Тройная антиагрегантная терапия. "За" и "против" комбинирования антитромбоцитарных и антикоагулянтных препаратов.

Длительная антитромбоцитарная и антикоагулянтная терапия давно доказала свои преимущества в профилактике тромботических и тромбоэмболических осложнений. Тысячи сердечно-сосудистых больных во всем мире месяцами или даже годами принимают антитромбоцитарные препараты или пероральные антикоагулянты – в зависимости от того, какая стратегия предпочтительна в конкретной клинической ситуации.

Однако врач нередко должен решать сложную задачу – как быть, если пациенту в равной мере показаны и антитромбоцитарные средства, и пероральный антикоагулянт? Можно ли добавить в схему лечения варфарин, если пациент уже принимает аспирин, клопидогрель или их комбинацию? Обеспечит ли такая всесторонняя антитромботическая терапия дополнительную защиту или будет неоправданной, или даже опасной в связи с увеличением риска кровотечений?

Лица с сочетанной кардиоваскулярной патологией встречаются чаще, чем с каким-либо отдельным заболеванием. При этом у больного могут быть строгие показания как к длительному приему антикоагулянтов, так и к продолжительной, если не постоянной, антитромбоцитарной терапии (причем нередко в виде комбинации двух разных препаратов). Иногда такие сложные клинические ситуации оговариваются в текущих практических руководствах, но чаще приходится принимать решение самостоятельно, взвешивая преимущества и риски такой достаточно агрессивной антиагрегантной комбинации для данного больного. Существующая доказательная база в этом отношении изобилует противоречиями и "слепыми пятнами": многие исследования указывают на значительное возрастание риска геморрагических осложнений при незначительном увеличении эффективности или отсутствии преимуществ такой комбинации, однако имеются и более оптимистичные данные.

Актуальность комбинированной антиагрегантной терапии (антитромбоцитарный препарат + антикоагулянт)

Практика совместного применения антитромбоцитарных и антикоагулянтных препаратов достаточно распространена, будучи востребованной самыми различными категориями больных. Причем с каждым годом потребность в такой агрессивной антиагрегантной стратегии ведения кардиологических больных возрастает. По данным S.G. Johnson et al. (2007) [3], примерно 4 из 10 американских пациентов, принимающих варфарин, получают также антитромбоцитарные препараты (в большинстве случаев это ацетилсалициловая кислота (АСК), клопидогрель, дипиридамол либо комбинация АСК с клопидогрелем или дипиридамолом). Особенно часто комбинирование антитромбоцитарной терапии и варфарина встречается у больных, имеющих сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца (ИБС), а также у перенесших инсульт или транзиторные ишемические атаки (ТИА).

Крупнейший метаанализ Antithrombotic Trialists’ Collaboration, объединивший результаты 145 клинических исследований, показал, что применение антитромбоцитарной терапии у пациентов высокого риска уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений на 25%. Особенно значительные преимущества антитромбоцитарной терапии отмечаются у пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), а также у тех, кому было проведено вмешательство на коронарных артериях, прежде всего с установкой стента.

Кроме того, на сегодняшний день доказано, что для многих категорий сердечно-сосудистых больных высокого риска длительная антитромбоцитарная терапия предпочтительна в виде комбинации двух препаратов с различными механизмами действия. К настоящему времени наиболее убедительна доказательная база у комбинации АСК и клопидогреля – целый ряд крупных рандомизированных исследований продемонстрировал, что применение такой комбинации более эффективно, чем монотерапия АСК, клопидогрелем или каким-либо другим антиагрегантом, уменьшает риск ишемических событий при сравнимой безопасности (CURE, CREDO, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, COMMIT/CCS-2). Особенно выраженными преимущества двойной антитромбоцитарной терапии оказались у больных с ОКС, а также у пациентов после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) с установкой коронарных стентов, поэтому длительное применение комбинации АСК и клопидогреля сегодня является обязательным требованием для пациентов, перенесших ОКС (как с подъемом ST, так и без него), особенно в случае проведения ЧКВ.

