой мускулатуры

Повреждение нейронных структур экзогенным путем - одна из версий развития приобретенных расстройств моторики. Следует отметить, что нарушения структуры нейронов могут быть как маркерами их первичного повреждения, так и следствием токсического действия некоторых лаксативов. В подгруппе пациентов, у которых симптомы возникли "de novo" во взрослом состоянии, в качестве возможной этиологии ЗКТ рассматриваются аутоиммунные процессы. Так, у части пациентов абдоминальные боли и явления запора развивались в позднем детском периоде на фоне приобретенного аганглиоза [14]. Lindberg и соавт. [15] описали больных с ЗКТ, у которых на фоне умеренного воспаления слизистой оболочки развился ганглионит, сопровождающийся интраэпителиальным лимфоцитозом и выраженной дисфункцией моторики.

Приобретенная дисфункция нейронов ЭНС

У детей обнаружена псевдообструкция тонкой кишки, вызванная аутоиммуной миопатией с циркулирующими IgG-аутоантителами против гладкой мускулатуры и плотной лимфоцитарной инфильтрацией мышц кишки [16]. Гипотеза об аутоиммунном повреждении гладкой мускулатуры кишки при ЗКТ никогда не проверялась.

Дисфункция нейронов ЭНС или гладких мышц в результате инфекции

У части больных этиологию ЗКТ связывают с острой инфекцией или перманентным действием хронической инфекции, приводящей к повреждению моторики посредством повреждения межмышечного сплетения или непосредственно мышц [19].

Изменение продукции регуляторов моторики и нейротрансмиттеров

Этиологическим фактором ЗКТ может быть анормальная продукция эндогенных морфинов и морфиноподобных медиаторов в кишечной стенке, замедляющих кишечный транзит посредством уменьшения пропульсивных сокращений [19].

У больных с инертной толстой кишкой отмечается высокий уровень серотонина в слизистой оболочке и отсутствие корреляции с уровнями этого нейромедиатора в подслизистой оболочке и muscularis propria.

Нарушение координированного распределения серотонина в стенке кишки может приводить к расстройствам проведения нервного импульса и уменьшению пропульсивных сокращений [17]. По другим данным, в толстой кишке снижено количество эндокринных клеток, продуцирующих серотонин и глюкагон [18].

В целом, расстройства моторики толстой кишки и ректосигмоидного отдела сочетаются с обнаружением дегенеративных процессов во внутренних и внешних нейрональных путях и абнормальным синтезом и высвобождением нейротрансмиттеров, хотя в части случаев с ними сосуществуют и повреждения структур гладких мышц. В частности, у больных с ЗКТ в структуре гладких мышц обнаружены тельца-включения, отражающие дегенеративные изменения [20], а в межмышечных сплетениях - снижение активности холинэргических нейронов и аномальное содержание нейротрансмиттеров (вазовактивный интестринальный пептид, субстанция Р, N0, нейро-пептид Y) [19].

Психологические и психические расстройства

Психологические расстройства могут ассоциироваться с развитием ЗКТ, хотя подобные нарушения возможно обнаружить и при нормальном транзите кишечного содержимого. Существуют три объяснения этой взаимосвязи. Во-первых, психологические расстройства могут приводить к развитию медленного транзита, во-вторых, запоры - способны приводить к психологическим расстройствам, а в третьих - возможное независимое сосуществование запоров и психологических расстройств [19]. В исследованиях с участием здоровых людей выявлено, что при волевой многократной задержке дефекации происходит замедление транзита в правых отделах толстой кишки и ректосигмоидном отделе [21]. Таким образом, иногда хроническое растяжение фекальными массами прямой кишки при нарушениях эвакуации может привести к формированию привычки задерживать акт дефекации, что в последующем приводит к развитию ЗКТ.

Несмотря на частое сочетание запора с психическими расстройствами, пока еще отсутствуют доказательства наличия связи между депрессией и ЗКТ. Известно, что многие соматические заболевания могут формировать соответствующие расстройства личности у некоторых больных. Депрессия и чувство тревоги свойственны как пациентам, посещающим врача, так и избегающим этих встреч. Это указывает на то, что запоры и психологические расстройства могут развиваться без взаимовлияния, появляться у индивидуумов, не испытывающих стрессорных воздействий, например, необходимости рассказывать о своих деликатных жалобах кому-либо.