Наряду с этим многие пациенты могут нуждаться также в непродолжительной или достаточно длительной терапии пероральными антикоагулянтами: это касается прежде всего больных мерцательной аритмией, лиц с клапанными пороками сердца, механическими протезами клапанов сердца, пристеночными тромбами левого желудочка, а также постинфарктных пациентов с высоким риском развития внутрисердечного тромба. Применение варфарина у таких больных достоверно и значительно снижает риск кардиоэмболического инсульта. Кроме того, антикоагулянты показаны в случае тромбоза глубоких вен нижних конечностей и других проявлений венозного тромбоэмболизма – на фоне приема варфарина у таких пациентов существенно уменьшается риск тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).

Таким образом, для многих сердечно-сосудистых больных на более или менее длительный срок возникает необходимость сочетания антитромбоцитарной терапии с пероральными антикоагулянтами. Особенно актуальным вопрос такого комбинирования стал после недавних обновлений практических руководств, посвященных лечению ОКС. Согласно этим руководствам были доказаны весомые преимущества длительной антитромбоцитарной терапии после операции коронарного стентирования, и рекомендуемая продолжительность приема комбинации антитромбоцитарных препаратов (АСК и клопидогреля) выросла до года у большинства больных с установленными стентами венечных сосудов. При необходимости назначения варфарина на фоне такой двойной антитромбоцитарной терапии возникает немало сомнений и вопросов.

Согласно последнему обновлению руководства Европейского общества кардиологов (2008) в случае высокого риска тромбоэмболических событий пациенты, перенесшие инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, могут получать пероральные антикоагулянты в комбинации с низкими дозами АСК (IIa, B), клопидогрелем (IIb, C) или двойной антитромбоцитарной терапией (АСК + клопидогрель) (IIb, C) [9]. Комбинация варфарина и АСК показана при высоком риске тромбоэмболий; комбинация варфарина и двойной антитромбоцитарной терапии – после перенесенного стентирования, если при этом есть показания для приема пероральных антикоагулянтов; комбинация варфарина и клопидогреля – после перенесенного стентирования, если при этом есть показания для приема пероральных антикоагулянтов, а также отмечается высокий риск кровотечений. Однако каковы основные преимущества и риски такого лечения?

Проблема геморрагических осложнений антиагрегантной терапии – одна из самых серьезных ятрогенных проблем современной медицины. В последние годы появляется все больше сообщений о том, что геморрагии, обусловленные приемом антиагрегантов, являются одними из наиболее частых побочных эффектов лекарственной терапии. Многие из таких геморрагических осложнений очень серьезны, ведут к острым нарушениям мозгового кровообращения, опасным желудочно-кишечным кровотечениям, фатальным исходам. Поэтому закономерно, что возрастающая агрессивность антиагрегантной терапии, особенно в ситуации комбинирования нескольких разных антитромботических средств, становится камнем преткновения.

Тем не менее есть основания полагать, что после тщательного отбора пациентов для комбинированной антиагрегантной терапии использование комбинаций с максимальными преимуществами по совокупному показателю эффективность–безопасность и при условии строгого контроля состояния гемостаза польза такого лечения будет существенно выше возможных рисков.

Доказательная база

АСК + варфарин

Одной из первых крупных работ, посвященных изучению комбинации АСК и варфарина, был метаанализ P. Loewen et al. (1998), который объединил данные 16 исследований, сравнивавших эту комбинацию с монотерапией варфарином. В этом метаанализе было показано, что длительный прием варфарина на фоне постоянной терапии АСК полностью оправдан у пациентов с механическими протезами клапанов сердца с высоким риском тромбоэмболических осложнений. Кроме того, такая стратегия, по данным P. Loewen et al., также может использоваться для первичной профилактики тромбоэмболизма у лиц с высоким риском развития ИБС, хотя в этом случае ожидаемые преимущества невелики. Однако авторы не смогли подтвердить целесообразности использования комбинации АСК и варфарина у больных, страдающих ИБС, мерцательной аритмией, перенесших ишемический инсульт или операцию аортокоронарного шунтирования, – в этих ситуациях возрастающий риск геморрагических осложнений не мог компенсироваться преимуществами такой комбинации в отношении профилактики тромбоэмболий.

Ряд последующих исследований также продемонстрировал, что комбинирование длительной антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапии может существенно увеличивать риск развития геморрагических осложнений.

В метаанализе R.J. Larson, E.S. Fisher (2004) [8], включившем 9 крупных исследований, в которых сравнивалась терапия варфарином и комбинацией варфарина и АСК, были показаны отчетливые преимущества комбинирования двух антиагрегантов по сравнению с монотерапией варфарином (дополнительное уменьшение риска тромбоэмболических событий и общей смертности) у пациентов с механическими протезами клапанов сердца. Для других категорий больных, включенных в этот метаанализ (перенесших инфаркт миокарда или страдающих мерцательной аритмией), таких преимуществ подтвердить не удалось – полученные данные были противоречивыми, а различия между группами часто не могли достичь статистически значимых величин.

По данным фармакоэкономического анализа S.G. Johnson et al. (2008), риски, связанные с добавлением варфарина к антитромбоцитарным препаратам (АСК, клопидогреля и/или дипиридамола), перевешивали пользу [4]. Однако это исследование было ретроспективным, непродолжительным (6 месяцев), и в нем изучалась вся популяция пациентов, получающих комбинацию антиагрегантов, независимо от исходной патологии и других факторов, которые могли повлиять на соотношение польза/риск.

В рандомизированном мультицентровом исследовании WARIS II (M. Hurlen et al., 2002), в котором участвовали 3630 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, комбинация АСК с варфарином по сравнению с монотерапией АСК обусловила снижение частоты основных кардиоваскулярных событий (повторный нефатальный инфаркт, тромбоэмболический инсульт, смерть) – 15 vs20% (p=0,001). Однако при этом в группе комбинированного лечения увеличивался и риск геморрагических осложнений (0,62 vs0,17% для серьезных нефатальных геморрагий, p<0,001).

В том же 2002 году завершились еще два исследования, сравнивавших разные стратегии антиагрегантной терапии у пациентов, перенесших ОКС, – ASPECT-2 (R.F. van Es et al., 2002) и APRICOT-2 (M.A. Brouwer et al., 2002). В обоих исследованиях было показано, что использование комбинации АСК с пероральным антикоагулянтом после ОКС значительно уменьшает риск основных ишемических событий и смерти по сравнению с монотерапией АСК. При этом риск геморрагических осложнений возрастал ненамного и преимущественно за счет небольших, неопасных геморрагий. В исследовании APRICOT-2 преимущества комбинации выражались в уменьшении риска реокклюзии (15 vs28% для TIMI ≤2, p<0,02; 9 vs20% для TIMI 0-1, p<0,02), потребности в реваскуляризации (31 vs13%, p<0,01), повторного инфаркта (8 vs2%, p<0,05) и повышении выживаемости больных (86 vs66%, p<0,01) на протяжении 3 мес после ОКС. В ASPECT-2 комбинация АСК и варфарина у пациентов, перенесших ОКС, привела к снижению частоты регистрации комбинированной конечной точки (инфаркт, инсульт или смерть) по сравнению с монотерапией АСК (5 vs9%, p=0,03), хотя по сравнению с монотерапией варфарином достоверных различий не было.