Половые гормоны

Поскольку тяжелый запор наиболее чаще встречается у женщин, сочетается с расстройствами менструального цикла или развивается после перенесенных гинекологических операций, то логично связать его этиологию с влиянием женских половых гормонов или гинекологическими расстройствами. Кроме того, расстройства функции кишечника и запор нередко развиваются во время беременности [19]. Однако, несмотря на то, что у женщин с выраженным запором обнаруживается абнормальная продукция стероидных гормонов, значение этого феномена до сих пор остается невыясненным. Во-первых, воздействуют ли женские половые гормоны на кишечный транзит в физиологических условиях или при развитии запора? Во-вторых, связано ли изменение их циркулирующего количества с абнормальной продукцией или нарушением энтеропеченочного метаболизма, вызванного стазом или хирургическим вмешательством?

Подтверждением гетерогенности этиологических факторов ЗКТ является гетерогенность клинических проявлений этого синдрома. У большинства пациентов симптомы возникают "de novo" в раннем детстве, у части больных плохо поддающееся лечению заболевание, напротив, развивается во взрослом возрасте, часто после гистероэктомии или рождения ребенка. Лишь небольшая группа пациентов не может объяснить развитие запора какими-то определенными событиями, способными стать триггерами развития этого состояния [19].

Таким образом, термин "запоры, обусловленные ЗКТ", охватывает, вероятно, группу расстройств, объединенных хорошо очерченным и измеряемым признаком - временем кишечного транзита. Хотя, с клинической точки зрения, пациенты практически не различаются, им присуща гетерогенность (включая этиологию), поэтому совершенно справедливо считать запор, обусловленный замедленным транзитом, "группой расстройств".

Патогенез

В основе запора при обсуждаемой патологии лежит нарушение транзита кишечного содержимого, определяемое при помощи оценки пассажа меченых маркеров или сцинтиграфических тестовых масс. При этом нарушение транзита кишечного содержимого развивается на всем протяжении органа при его нормальном диаметре. Задержка транзита является следствием уменьшения пропульсивной деятельности кишки в результате нарушения моторной активности, проявляющегося выраженным снижением частоты и продолжительности высокоамплитудных, продвигающих кишечное содержимое сокращений и ослаблением ответа на прием пищи, холинергических агентов и слабительных средств. Вследствие задержки транзита увеличивается абсорбция воды и электролитов, развивается деградация твердого компонента кишечных масс под влиянием бактерий, что приводит к уменьшению частоты и массы стула.

У части больных с ЗКТ нарушения ректосигмоидной моторики являются вариантом генерализованных расстройств моторики всего ЖКТ. Описаны нарушения моторики пищевода, желудка, тонкой кишки и желчного пузыря, сочетающиеся с расстройствами пропульсивной деятельности ректосигмоидного отдела толстой кишки [19,22-24]. Нарушение транзита по тонкой и толстой кишке имеет ряд негативных последствий для организма в целом. Обсуждаются проблемы влияния этого процесса на энтеропеченочную циркуляцию желчных кислот и стероидных гормонов, рН в просвете кишечника, концентрацию жирных коротко-цепочечных кислот в дистальных отделах пищеварительного тракта, концентрацию мутагенных бактериальных метаболитов. В качестве гипотезы рассматривается влияние ЗКТ на образование желчных камней, индукцию колоректального рака и рака молочной железы [25].

Итак, баланс структуры и функции определяется взаимозависимостью этих категорий, а при их дисбалансе развиваются расстройства, по мере накопления которых, проявляются признаки клинических заболеваний. ЗКТ представляет собой состояние, при котором тонкие механизмы такого дисбаланса еще не определены.

Методы исследования моторной и эвакуаторной функций кишечника при ЗКТ

Исследование пассажа кишечного внутрипросветного содержимого (время кишечного транзита, ВКТ) - простой и высокочувствительный метод диагностики ЗКТ, легко осуществляемый в любом рентгенологическом отделении. Существующие методики включают оценку ВКТ с использованием рентгенологически контрастных маркеров (радиопак маркеры), сцинтиграфического и биомагнитного исследований. При этом определяется как общее, так и сегментарное ВКТ. Общее ВКТ рассчитывается на основании подсчета радиопак маркеров на абдоминальных рентгенограммах, повторяемых через 3 и 5 дней (иногда на 7 день) от начала исследования. Количество введенных перорально маркеров варьирует от 10 до 40 и более; существуют методики, предполагающие одновременное введение всех маркеров болюсом в желатиновой капсуле и последовательное введение маркеров различной формы в течение 6 последовательных дней. Для расчета сегментарного ВКТ абдоминальную рентгенограмму делят на три сегмента (правый отдел толстой кишки, левый отдел, сигмовидная и прямая кишка) с последующим подсчетом количества маркеров в каждом из них [26]. Кроме количественной оценки общего и сегментарного ВКТ метод позволяет дифференцировать запор, вызванный ЗКТ, от преходящей обструкции прямой кишки и ануса. Более детально принципы диагностики и дифференциального диагноза этого заболевания, проявляющегося функциональным запором,изложены в опубликованном ранее обзоре [27].

Сцинтиграфическое исследование кишечного транзита позволяет оценить ВКТ значительно быстрее, но требует специального оборудования (сцинтилляционная у-камера и жидкая радиоактивная субстанция). Ранее существовавшие методики с антеградным или ретроградным введением изотопа в кишечник уступили место пероральному введению болюса 111In-DTPA и варианту с пероральным введением изотопов в рН-чувствительной капсуле, растворяющейся в толстой кишке, где и происходит высвобождение сцинтиграфического материала [28].

Лекарственная терапия

Медикаментозная терапия запора включает традиционные слабительные средства различных групп и препараты, корригирующие нарушения нервно-мышечной функции кишечника.

Первая группа лаксативов представлена гидрофильными средствами, увеличивающими объем кишечного содержимого. При поступлении в кишечник они могут отщеплять излишнюю воду в его просвет. Способность пищевых волокон (бран), медицинских волокон растительного происхождения (псиллиум) и синтетических полимеров (поликарбофил и метилцеллюлоза) разжижать содержимое кишки и увеличивать его объем за счет высвобождения воды целиком зависит от их способности сохранять свою структуру (избегать переваривания при пассаже через ЖКТ) и не метаболизироваться под влиянием микрофлоры. Увеличение внутрипросветного давления, вызванное возрастанием объема фекальных масс, стимулирует моторику и ускоряет кишечный транзит.

Механизм стимуляции моторики можно найти в работах Bayliss и Starling [29]. Этими исследователями было отмечено, что увеличение внутрикишечного давления приводило к появлению координированных нисходящих волн сокращений и релаксации кишечной стенки по направлению к анусу, что обеспечивало эффект продвижения кишечного содержимого в дистальном направлении. Под влиянием механических стимулов из энтерохромаффинных клеток кишечника высвобождается серотонин, действующий как триггер перистальтического рефлекса [30]. Следует отметить, что эффективность пищевых и медицинских волокон зависит от их дозы, способности накапливать воду и выраженности деструкции ферментами бактерий. В качестве побочных эффектов можно отметить метеоризм и вздутие вследствие образования газа при ферментативном расщеплении волокон. Помимо этого наблюдается задержка высокоосмолярной жидкости в просвете кишки за счет увеличения содержания короткоцепочечных жирных кислот, продукция которых превалирует над их абсорбцией. В отличие от волокон синтетические полимеры (поли-карбофил и метилцеллюлоза) не подвергаются ферментативному метаболизму, и при их применении не требуется повышения дозы. При выборе препаратов для лечения запора необходимо учитывать, что высокая эффективность представителей этой группы, в целом, не исключает неудовлетворительные результаты при лечении больных с ЗКТ и преходящей обструкцией прямой кишки и ануса [31].

Вторую группу препаратов составляют осмотические средства. Ионы или молекулы, плохо абсорбируемые в тонкой кишке, задерживают воду в ее просвете, поддерживая изотоническое равновесие с плазмой крови. Осмотические средства включают не полностью абсорбируемые соли (соли магния, сульфаты и фосфаты), дисахариды (лактулоза), сахарос-пирты (сорбитол или маннитол) и многоатомные спирты (полиэтилен-гликоль, макроголь).