Интересны результаты метаанализа F. Dentali et al. (2007), который объединил результаты десяти рандомизированных клинических исследований, сравнивающих комбинацию АСК и варфарина с монотерапией варфарином. По его результатам риск тромбоэмболических осложнений у пациентов, принимавших комбинацию препаратов, был ниже по сравнению с группой монотерапии варфарином, однако эти преимущества были ограничены подгруппой больных с механическими протезами клапанов сердца. Для других категорий пациентов (с мерцательной аритмией или ИБС) не было отмечено отличий по риску тромбоэмболических осложнений и смертности. При этом риск серьезных геморрагических осложнений в группе комбинированной терапии был выше, чем на фоне приема одного варфарина. Преимущества применения комбинации АСК и варфарина перед монотерапией варфарином у больных, перенесших протезирование сердечных клапанов, были ранее показаны в еще одном метаанализе – J.C. Cappelleri et al. (1995). По данным этих авторов, комбинация способствовала снижению риска тромбоэмболических осложнений на 67% и общей смертности – на 40%, хотя и было отмечено также повышение риска геморрагических событий.

Учитывая данные этих и других исследований и метаанализов, были сделаны выводы о том, что комбинирование АСК и варфарина предпочтительно у пациентов с механическими протезами клапанов сердца.

В крупном метаанализе F. Andreotti et al. (2006), включившем результаты 5-летнего наблюдения за более чем 10 тыс. больных, перенесших ОКС, комбинация АСК и перорального антикоагулянта (МНО 2-3) способствовала предупреждению 3 серьезных кардиоваскулярных событий на 100 пациентов, но при этом обусловливала 1 серьезное геморрагическое осложнение на 100 пациентов (по сравнению с монотерапией АСК). В связи с этим эксперты Европейского общества кардиологов сделали вывод о том, что комбинация АСК и перорального антикоагулянта может быть целесообразной стратегией у лиц, перенесших инфаркт с подъемом ST, в случае высокого риска тромбоэмболических событий [9].

АСК + клопидогрель + варфарин

К сожалению, на сегодняшний день имеется мало доказательных данных, сравнивающих преимущества и риски тройной антиагрегантной терапии с другими стратегиями (монотерапией АСК, клопидогрелем или варфарином, двойной антитромбоцитарной терапией, комбинацией одного антитромбоцитарного препарата и варфарина и т.д.). По данным A.J. Hermosillo и S.A. Spinler (2008) [1], выполнивших систематический обзор имеющейся доказательной базы по этому вопросу (с 1966 г. по март 2008 г.), в базе данных Medline опубликовано всего 12 таких исследований, причем только одно из них – рандомизированное (и при этом открытое). В 4 из этих 12 исследований были показаны преимущества тройной антиагрегантной терапии без клинически значимого возрастания риска геморрагических осложнений, однако остальные 8 исследований демонстрировали увеличение риска геморрагий в 3-6 раз. В 6 из этих 12 исследований влияние лечения на ишемические события вовсе не анализировалось (изучалась только безопасность).

Например, в крупном ретроспективном когортном исследовании Y. Konstantino et al. (2006) применение тройной антиагрегантной терапии (АСК + тиенопиридин + варфарин) у больных ОКС высокого риска не привело к увеличению смертности (ни к 30-м суткам после ОКС, ни через полгода) по сравнению с двойной антитромбоцитарной терапией (аспирин + тиенопиридин), несмотря на 4-кратное увеличение риска геморрагических осложнений в группе тройной комбинации. Кроме того, в группе двойной терапии отмечалась тенденция к увеличению потребности больных в реваскуляризации в первые 30 суток после ОКС. По результатам исследования авторы сделали вывод о том, что тройная антиагрегантная терапия, если показаны и антитромбоцитарные препараты, и антикоагулянт, может быть оправданной у пациентов высокого риска, учитывая отсутствие различий в уровне смертности.

Аналогичные выводы позволили сделать результаты исследования A. Porter et al. (2006) для пациентов, которым проводится ЧКВ. К сожалению, в этом исследовании не было группы контроля, однако имеющиеся данные дали возможность судить о том, что преимущества тройной антиагрегантной терапии у таких больных не сопровождаются существенным повышением риска геморрагических осложнений.