В отличие от желудка кишечник не способен поддерживать градиент между содержимым просвета и плазмой крови. Поэтому, хотя осмотические препараты поступают в пищеварительный тракт как гипертонические растворы, высокая проницаемость слизистой оболочки тощей кишки для воды приводит к эквилибрации (выравниванию) градиента осмолярности. Таким образом, вода остается в просвете кишечника, и эффект гипертонического раствора быстро исчезает. Осмолярность тканевой жидкости человека поддерживается на уровне 290 миллиосмоль/кг. Теоретически это означает, что каждый миллиосмоль осмотического вещества должен задерживать приблизительно 3,5 мл жидкости в просвете тонкой кишки. Всасываемость электролитов в этих условиях не нарушается, поэтому концентрации Na+ и К+ в просвете кишки быстро снижаются. Слабительный эффект препаратов этой группы зависит от времени их нахождения в кишечнике. Эффект осмотических слабительных уменьшается в результате их абсорбции в тонкой кишке, преципитации с другими химическими веществами, бактериального метаболизма в просвете кишки. Развитие толерантности к слабительным у некоторых пациентов объясняется комплексом факторов - дозой, абсорбцией и метаболизмом. Магний содержится во многих слабительных средствах (магния сульфат, гидроксид и цитрат). Сульфаты и фосфаты могут частично абсорбироваться, поэтому по эффективности они уступают магний-содержащим слабительным. Проницаемость клеточных мембран эпителия толстой кишки для фосфатов ниже, чем для тонкой кишки, поэтому эти слабительные могут назначаться в клизмах. Лактулоза (Дюфалак), благодаря своим уникальным свойствам, по праву считается золотым стандартом слабительных средств. Подобно другим осмотическим соединениям она способна задерживать воду в просвете кишки, пропорционально числу ее молекул. Лактулоза не метаболизируется и не абсорбируется в тонкой кишке, так как ферменты щеточной каймы не могут гидролизовать связь между молекулами галактозы и фруктозы, поэтому она достигает толстой кишки практически в неизмененном виде. Здесь под влиянием бактериальных ферментов происходит распад лактулозы с образованием жирных короткоцепочечных кислот (молочная, уксусная, пропионовая и масляная). Эти органические кислоты могут абсорбироваться или оставаться в просвете кишки. В последнем случае происходит снижение рН (повышение кислотности стула). Обладая выраженной осмотической активностью, органические кислоты стимулируют облигатную экскрецию воды на всем протяжении толстой кишки, что не позволяет слизистой оболочке абсорбировать продукты ферментативного разложения лактулозы. В результате роста внутрипросветного давления, вызванного задержкой воды и увеличением объема химуса, инициируется перистальтический рефлекс и стимулируется координированная моторная деятельность [29,30], что приводит к ускорению кишечного транзита. Дополнительный механизм стимуляции перистальтики - увеличение объема внутрикишечного содержимого за счет возрастания биомассы сахаролитических бактерий (Bifidobacterium и Lactobacillus), рост которых стимулируется продуктами ферментативного гидролиза лактулозы. Этот феномен развивается значительно позднее основных эффектов, но вносит существенный вклад в развитие общего слабительного эффекта. Ферментативные процессы приводят к образованию газа (10 г лактулозы - 1 л Н2 и СО2), большая часть которого абсорбируется в кровоток и выделяется с выдыхаемым воздухом. У отдельных индивидуумов остаток этого газа может вызвать вздутие. Следует подчеркнуть, что метеоризм является практически единственным побочным эффектом лактулозы. У части больных он может развиваться на 3-4 день от начала приема препарата и, как правило, купируется самостоятельно.

В упорных случаях для устранения метеоризма следует снизить дозу лактулозы. В целях недопущения развития метеоризма можно рекомендовать постепенное повышение дозы лактулозы от минимальной до максимально эффективной. Следует также помнить, что превышение суточной дозы лактулозы (более 100 г) может привести к выраженной диарее. Стандартные дозы лактулозы оказывают мягкий слабительный эффект за счет более низкой, в сравнении с другими слабительными этого класса, осмотической активности и подавления реабсорбции воды в толстой кишке. Сахароспирты (сорбитол и маннитол), подобно лактулозе, плохо абсорбируются в тонкой кишке, обладают осмотическим эффектом и задерживают воду в просвете кишки, вызывая гидратацию фекальных масс. Они также способствуют образованию газов и могут вызывать вздутие и метеоризм. Глицерин является другой небольшой молекулой, проявляющей осмотические свойства в просвете кишки. Глицерин не назначается перорально, так как он абсорбируется в тонкой кишке, и используется только в виде ректальных суппозиториев, с целью стимуляции моторики кишечника за счет поступления воды в просвет прямой кишки. Рассматриваемые осмотические средства являются ионами или небольшими по размеру молекулами, слабительный эффект (осмотическое давление) которых определяется концентрацией в растворе. Как правило, крупные молекулы не проявляют выраженного осмотического эффекта из-за большой молекулярной массы. Существуют, однако, некоторые органические полимеры, проявляющие аномально высокие осмотические свойства пропорционально количеству мономеров в молекуле. К таким полимерам относят полиэтиленгликоль и макроголь. Они не абсорбируются в тонкой кишке, метаболически инертны и не деградируют под влиянием ферментов бактерий, что обеспечивает полное проявление их осмотических свойств.

Третья группа. Класс стимулирующих слабительных средств, состоящий из нескольких лекарств и препаратов трав, получил свое название потому, что в прошлом стимулирующее влияние на моторику считалось основным механизмом их действия. В настоящее время выяснено, что, помимо стимуляции моторики тонкой кишки, представители этого класса воздействуют на транспортные системы слизистой оболочки. К стимулирующим слабительным относятся поверхностно активные средства (докузат и желчные кислоты), дериваты дифенилметана (фенолфталеин и бисакодил), рицинолеиновая кислота и антрахиноны (сенна и каскара).

Все поверхностно активные вещества являются первичными детергентами, влияющими на внутрислизистый транспорт ионов. Докузат (диоктисульфосукцинат натрия) представляет собой первичный ионный детергент, позволяющий воде более активно внедряться в твердый остаток фекальных масс, обеспечивая размягчающий эффект. Помимо этого препарат ингибирует абсорбцию жидкости и стимулирует ее секрецию в тощей кишке.

Желчные кислоты - естественные детергенты, в прошлом использовались как компоненты слабительных средств. Если в тощую кишку поступает достаточное количество желчных кислот, то они редуцируют абсорбцию воды и электролитов или стимулируют секрецию. Частоту стула и его размягчение увеличивает холевая, но не урсодезоксихолевая кислота [31]. К дериватам дифенилметана относятся фенолфталеин, бисакодил и пикосульфат натрия. Фенолфталеин ингибирует абсорбцию воды в тонкой и толстой кишке, влияя на синтез простагландинов и других эйкозаноидов, кининов и Na+, К+-АТФ-аза в энтероцитах. Абсорбируясь, фенолфталеин включается в энтеропеченочную циркуляцию, пролонгируя тем самым эффект своего действия. Бисакодил гидролизуется в тонкой кишке эндогенными эстеразами в свою свободную форму и действует в тонкой и толстой кишке подобно фенолфталеину, хотя его эффект более выражен.

Натрия пикосульфат также гидролизуется в толстой кишке и переходит в свободную форму под влиянием бактериальных ферментов. Ее последующая биотрансформация бактериями толстой кишки способствует приобретению слабительных свойств.

В больших дозах дериваты дифенилметана могут вызвать судороги, поскольку они угнетают абсорбцию электролитов. При применении фенолфталеина отмечены многочисленные побочные эффекты, включая энтеропатию с потерей белков в просвет кишки, синдром Стивенса-Джонсона и волчаночноподобные реакции.

Касторовое масло (триглицерид рицинолеина) гидролизуется липазой в тонкой кишке в рицинолеиновую кислоту, которая обладает многочисленными эффектами слабительного средства, включая ингибирование абсорбции воды в тонкой кишке и стимуляцию моторной функции. Развитие судорог ограничивает частое применение этого препарата.

Антрахиноны - группа химических соединений с трициклическим антраценовым ядром. Различные растения продуцируют разные антрахиноны, к примеру, род Cassia - сенну, которая содержит реиндиантроновые гликозиды (сенноиды А и В). Современные препараты включают, как правило, смесь различных антрахинонов. Будучи большими молекулами, эти соединения практически не абсорбируются в тонкой кишке и поступают в толстую кишку в неизмененном виде. Здесь антрахиноны метаболизируются бактериями и конвертируются в активные формы; некоторые из метаболитов абсорбируются и выделяются с мочой, другие - вызывают секрецию жидкости в тощей и толстой кишке. Однако эффект стимуляции кишечной моторики важнее влияния на транспорт жидкости. Последние данные свидетельствуют о негативных последствиях применения антрахинонов - повреждения клеток слизистой оболочки в результате апоптоза и нарушение функции ЭНС приводят, в частности, к развитию ЗКТ [31].