В исследовании M.C. Nguyen et al. (2007) добавление варфарина к антитромбоцитарным препаратам (АСК, клопидогрелю или их комбинации) у пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ, не привело к заметному возрастанию геморрагических осложнений на протяжении 6 месяцев наблюдения, а у лиц с мерцательной аритмией тройная антиагрегантная терапия обусловила дополнительные преимущества в отношении профилактики инсульта. Та же группа авторов в исследовании, основанном на post hocанализе данных исследования EXTRACT-TIMI 25, в том же году показала, что тройная антиагрегантная терапия может быть достаточно безопасной у больных, перенесших ОКС с подъемом сегмента ST, в том числе и после ЧКВ.

Наконец, в недавнем исследовании J. Ruiz-Nodar et al. (2008) было продемонстрировано, что тройная антиагрегантная терапия предпочтительна у пациентов с мерцательной аритмией, которым требуется проведение ЧКВ, при условии исходно низкого риска геморрагических осложнений. Полученные результаты свидетельствуют о том, что добавление варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии (АСК + клопидогрель) у таких больных достоверно уменьшает как частоту комбинированной конечной точки (смерть, инфаркт, потребность в реваскуляризации), так и общую смертность, при этом риск серьезных геморрагических осложнений при такой тройной комбинации существенно не возрастал. На сегодняшний день это самое крупное исследование, изучавшее влияние тройной антиагрегантной терапии как на тромбоэмболические события, так и на геморрагические осложнения.

Однако в большинстве исследований добавление варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии (АСК + тиенопиридин) было ассоциировано со значительным повышением риска геморрагических осложнений – в 3-6 раз. Преимущества такой агрессивной антиагрегантной комбинации перед двойной антитромбоцитарной терапией по данным разных исследований противоречивы – они либо отсутствуют, либо не столь значительны, чтобы можно было пренебречь возрастающим риском геморрагий.

Так, в популяционном исследовании K. Buresly et al. (2005) были проанализированы данные более чем 20 тыс. пожилых больных, перенесших инфаркт миокарда [5]. При этом авторы сравнили риск развития геморрагических осложнений у тех из них, кто принимал АСК, варфарин, АСК + тиенопиридин, АСК + варфарин или АСК + тиенопиридин + варфарин. Оказалось, что риск геморрагий на фоне приема комбинированной терапии несколько возрастал, однако в целом оставался невысоким. Если в группе монотерапии АСК риск геморрагических осложнений, потребовавших госпитализации, составлял 0,03 случая на пациенто-год, то в группе комбинации АСК и тиенопиридина он достигал 0,07, в группе комбинации АСК и варфарина – 0,08, в группе тройной антиагрегантной терапии – 0,09 (1 из 141 пациента).

В исследовании Z. Khurram et al. (2006) добавление варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии АСК и клопидогрелем в 5 раз увеличивало риск геморрагических осложнений у пациентов, перенесших ЧКВ. В еще одном небольшом исследовании D. DeEugenio et al. (2007) у той же категории больных было подтверждено, что добавление варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии является независимым фактором риска развития серьезных геморрагических осложнений, в связи с чем авторы высказали мнение о том, что стратегия тройной антиагрегантной терапии у больных с невысоким риском тромбоэмболических событий, скорее всего, не является целесообразной. В исследовании P.P. Karjalainen et al. (2007) были проанализированы различия между разными стратегиями длительной антиагрегантной терапии пациентов, перенесших ЧКВ, – монотерапией АСК, клопидогрелем или варфарином, комбинациями АСК + клопидогрель, АСК + варфарин, клопидогрель + варфарин, АСК + клопидогрель + варфарин. Оказалось, что добавление варфарина не влияет на первичную конечную точку (смерть + инфаркт + потребность в реваскуляризации + тромбоз стента к моменту выписки из стационара), однако связано с увеличением риска тромбоэмболических событий через год приема комбинации по сравнению с режимами лечения без варфарина. При этом риск серьезных геморрагических осложнений на фоне использования варфаринсодержащих комбинаций возрастал в 3 раза. Авторы сделали вывод о том, что долгосрочный прогноз у большинства пациентов, принимающих после ЧКВ варфаринсодержащие антиагрегантные комбинации, неблагоприятен, причем независимо от характера комбинации.

Единственным рандомизированным проспективным исследованием со сравнением двойной и тройной антиагрегантной стратегий было WAVE (S. Anand et al., 2007). Для больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, перенесших ОКС либо ЧКВ, авторы также не обнаружили преимуществ от добавления варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии по влиянию на основные тромбоэмболические события (инфаркт, инсульт, сердечно-сосудистая смерть, тяжелая ишемия периферических или коронарных артерий с необходимостью немедленного вмешательства). Наряду с этим тройная антиагрегантная терапия обусловливала значительное повышение риска геморрагических осложнений по сравнению с двойной антитромбоцитарной терапией.

Таким образом, доказательных данных о возможностях применения тройной антиагрегантной терапии на сегодняшний день крайне мало, получены они в разнородных исследованиях, в каждом из которых имелся ряд ограничений, и потому весьма противоречивы и не дают однозначного ответа на вопрос о целесообразности комбинирования двойной антитромбоцитарной терапии и варфарина. На основании этих данных пока невозможно определить наиболее приемлемые показания для такого агрессивного антиагрегантного лечения, однако есть основания полагать, что, вероятно, после проведения соответствующих рандомизированных исследований оно может быть признано достаточно эффективным и безопасным для пациентов высокого риска тромбоэмболических осложнений, например для лиц с мерцательной аритмией и ОКС, особенно тем, кому показано ЧКВ. Однако похоже, что для большинства больных с ОКС наиболее рациональным остается использование двойной антитромбоцитарной терапии – наряду с увеличением эффективности в профилактике ишемических событий такая стратегия у больных высокого риска не отражается существенно на частоте серьезных геморрагических осложнений, в отличие от варфаринсодержащих комбинаций.

Практические рекомендации

В настоящее время имеются четкие практические рекомендации по применению двойной антитромбоцитарной терапии. Согласно последним обновлениям европейских и американских рекомендаций по ведению больных с ОКС с подъемом сегмента STи без него, комбинация АСК и клопидогреля является наиболее востребованной в практике ведения сердечно-сосудистых пациентов, будучи показанной как при консервативной терапии ОКС (с тромболизисом или без него), так и в случае проведения ЧКВ. В зависимости от клинической ситуации двойная антитромбоцитарная терапия может применяться от 2 недель (при высоком риске геморрагических осложнений) до 1 года; насчет более длительных сроков доказательная база пока не дает однозначных ответов. Использование такой комбинации не показано у больных, перенесших инсульт или ТИА, – в этой ситуации более предпочтительны монотерапия АСК или клопидогрелем либо комбинация АСК и дипиридамола модифицированного высвобождения.

Более агрессивная антиагрегантная терапия (антитромбоцитарные препараты + пероральный антикоагулянт) может быть оправданной у пациентов высокого риска тромбозов и тромбоэмболических событий. В первую очередь это касается лиц, страдающих ИБС, подвергшихся протезированию клапанов сердца или стентированию коронарных артерий, а также перенесших инсульт или ТИА.