Четвертая группа слабительных препаратов - смазывающие средства (лубриканты или минеральные масла). Минеральные масла, являющиеся химически неактивными соединениями, назначаются перорально или в клизме. Они не реагируют с поверхностью кишки, но, взаимодействуя со стулом, вызывают эффект эмульсии. Минеральные масла поддерживают разницу фаз, что позволяет им покрывать поверхность прямой кишки и обеспечивать скольжение при пассаже стула. Их длительное использование может приводить к мальабсорбции жирорастворимых витаминов.

Пятая группа препаратов для лечения запора - нейромышечные средства. Эта группа наиболее предпочтительна для больных с запором, обусловленным ЗКТ. В ряду этих препаратов используется, в частности, агонист холинергических рецепторов - бетанехол, хороший эффект которого при лечении запора был продемонстрирован в нескольких контролируемых исследованиях [31]. Близким к бетанехолу действием обладает неостигмин, применявшийся для лечения тонкокишечной псевдообструкции и запоров, вызванных инертной толстой кишкой.

Два агониста 5-НТ4-серотониновых рецепторов - прукалоприд и тегасерод - используются как прокинетические средства. Оба препарата эффективно ускоряют ороцекальный транзит у здоровых и больных с функциональными запорами. Тегасерод зарекомендовал себя в терапии синдрома раздраженной кишки с преимущественными проявлениями в виде запора [31].

Мизопростол, синтетический аналог простагландина Е1, нашел свое применение у больных с функциональным идиопатическим запором, резистентным к предшествующей терапии.

Колхицин является препаратом, увеличивающим частоту стула, и используется для лечения хронического запора.

Антагнисты опиатных рецепторов налоксон и налтрексон ускоряют кишечный транзит и применяются при некоторых формах функционального запора.

Нейротрофин-3 - фактор роста, созревания и дифференцировки нервных клеток кишечника был с успехом использован в качестве патогенетической терапии у больных с запорами, обусловленными ЗКТ. Исследователи показали улучшение клинических и патофизиологических параметров: ускорение ВКТ, увеличение частоты стула и симптоматики запора [9].

Итак, успех терапии функционального запора определяется точной диагностикой, адекватным подбором препарата, выбором правильной дозы и продолжительности лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Thompson GW, Longstreth G, Drossman DA, etal. C. Functional Bowel Disorders and D. Functional Abdominal pain. In: Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, et al, eds. The Functional Gastrointestinal Disorders. Second Edition 2000, Allen Press Inc. USA, 351-432.

2. Lennard-Jones IE. Clinical classification of constipation. In: Constipation. Eds. MA. Camm and J.E. Lennard-Jones, Wrightson Biomedical Publishing, 1994,3-10.

3. Whitehead W, Wald A, Diamant NE, et al. F. Functional Disorders of Anus and Rectum. In: Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, et al., eds. The Functional Gastrointestinal Disorders. Second Edition 2000, Allen Press Inc. USA, 483-532.

4. Schiller L. Chronic constipation: Pathogenesis, diagnosis, treatment. In: Champion MC, On WC, eds. Evolving concepts of gastrointestinal motility. Oxford: Blackwell Science 1996:221-50.

5. Gershon MD. Genes and lineages in the formation of the enteric nervous system. Curr Opin Neurobiol 1997;7:101-19.

6. Chalazonitis A, Rothman TP, Chen J, et al. Promotion of the development of enteric neurons and glia by neuropoietic cytokines: interactions with NT3. Dev Biol 1998;198:343-65.

7. Lyonnet S, Bolino A, Pelet A, et al. A gene for Hirschsprung's disease maps to the proximal long arm of chromosome 10. Nature Genet 1993;4:346-50.

8. Salomon ft, Attie T, Pelet A, et al. Germline mutations of the RET ligand GDNF are not sufficient to cause Hirschsprung's disease. Nature Genet 1996;14:345-7.

9. Parkman HP, Rao S, Reynolds 1С, et al. Neurotrophin-3 Improves Functional Constipation. Am J Gastroenterol 2003;98: 338-47.