Согласно выводам экспертов, осторожное использование комбинированной антиагрегантной терапии (варфарин с АСК, клопидогрелем или их комбинацией) может быть рекомендовано в случае высокого риска тромбоэмболизма и наличием показаний как для антитромбоцитарных препаратов, так и для пероральных антикоагулянтов (например, при мерцательной аритмии и/или при наличии тромба в полостях левых отделов сердца у лиц, перенесших ОКС или ЧКВ; у больных с механическими протезами сердечных клапанов, особенно при повышенном риске тромбоэмболизма, etc). Но при этом обязательно указывается, что такая терапия ассоциирована с повышенным риском геморрагических осложнений. Врач должен тщательно взвесить пользу и риски такого лечения, прежде чем принять решение. У таких пациентов следует четко удерживать международное нормализованное отношение на уровне 2,0-2,5 (преимущественно), 2,0-3,0 или 2,5-3,5 в зависимости от клинической ситуации, а дозы используемых препаратов должны быть минимальными. Похожие рекомендации даются в руководствах ACC/AHA по ведению больных с ОКС с подъемом сегмента ST(2007) и без подъема сегмента ST(2007), руководстве ACC/AHA/SCAI по ЧКВ (2007), руководстве ESC по ведению больных с ОКС без подъема ST(2007) и других рекомендательных документах международного значения. Особые предосторожности при этом должны соблюдаться в отношении пожилых больных и лиц с факторами риска геморрагических осложнений.

В частности, в руководстве Европейского общества кардиологов по ведению больных ИМ с подъемом сегмента ST(2008) отмечается, что в связи с отсутствием доказательных данных, полученных в проспективных рандомизированных исследованиях, на сегодняшний день нельзя дать четких рекомендаций о показаниях к применению тройной антиагрегантной терапии, но считают, что ее целесообразность следует рассмотреть у пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий по поводу ИМ с подъемом сегмента STи одновременно имеющих показания к пероральной антикоагуляции (например, мерцательная аритмия) [9]. При высоком риске геморрагических осложнений у таких пациентов предпочтительнее использовать только пероральный антикоагулянт с коротким курсом антитромбоцитарной терапии одним клопидогрелем [9].

Кроме того, многие специалисты отмечают, что уровень геморрагических осложнений на фоне приема варфарина (в комбинации с антитромбоцитарными препаратами или без них) во многом зависит от эффективности работы системы надзора за больными, длительно принимающими этот антикоагулянт, и минимален при налаженной службе антикоагулянтных клиник с тщательным мониторингом состояния гемостаза. Поэтому будущие исследования, посвященные этому вопросу, должны учитывать также интенсивность такого мониторинга и жесткость контроля гемостаза у больных, принимающих варфарин в дополнение к антитромбоцитарным препаратам.

Литература:

1. Hermosillo A.J., Spinler S.A. Aspirin, Clopidogrel, and Warfarin: Is the Combination Appropriate and Effective or Inappropriate and Too Dangerous? Ann Pharmacother2008; 42 (6): 790-805.

2. Johnson S.G. Known knowns and known unknowns: Risks associated with combination antithrombotic therapy. Thromb Res2008; 29. [Epub ahead of print]

3. Johnson S.G., Witt D.M., Eddy T.R., Delate T. Warfarin and antiplatelet combination use among commercially insured patients enrolled in an anticoagulation management service. Chest2007; 131 (5): 1500-7.

4. Johnson S.G., Rogers K., Delate T., Witt D.M. Outcomes Associated With Combined Antiplatelet and Anticoagulant Therapy. Chest2008; 133 (4): 948-954.

5. Buresly K., Eisenberg M.J., Zhang X., Pilote L. Bleeding complications associated with combinations of aspirin, thienopyridine derivatives, and warfarin in elderly patients following acute myocardial infarction. Arch Intern Med2005; 11; 165 (7): 784-9.

6. Jennings L.K., Saucedo J.F. Antiplatelet and anticoagulant agents: key differences in mechanisms of action, clinical application, and therapeutic benefit in patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes. Curr Opin Cardiol2008; 23 (4): 302-8.

7. Arjomand H., Cohen M., Ezekowitz M.D. Combination antithrombotic therapy with antiplatelet agents and anticoagulants for patients with atherosclerotic heart disease. J Invasive Cardiol2004; 16 (5): 271-8.

8. Larson R.J., Fisher E.S. Should Aspirin be Continued in Patients Started on Warfarin? A Systematic Review and Meta-analysis. J Gen Intern Med2004; 19 (8): 879-886.

9. Van de Werf F., Bax J., Betriu A. et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J2008; 29: 2909-2945.

Madicine Review