10. Roberts DJ, Johnson RL, Burke AC, et al. Sonic hedgehog is an endodermal signal inducing Bmp-4 and Hox genes during induction and regional-ization of the chick hindgut. Development 1995;21:3163-74.

11. Stach W. Der plexus entericus extremus des Dickdarmes und seine Beziehungen zu den inter-stitiellen Zellen (Cajal). Z Mikrosk Anat Forsch 1972;85:245-72.

12. Sanders KM. A case for interstitial cells of Cajal as pacemakers and mediators of neurotransmission in the gastrointestinal tract. Gastroenterology 1996;111:492-515.

13. Lyford GL, He C-L., Softer E, et al. Pancolonic decrease in interstitial cells of Cajal in patients with slow transit constipation. Gut 2002;51:496-501.

14. Smith VV, Gregson N, Foggensteiner L, et al. Acquired intestinal aganglionosis and circulating autoantibodies without neoplasia or other neural involvement. Gastroenterology 1997;112:1366-71.

15. Lindberg G, Glia A, Nyberg B, Veress B. Lymphocytic Epithelioganglionitis - A new entity causing severe motility disorders of the gut. Gastroenterology 1999;G4476 (Abstract).

16. Porter AS, Wattchow DA, Hunter A, Costa M. Abnormalities of nerve fibers in the circular muscle of patients with slow transit constipation. IntJ Colorect Dis 1998;13:208-16.

17. Zhao RH, Baig MK, Mack J, et al. Altered serotonin immunoreactivities in the left colon of patients with colonic inertia. Colorectal Disease 2000:4,56-60.

18. El-Salhy M, Norrgard 0, Spinnell S. Abnormal colonic endocrine cells in patients with chronic idiopathic slow transit constipation. Scand J Gastroenterol 1999;34:1007-11.

19. Knowles CH, Martin JE. Slow transit constipation: a model of human gutdysmotility. Review of possible aetiologies. Neurogastroenterol Mot 2000;12:181-196.

20. Knowles CH, Nickols CD, Scott SM, et al. Smooth muscle inclusion bodies in slow transit constipation. J Pathol 2001;193:390-7.

21. Klauser AG, Voderholzer WA, Heinrich CA, Schindlbeck NE, Muller-Lissner SA. Behavioral modification of colonic function. Can constipation be learned? Dig Dis Sci 1990;35:1271-5.

22. Scott SM, Picon L, Knowles CH, et al. Automated Quantitative Analysis of Nocturnal Jejunal Motor Activity Identifies Abnormalities in Individuals and Subgroups of Patients With Slow Transit Constipation present irrespective of the mode of onset. Am 1 Gastroenterol 2003;98:1123-34.

23. Schmidt T, Schepp W. Pathophysiology and Diagnosis of Gastrointestinal Motility Dysfunction. Coloproctology 2001;23:22-5.

24. Wingate D, Hongo M, Kellow J, Lindberg G, Smout A. Disorders of gastrointestinal motility: Towards a new classification. Working Party Report. J Gastroenterol Hepatol 2002;17<suppl.):S1-SI4.

25. Lewis S J, Heaton KW. The Metabolic Consequences of Slow Colonic Transit. Am J Gastroenterol 1999;94:2010-6.

26. Devroede G. Radiopaque Markers and Transit. In: Schuster MM, Crowell MD, Koch KL, eds. Schuster Atlas of Gastrointestinal Motiltity in Health and Disease, Second Edition. 2002, ВС Decker Inc, Hamilton, London, 265-82.

27. Пасечников В.Д. Современные представления об этиологии, патофизиологии и лечении функционального запора // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2003. - № 2. - 24-30.

28. Pratner CM. Scintigraphy. In: Schuster MM, Crowell MD, Koch KL, eds. Schuster Atlas of Gastrointestinal Motiltity in Health and Disease, Second Edition. 2002, ВС Decker Inc, Hamilton, London, 283-88.

29. Bayliss WM, Starling EH. The movements and innervation of the large intestine. J Physiol (Lond) 1900;26:125-38.

30. Gershon MD, Dreyfus DF, Rothman TP. The mammalian enteric nervous system: a third autonomic division. In: Kalsner S, ed. Trends in autonomic pharmacology. 1979, Baltimore: Urban and Schvarzenberg, 1:59-101.

31. Schiller LR. Review article: the therapy of constipation. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:749-63.

Фарматека. 2003, № 10, с. 16-23.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru