ТИА – "легкий" вариант цереброваскулярной патологии или серьезная угроза?

Транзиторные ишемические атаки (ТИА) – внезапные преходящие острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) ишемического характера. Обычно, когда речь идет об ОНМК, внимание уделяется главным образом самому грозному осложнению – инсульту. Это совершенно оправданно, если учесть высокую заболеваемость, смертность и уровень инвалидизации при инсультах, однако на этом фоне обычно незаслуженно теряется такая патология, как ТИА.

ТИА традиционно не расценивается как проблема, серьезность которой может быть сравнима с инсультом или другими сердечно-сосудистыми катастрофами. Однако сегодня очевидно, что значимость этой проблемы существенно недооценивается, причем как широкими слоями населения, так и медиками. К сожалению, это выражается даже на уровне международных рекомендательных документов. В последнем обновлении руководства Европейской инсультной организации (European Stroke Organisation, ESO) по ведению больных с ишемическими инсультами и ТИА (2008) [1] декларируется особое отношение к ведению больных с ТИА, о чем свидетельствует даже название документа – впервые упоминание о ТИА вынесено в заголовок наряду с инсультом. Вместе с тем, вчитываясь в руководство, многие специалисты наверняка испытали определенное разочарование: проблема ТИА на самом деле затрагивается незначительно (хотя ей уделяется больше внимания, чем во всех предыдущих версиях этого документа), поскольку для обоснования каких-либо четких рекомендаций по ведению больных с этой патологией все еще недостаточно доказательных данных. Немногие клинические исследования выделяют категорию пациентов с ТИА и целенаправленно изучают особенности диагностики, лечения и профилактики цереброваскулярной патологии у таких больных.

В результате проблема ТИА продолжает оставаться Золушкой в "семействе" ОНМК – ТИА явно недостаточно диагностируются и лечатся, в том числе и в развитых странах мира.

Актуальность

Распространенность ТИА очень сложно оценить, учитывая, что в значительном числе случаев врач узнает о преходящих нарушениях мозгового кровообращения только при тщательном сборе анамнеза у пациентов, обратившихся за помощью по поводу других заболеваний, то есть чаще постфактум, по прошествии значительного количества времени.

По данным популяционных исследований M.D. Hill et al. (2004) и D. Kleindorfer et al. (2005) заболеваемость ТИА (с учетом возрастных и половых различий) составляет от 68,2 до 83 на 100 тыс. населения [2].

Риск ТИА зависит от расы, пола, возраста, некоторых других факторов, хотя точные корреляции еще предстоит оценить. Согласно приблизительным оценкам Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA) в возрасте от 65 до 69 лет ТИА встречается у 2,7% мужчин и у 1,6% женщин, а в возрасте от 75 до 79 лет – у 3,6% мужчин и 4,1% женщин [2].

При этом ТИА уже достаточно давно расценивается как один из важнейших независимых факторов риска ишемического инсульта и смерти. Наиболее высок этот риск в первые месяцы после цереброваскулярного события. Более чем у трети больных, когда-либо испытавших ТИА, рано или поздно развивается инсульт. Примерно у 15% всех пострадавших от инсульта имеются ТИА в анамнезе [2].

По разным данным риск развития инсульта в первые 3 месяца после ТИА составляет от 3 до 17,3% [2, 6]. По данным, полученным в ходе исследования WASID (2008), 60% всех инсультов, развившихся после перенесенной ТИА в том же артериальном бассейне и обусловленных атеросклеротическим стенозом сосудов, происходили в первые 3 месяца после ТИА [4]. В течение года согласно результатам исследования NASCET (2004) риск инсульта после впервые перенесенной полушарной ТИА достигает 20,1%. С учетом времени после перенесенного ТИА специалисты подсчитали, что относительный риск инсульта после ТИА возрастает в 2-5 раз, что сравнимо с влиянием таких факторов риска, как артериальная гипертензия (АГ) и мерцательная аритмия. Многие авторы демонстрировали, что краткосрочный риск развития первого инсульта после ТИА примерно такой же, как риск повторного инсульта после уже перенесенного (не случайно тактика ведения ТИА обычно рассматривается в свете вторичной профилактики инсульта).

ТИА также существенно увеличивает риск смерти. Летальность пациентов, перенесших это заболевание, в первые 3 месяца остается невысокой (около 5%), однако к концу первого года достигает 12-25%. Таким образом, до четверти всех лиц, у которых хотя бы однократно регистрируются ТИА, погибают в течение года [2].

ТИА влияют в том числе и на долгосрочный прогноз больного. Согласно данным T.G. Clark et al. (2003) у лиц, перенесших ТИА, возрастают как 10-летний риск развития инсульта (18,8%), так и 10-летний риск комбинированной конечной точки – инсульта, инфаркта миокарда или сердечно-сосудистой смерти (42,8%).

Диагностика

Своевременное выявление ТИА – одно из важнейших условий для дальнейшей профилактики инсультов. Учитывая высокую распространенность инсультов и их драматическое влияние на здоровье популяции, а также низкий уровень осведомленности о ТИА среди населения, врач обязан постоянно помнить о ТИА и активно выявлять эту патологию у своих пациентов.

Для того чтобы корректно диагностировать ТИА, необходимо прежде всего знать современное определение этой патологии и понимать, почему несколько лет назад в него были внесены существенные изменения. Согласно "классическому" определению ВОЗ, хорошо знакомому старшему поколению врачей, ТИА следовало диагностировать в случае "быстро развивающихся клинических симптомов очагового или диффузного поражения мозговых функций, возникающих без очевидных внесосудистых причин и продолжающихся менее 24 ч". Это определение было принято еще в 1988 г. и до сих пор широко используется в научной медицинской литературе.

Между тем в 2002 г. было предложено изменить его следующим образом: "ТИА – это кратковременный эпизод неврологической дисфункции, обусловленный очаговой мозговой или ретинальной ишемией, проявляющийся клинической симптоматикой обычно на протяжении менее чем 1 ч и не имеющий признаков инфаркта мозга" (G.W. Albers et al., 2002). Это изменение было введено в связи с достаточным распространением в рутинной клинической практике нейровизуализационных методов обследования, позволивших более точно и своевременно отдифференцировать ТИА от инсульта. Кроме того, стало очевидно, что "правило 24 часов", хотя и может использоваться для ориентира, однако не должно быть ведущим критерием в диагностике ТИА.

В абсолютном большинстве случаев ТИА продолжаются всего несколько минут, однако принято учитывать, что у небольшого количества больных неврологический дефицит, продолжающийся больше 1 часа, все же может бесследно регрессировать в течение суток. Однако вероятность этого невелика – как правило, симптоматика, указывающая на длительную неврологическую дисфункцию, сопряжена с развитием инфаркта мозга. Согласно исследованию S.C. Johnston et al. (2000) ТИА, продолжающаяся более 10 мин, является важным предиктором развития инсульта в ближайшие часы.

C.S. Kidwell et al. (1999) и B. Ovbiagele et al. (2003) убедительно показали, что от трети до половины всех ОНМК, расценивавшихся как ТИА согласно старому определению (ориентировавшемуся на "правило 24 часов"), оказываются впоследствии инфарктами мозга, которые подтверждаются нейровизуализационными методами даже после регрессии неврологической симптоматики [5]. Именно поэтому в новом определении "правило 24 часов" уже не звучит (хотя и подразумевается с определенными оговорками), а на первый план в дифференциальной диагностике между ТИА и инсультом выступают нейровизуализационные доказательства появления инфаркта мозга. Использование нового определения, опирающегося не на временные рамки, а на достоверные признаки органического поражения ткани головного мозга, по мнению ведущих специалистов, уменьшает количество некорректно диагностированных ТИА на 19-44% и увеличивает количество своевременно выявленных инсультов на 4-10% [5, 6].

Таким образом, ключевыми критериями для диагностики ТИА являются характерная симптоматика (в большинстве случаев исчезающая в течение нескольких минут) с отсутствием признаков инфаркта мозга по результатам нейровизуализационных методов исследования.

До недавних пор специалисты расходились во мнениях о том, следует ли обследовать больных с подозрением на ТИА в стационаре в ургентном порядке или же во многих случаях достаточно амбулаторной диагностики. Обязательная госпитализация больных с ТИА рекомендовалась только у отдельных больных, например, при неоднократных повторных ТИА, при ТИА на фоне антикоагулянтной терапии, при наличии сопутствующей патологии и других осложняющих медико-социальных факторов, а также если полноценное обследование невозможно провести в амбулаторных условиях.

Однако в обновленном руководстве ESO по ведению больных с ишемическими инсультами и ТИА указано, что всех пациентов с подозрением на ТИА, произошедшую в предыдущие 48 ч, необходимо госпитализировать, причем предпочтительными являются специальные клиники для лечения ТИА или больницы с инсультным блоком, то есть стационары, в которых возможно срочное проведение нейровизуализационных методов обследования и назначение специфического лечения [1]. Такой подход был разработан на основе данных некоторых исследований и метаанализов последних лет, свидетельствующих о высоком риске развития инсульта после перенесенной ТИА (согласно данным P.M. Rothwell et al., 2005; M.F. Giles, P.M. Rothwell, 2007, этот риск достигает 10% в первые 48 ч после ТИА), а также в связи с получением убедительных доказательств того, что раннее лечение в соответствии с современными клиническими рекомендациями существенно снижает этот риск.

Требование ургентной госпитализации пациентов с ТИА в специализированный стационар для европейских стран является новым. В США похожий подход уже практикуется в последние годы – согласно руководству по ведению ТИА Национальной ассоциации инсультов США (National Stroke Association) 2006 г. [3], перенесенная ТИА у большинства пациентов была основанием для госпитализации на протяжении 24-48 ч (в случае первого эпизода ТИА, при повторных ТИА с возрастающей частотой). Тем пациентам, для которых врач принимал решение об отсутствии необходимости срочной госпитализации, давались строгие инструкции о том, что при возобновлении симптоматики им следует немедленно обратиться в стационар. Независимо от того, госпитализирован пациент или нет, в течение 12 ч после ТИА ему необходимо выполнить нейровизуализационные методы обследования, визуализацию артерий головы и шеи, электрокардиографию и другие необходимые методы диагностики. В этом же руководстве декларируется необходимость специализированных клиник для ведения больных с ТИА [3].

Диагностический алгоритм при ТИА практически не отличается от такового при инсульте – в основе диагностики находятся нейровизуализационные методы обследования (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография). Кроме того, обследование больных с ТИА должно включать экстренную диагностику сосудистой патологии – поиск причин окклюзии мозговой артерии (флотирующий тромб, выраженный стеноз, расслоение артериальной стенки и др.). С этой целью используются компьютерная или магнитно-резонансная ангиография бассейнов вертебробазилярных и сонных артерий; при невозможности их выполнения, особенно у нестабильных пациентов, показана ультрасонография. О преимуществах и недостатках этих методов и их диагностической ценности при ОНМК подробнее рассказывается в нашем обзоре по материалам руководства ESO [1] (стр. 6).

Согласно рекомендациям Национальной ассоциации инсультов США, если пациент, перенесший ТИА, не был обследован в первые 12 ч, в течение 2 нед после ТИА ему необходимо провести оценку функции сердца и сосудов (электрокардиография, эхокардиография, допплер-ультрасонография сонных артерий, гемокоагуляционные показатели и др.), чтобы по возможности обнаружить причину ТИА [3].

Кроме того, в процессе диагностики необходимо оценить степень риска раннего развития инсульта. У пациентов, перенесших ТИА, факторами повышенного риска инсульта являются пожилой возраст, АГ, сахарный диабет, признаки значительного атеросклеротического стеноза артерий, превалирование в симптоматике односторонней слабости, длительность симптомов более 10 мин (и особенно – больше 1 часа). При этом могут использоваться Оксфордская модель оценки 7-дневного риска (больше распространена в Европе) или Калифорнийская модель оценки 90-дневного риска (принята в США), хотя в целом они схожи.

Существуют также критерии, согласно которым можно приблизительно определить, риск какого цереброваскулярного события (повторного ТИА или инсульта) у данного пациента выше. Так, риск развития инсульта в течение 90 сут после эпизода ТИА значительно превалирует над риском рецидива ТИА у больных с длительностью симптомов более 10 мин, при сопутствующем сахарном диабете, в меньшей степени – при односторонней слабости, при нарушениях речи. Риск рецидива ТИА превышает риск развития инсульта в случае множественных ТИА в анамнезе, а также при появлении сенсорных нарушений. У лиц пожилого возраста (старше 60 лет) без других осложняющих факторов риск рецидива ТИА и инсульта примерно одинаков [6].

Британские исследователи P.M. Rothwell et al. (2005) предлагают для внедрения в рутинную практику единую простую и четкую шкалу оценки риска – так называемую модель ABCD [7]. Эта модель подтвердила свою высокую предиктивность в отношении прогнозирования раннего риска инсульта после ТИА. Для первичной оценки риска используются четыре критерия:

А (age) – возраст (1 балл за возраст старше 60 лет);

В (blood pressure) – артериальное давление (АД) (1 балл за систолическое АД выше 140 мм рт. ст. и/или диастолическое АД выше 90 мм рт. ст.);

С (clinical features) – клинические признаки (2 балла за одностороннюю слабость, 1 – за нарушение речи без слабости, 0 – за другие симптомы);

D (duration of symptoms) – продолжительность симптоматики (2 балла за длительность симптомов ≥60 мин, 1 балл – 10-59 мин, 0 баллов – <10 мин).

Общая сумма от 0 до 4 баллов указывает на низкий 7-дневный риск инсульта (0,4%), 5 баллов – на умеренный риск (12,1%), 6 баллов – на высокий риск (31,4%).

Стратификация риска помогает определиться с оптимальной схемой лечения – пациенты с высоким риском инсульта должны лечиться более агрессивно.

Лечение

Главной целью лечения ТИА является предупреждение развития инсульта. Исследования последних лет указывают на то, что риск, сопряженный с ТИА, можно значительно уменьшить, если своевременно диагностировать патологию и немедленно назначить адекватное лечение.

Так, в исследовании EXPRESS (2007) [8] было подтверждено, что ургентное начало превентивной терапии на 80% (!) снизило риск раннего развития ОНМК по сравнению с традиционной плановой схемой лечения. Срочное лечение подразумевало назначение необходимых препаратов и вмешательств (антиагреганты, антикоагулянты, антигипертензивные препараты, статины, каротидная эндартерэктомия) в среднем через 1 день после эпизода ТИА (от 0 до 3 дней), традиционное – в среднем через 20 дней (от 8 до 53 дней). При этом риск развития инсульта в течение 90 сут после эпизода ТИА был значительно выше на фоне плановой терапии по сравнению с немедленным началом лечения (10,3 vs 2,1%; p=0,0001), как и комбинированный риск развития нефатального инсульта, инфаркта миокарда или смерти (11,9 vs 3,6%, p=0,0002). Эти преимущества не зависели от пола и возраста пациентов, к тому же раннее начало лечения не увеличивало риск осложнений.

Обращают на себя внимание также результаты исследования P.C. Lavallee et al. (2007) [9]. Авторы создали при университетской клинике специальное отделение для ургентной медицинской помощи пациентам с ТИА (SOS-TIA). Это отделение работало круглосуточно, а врачам различных специальностей были разосланы информационные письма, в которых объяснялось, что заподозренная ТИА требует немедленной госпитализации в это отделение для оказания срочной помощи пациентам. При поступлении больного в отделение проводилось быстрое обследование с нейровизуализацией и визуализацией сосудов головы и шеи, и по результатам диагностики пациент либо направлялся в инсультную клинику, либо переводился на амбулаторное лечение ТИА. Назначение терапии при подтвержденной ТИА было также ранним и комплексным, в том числе при необходимости выполнялась неотложная каротидная реваскуляризация. Оказалось, что такая тактика сократила длительность пребывания в стационаре более чем на 85%, а риск инсульта в течение 90 сут после эпизода ТИА уменьшился на 79% по сравнению с традиционными подходами к ведению больных с ТИА (1,24% по сравнению с прогнозируемым по ABCD-шкале показателем 5,96%).

В связи с результатами этих исследований эксперты настоятельно рекомендовали в самые короткие сроки принять новый стандарт неотложного полноценного обследования и лечения пациентов с ТИА, что и было отображено в обновленном руководстве ESO [1]. Рекомендовано также использовать специально разработанные для ведения больных с ТИА протоколы, чтобы уменьшить вероятность нежелательных задержек времени, некорректного проведения диагностики, неправильного трактования результатов обследования, а также неадекватного лечения [3].

Лечение ТИА в значительной степени зависит от ее причины – патологии сердца, АГ, атеросклеротического стеноза сосудов головы и шеи и т.д. Около половины всех ТИА и ишемических инсультов имеют атеротромботическую природу, 20% – кардиоэмболического происхождения. Для лиц, перенесших кардиоэмболическое ОНМК, более показаны антикоагулянты на протяжении длительного времени; в случае ТИА (инсульта) некардиоэмболической природы предпочтительным является длительный прием антитромбоцитарных препаратов. При значительном стенозе сосудов головы и шеи необходимо рассмотреть целесообразность хирургического вмешательства.

Рассмотрим подробнее существующие рекомендации по этому поводу и их доказательную базу. Основное внимание при этом мы уделим стратегиям антитромбоцитарной терапии – и в связи с тем, что категория пациентов, которым показаны антитромбоцитарные препараты, наиболее обширна, и в связи с некоторыми существенными обновлениями доказательной базы в последние годы и, соответственно, недавними изменениями рекомендаций, касающихся этих препаратов.

Антитромбоцитарная терапия

Наиболее значимой в ведении больных с инсультами является антиагрегантная терапия. Своевременное назначение антитромбоцитарных препаратов и адекватная схема их длительного применения могут существенно уменьшить риск инсульта.

Согласно руководству ESO [1] после перенесенных ТИА для антитромбоцитарной терапии предпочтительнее использовать либо комбинацию ацетилсалициловой кислоты (АСК) и дипиридамола замедленного (модифицированного) высвобождения, либо клопидогрель. Альтернативные стратегии – назначение АСК или трифлюзала. Специально оговорено, что комбинация клопидогреля и АСК не рекомендована, кроме некоторых клинических ситуаций (например, при остром коронарном синдроме, после недавно проведенного стентирования коронарных артерий).

Похожие рекомендации даются в руководстве AHA и ASA (American Stroke Association, Американская ассоциация инсульта) по профилактике инсультов у пациентов, перенесших инсульт или ТИА [10, 11]. В 2008 г. специально было опубликовано обновление этого руководства в связи с некоторыми изменениями в стратегии антитромбоцитарной терапии для вторичной профилактики инсульта [11]. Согласно этому документу для антитромбоцитарной терапии после ТИА (инсульта) рекомендуются монотерапия АСК, комбинация АСК и дипиридамола модифицированного высвобождения или монотерапия клопидогрелем. При этом отмечено, что применение комбинации АСК и дипиридамола замедленного высвобождения предпочтительнее монотерапии АСК; кроме того, и клопидогрель может рассматриваться как препарат, более предпочтительный, чем АСК (хотя доказательная база в этом отношении менее однозначна). Также в руководстве AHA/ASA подчеркивается, что добавление клопидогреля к АСК повышает риск геморрагических осложнений, в связи с чем комбинированная терапия этими двумя препаратами не рекомендуется для рутинной практики ведения больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, если у них нет на то специальных показаний [10, 11].

В руководстве по ведению ТИА Национальной ассоциации инсультов США (2006) [3] рекомендуется использовать комбинацию АСК (50 мг/сут) и дипиридамола замедленного высвобождения (200 мг/сут) в качестве терапии выбора для профилактики инсульта у пациентов, перенесших ТИА. Другими вариантами антитромбоцитарной терапии могут быть монотерапия АСК (25 мг) или клопидогрелем (75 мг). Клопидогрель в этом руководстве также обозначен как препарат, который может быть несколько более эффективным, чем АСК, поэтому в случае непереносимости комбинации АСК и дипиридамола предпочтительно назначить клопидогрель. В том случае если пациент принимает тиклопидин, рекомендуется заменить его на клопидогрель, учитывая лучший профиль безопасности клопидогреля и его большее удобство применения. Антитромбоцитарная терапия должна быть назначена после ТИА как можно раньше [3].

АСК неоднократно и убедительно подтвердила свою высокую эффективность в профилактике инсульта, в том числе у пациентов, уже перенесших некардиоэмболические ОНМК (ТИА или инсульт). Учитывая, что это доступный, эффективный и относительно безопасный препарат, монотерапия АСК остается наиболее распространенным вариантом длительной антитромбоцитарной терапии. Метаанализ Antiplatelet Trialists’ Collaboration (1994) показал, что риск кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда и инсульта на фоне лечения АСК уменьшается на 25% по сравнению с плацебо. Целенаправленно изучались также эффективность и безопасность приема АСК у пациентов, перенесших некардиоэмболические ОНМК (ТИА или инсульт). Так, в шведском исследовании SALT было продемонстрировано, что прием низких доз АСК (75 мг/сут) после перенесенных ТИА или малого инсульта обусловливает статистически значимое снижение риска комбинированной конечной точки (инсульта и смерти от всех причин) по сравнению с плацебо (на 18%), а также инсульта, инфаркта миокарда и кардиоваскулярной смерти (на 17%).

Трифлюзал – препарат, схожий по своей химической структуре и действию с АСК, но в отличие от нее не увеличивающий времени кровотечения. Некоторые исследования (M.R. Cesarone et al., 1999; J.M. Cruz Femandez et al., 1999; J.M. Cruz Femandez et al., 2000, и др.) показали, что трифлюзал сравним с АСК по эффективности предупреждения сосудистых событий, в том числе у пациентов, перенесших ТИА или инсульт, но при этом трифлюзал отличался лучшим профилем безопасности (обеспечивал снижение риска геморрагических и других осложнений). Однако в этих исследованиях трифлюзал сравнивался с максимальной дозой АСК, поэтому пока не ясно, будут ли сохраняться его преимущества по сравнению с обычными рекомендованными дозами АСК (75-100 мг/сут). Эксперты ESO сочли возможным уже сейчас рекомендовать трифлюзал в качестве альтернативного антитромбоцитарного препарата [1], хотя в других практических руководствах этот препарат пока не упоминается.

Клопидогрель не только подтвердил свою высокую эффективность и безопасность по сравнению с АСК, но и в некоторых исследованиях показал определенные преимущества перед ней, хотя эти выводы пока опираются на относительно скромную доказательную базу. Так, в крупном исследовании CAPRIE (1996) при сравнении стратегий лечения клопидогрелем (75 мг/сут) и АСК (325 мг/сут) было обнаружено, что клопидогрель обеспечивает несколько более выраженное, чем АСК, снижение риска комбинации сосудистых событий. При этом риск геморрагических осложнений был выше в группе АСК. Именно на основании результатов CAPRIE в большинстве современных руководств, касающихся вторичной профилактики инсульта, клопидогрель назван одним из препаратов, который не только может быть равноценной заменой АСК, но и может проявлять некоторые клинические преимущества.

Однако попытки обнаружить такие преимущества для комбинации АСК и клопидогреля на сегодняшний день завершились неудачей: исследования MATCH (2004) и CHARISMA (2006) не обнаружили достоверных преимуществ стратегии комбинирования клопидогреля с АСК по сравнению с монотерапией АСК или клопидогрелем даже в низких дозах; при этом на фоне комбинированной терапии ощутимо возрастал риск геморрагических осложнений. Несколько обнадеживающие результаты были получены в недавнем исследовании FASTER (2007), хотя и они оставляют немало вопросов и требуют подтверждения в дополнительных исследованиях.

В исследовании MATCH участвовали около 21% больных, у которых в анамнезе были ТИА; в этой подгруппе пациентов частота первичной конечной точки (ишемический инсульт, инфаркт миокарда, кардиоваскулярная смерть или повторная госпитализация по поводу острой ишемии, в том числе нового эпизода ТИА, приступа стенокардии или ухудшения периферического кровообращения в нижних конечностях) была ниже на фоне комбинированной терапии, чем при приеме клопидогреля (15,9 vs 17,8%). Однако при этом комбинация обусловливала значительное возрастание риска геморрагических осложнений, в том числе жизнеугрожающих.

Недавно завершившееся исследование CHARISMA продемонстрировало такие же результаты для комбинированной терапии клопидогрелем и АСК по сравнению с монотерапией АСК. В этом исследовании также участвовали пациенты с ТИА в анамнезе (около 12% от всех участников). Напомним, что по результатам CHARISMA у больных с клинически манифестными атеротромботическими заболеваниями (группа вторичной профилактики) комбинация снижала частоту комбинированной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или кардиоваскулярная смерть) на 12,5% (p=0,046) по сравнению с монотерапией АСК. Однако в "асимптомной" группе (у лиц с множественными факторами риска, но без клинически значимой кардиоваскулярной патологии; группа первичной профилактики) преимуществ от добавления клопидогреля к АСК обнаружено не было, наряду с этим на фоне комбинированной терапии были зарегистрированы более высокая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, а также статистически недостоверное повышение частоты геморрагических осложнений.

Пилотное исследование FASTER было специально спланировано для когорты больных, перенесших ТИА или "малый" инсульт. В нем изучались стратегии раннего агрессивного лечения комбинацией АСК и клопидогреля по сравнению с монотерапией АСК, а также симвастатина по сравнению с плацебо. Препараты назначались в первые 24 ч после перенесенного ишемического эпизода, а наблюдение продолжалось 90 сут. К большому удивлению исследователей прием симвастатина был ассоциирован с более высоким риском инсульта, чем плацебо. Однако комбинированная антитромбоцитарная терапия по сравнению с монотерапией АСК позволила снизить риск инсульта (абсолютное снижение риска – на 3,8%, относительное – на 36%), а также вторичной (инсульт, инфаркт миокарда и кардиоваскулярная смерть) и третичной (инсульт, ТИА, острый коронарный синдром и смерть по любой причине) конечных точек – абсолютное снижение риска на 3,3 и 7% соответственно. При этом безопасность комбинации оставалась приемлемой, хотя у 2 из 198 пациентов имели место интракраниальные геморрагические осложнения (увеличение абсолютного риска на 1%). Исследователи сделали вывод о том, что комбинированное лечение клопидогрелем и АСК может иметь преимущества для вторичной профилактики инсульта, если оно начато в ранние сроки после ТИА или малого инсульта, однако требуются дополнительные клинические исследования, чтобы подтвердить эти результаты.

Комбинация АСК и дипиридамола модифицированного высвобождения в настоящее время рассматривается как приоритетный для профилактики инсультов вариант антитромбоцитарной терапии. Такие выводы были сделаны на основании исследований ESPS-2 (1996) и ESPRIТ (2006).

Исследование ESPS-2 впервые продемонстрировало, что комбинация АСК и дипиридамола имеет существенные преимущества перед монотерапией АСК. Частота развития повторного инсульта у пациентов высокого риска на фоне приема этой комбинации уменьшилась на 23% по сравнению с группой АСК. Снизился и риск комбинированной конечной точки (инсульт и смерть), хотя на риске смерти в отдельности эти преимуществане отобразились. Риск геморрагических осложнений по сравнению с монотерапией АСК при этом практически не увеличивался, хотя прием дипиридамола чаще ассоциировался с такими побочными эффектами, как головная боль и диарея. Впоследствии post hoc анализ результатов этого исследования показал, что наибольшие преимущества от комбинированной терапии получали пациенты моложе 70 лет, курильщики, лица с АГ, сердечно-сосудистой патологией, перенесенным инфарктом миокарда, и особенно – пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе. У последней категории больных было отмечено наибольшее снижение риска развития инсульта – на 44,6%.

В исследовании ESPRIТ добавление дипиридамола модифицированного высвобождения (200 мг) к АСК (30325 мг) при длительной антитромбоцитарной терапии у пациентов, перенесших ТИА или малый инсульт, обеспечило дополнительное снижение риска инсульта почти на 20%. Частота первичной конечной точки (смерть от всех кардиоваскулярных причин, нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда, серьезные геморрагические осложнения) в группе комбинированной терапии была значительно ниже, чем в группе монотерапии АСК.

Недавно завершившееся исследование PRoFESS (2008) показало, что комбинация дипиридамола модифицированного высвобождения и АСК равнозначно клопидогрелю снижает риск повторного инсульта и комбинации сосудистых событий (инсульта, инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти, развития или ухудшения застойной сердечной недостаточности). Не было отмечено и достоверных различий по безопасности, хотя переносимость комбинированной терапии в связи с характерным побочным эффектом – головной болью – была несколько ниже, чем в группе клопидогреля.

Однако на сегодняшний день метаанализы, объединяющие данные ESPS-2, ESPRIТ и более мелких исследований (AICLA, ACCS и др.), подтверждают, что использование для антитромбоцитарной терапии комбинации дипиридамола модифицированного высвобождения с АСК обеспечивает значительные дополнительные преимущества и является более эффективным, чем монотерапия аспирином, в предупреждении инсультов и других серьезных кардиоваскулярных событий у пациентов, перенесших малый инсульт или ТИА. При этом значение имеет использование именно дипиридамола модифицированного высвобождения – по результатам метаанализа P. Verro et al. (2008) и других исследований добавление именно такой формы препарата к АСК обеспечивает высокодостоверное и существенное снижение риска в отличие от дипиридамола немедленного высвобождения [13]. Фиксированная комбинация АСК 25 мг и дипиридамола модифицированного высвобождения 200 мг (Агренокс®) содержит в инструкции по применению ТИА как показание к назначению препарата.

Антикоагулянтная терапия

Длительная антикоагулянтная терапия у больных, перенесших ТИА, целесообразна в случае кардиоэмболической природы ОНМК.

В руководстве ESO [1] антикоагулянтная терапия рекомендуется для вторичной профилактики инсульта у пациентов, перенесших кардиоэмболический инсульт: в случае мерцательной аритмии, других причин кардиальной эмболии, а также при некоторых других клинических ситуациях (атерома аорты, фузиформная аневризма основной артерии, расслоение артерий шеи или открытое овальное окно в сочетании с доказанным тромбозом глубоких вен голени или с аневризмой межпредсердной перегородки). При этом показано длительное (не менее 3 мес) применение пероральных антикоагулянтов с удержанием международного нормализованного отношения (МНО) в рамках 2,0-3,0. Однако антикоагулянтная терапия не рекомендована больным с частыми падениями, неконтролируемой эпилепсией, желудочно-кишечными кровотечениями, а также при низкой приверженности к терапии; при наличии противопоказаний к приему антикоагулянтов показана комбинированная антитромбоцитарная терапия низкими дозами АСК с дипиридамолом.

Руководство AHA/ASA [10, 11] у пациентов, перенесших инсульт или ТИА, рекомендует назначение перорального антикоагулянта варфарина при мерцательной аритмии, при подтвержденном тромбе в полости левого желудочка, при ревматической патологии клапанов сердца (для всех – МНО 2,0-3,0), при наличии механических протезов-клапанов (МНО 2,5-3,5). Длительность терапии антикоагулянтами должна составлять не менее 3 мес (оптимально – до 1 года). У пациентов, которые не могут принимать антикоагулянты, рекомендуется использование АСК в высоких дозах (325 мг/сут). Кроме того, при ишемической болезни сердца АСК может использоваться одновременно с антикоагулянтной терапией; в этом случае рекомендованная доза препарата – до 162 мг/сут. Возможность добавления АСК в небольшой дозе к антикоагулянту может также рассматриваться в случае развития повторных эмболий на фоне уже назначенной антикоагулянтной терапии при ревматической патологии клапанов или при механических протезах клапанов. Для пациентов, страдающих дилатационной кардиомиопатией, после ТИА или инсульта могут применяться на выбор либо пероральный антикоагулянт, либо антитромбоцитарный препарат. В случае пролапса митрального клапана целесообразно использование антитромбоцитарной терапии [10, 11].

В руководстве по ведению ТИА Национальной ассоциации инсультов США (2006) [3] говорится о целесообразности назначения антикоагулянтов при мерцательной аритмии, но если антикоагулянтная терапия не может быть назначена, рекомендуются либо АСК, либо клопидогрель. При этом указывается, что антикоагулянты не должны использоваться у пациентов с ТИА и синусовым ритмом, кроме случаев высокого риска кардиальной эмболии (например, после недавно перенесенного инфаркта миокарда, у пациента с протезированными клапанами сердца, подтвержденным внутрисердечным тромбом, тяжелой дилатационной кардиомиопатией). В случае наличия пролапса митрального клапана у пациента с ТИА показаны антитромбоцитарные препараты [3].

Как видно, основные рекомендации в различных практических руководствах расходятся только в небольших деталях. В целом тактика назначения антикоагулянтной терапии, ее коррекции, отмены, замены на антитромбоцитарные препараты сходна. Эти рекомендации основываются на результатах целого ряда исследований, подтвердивших преимущества пероральных антикоагулянтов в различных клинических ситуациях (SPIRIT, ESPRIT, EAFT, WASH, WATCH, SAVE, WARCEF и др.). В большинстве из завершенных к настоящему времени исследований по длительной антикоагулянтной терапии использовался варфарин – он же является единственным разрешенным и рекомендуемым пероральным антикоагулянтом в большинстве стран мира. Однако изучаются доказательные данные и для других антикоагулянтов, например для ксимелагатрана, который в некоторых исследованиях (SPORTIF-III, SPORTIF-V) уже показал свои преимущества перед варфарином у пациентов высокого риска (сравнимая эффективность при меньшем риске геморрагических осложнений и отсутствии необходимости контроля показателей гемостаза). Около четверти всех участников этих исследований имели ТИА или инсульт в анамнезе.

Статины

Контроль дислипидемии у всех сердечно-сосудистых больных имеет высокое профилактическое значение, однако до недавних пор не было уверенности в том, что статины безусловно показаны при цереброваскулярной патологии. Хотя на фоне приема статинов отмечается существенное снижение кардиоваскулярной смертности, были основания полагать, что это происходит за счет профилактики главным образом коронарных событий. Но недавно появились доказательные данные, указывающие на прямые корреляции между статинотерапией и снижением риска инсультов. Речь идет прежде всего об исследовании SPARCL, результаты которого наряду с новыми данными по антитромбоцитарной терапии стали весомым поводом для досрочного обновления рекомендаций AHA/ASA [10, 11].

В SPARCL впервые убедительно было показано, что интенсивный контроль уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови отражается на снижении риска повторных инсультов у больных, перенесших ОНМК (инсульт или ТИА). По результатам исследования применение аторвастатина привело к уменьшению риска всех инсультов (фатальных и нефатальных) на 16%, фатальных инсультов – на 43%, ишемических инсультов – на 23%. Переносимость препарата и профиль безопасности были приемлемыми.

Эти данные позволили авторам руководства AHA/ASA по профилактике инсультов рекомендовать использование статинов для интенсивной терапии с целью профилактики повторного инсульта у больных, перенесших инсульт или ТИА, в том числе и у тех, у которых нет ишемической болезни сердца [11]. Целевым уровнем холестерина ЛПНП при этом назван <100 мг/дл, а для пациентов очень высокого риска с множественными факторами риска– <70 мг/дл. В руководстве ESO [1] результаты SPARCL также учтены, но поскольку в исследование SPARCL не включались пациенты с предполагаемым кардиоэмболическим инсультом, статинотерапия рекомендуется авторами руководства пока только пациентам, перенесшим ОНМК некардиоэмболического генеза. При этом целевые уровни холестерина ЛПНП по рекомендациям экспертов ESO менее жесткие, чем в американском руководстве, – <150 мг/дл [1].

Контроль других факторов риска

Рекомендации по контролю основных факторов сердечно-сосудистого риска у больных, страдающих ТИА, схожи в разных руководствах и существенно не обновлялись в последние годы. К ним относятся обычные мероприятия по модификации образа жизни (отказ от курения, достаточная физическая активность, рациональное питание, нормализация массы тела и др.), контроль гликемии, артериального давления и т.д.

Отдельно подчеркивается, что применение антиоксидантных препаратов (таких как витамины Е, С, бета-каротин) не могут быть рекомендованы для профилактики инсульта [1, 3]. Кроме того, использование заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузальном периоде может неблагоприятно повлиять на профилактику инсультов [1, 3, 10]. В руководстве ESO [1] появилась также новая рекомендация о необходимости лечения расстройств дыхания во время сна, таких как синдром сонного апноэ.

Хирургические вмешательства

Вопрос о целесообразности тех или иных хирургических вмешательств должен решаться с учетом самых различных клинических факторов. В большинстве случаев для профилактики повторного инсульта, если ТИА были обусловлены значительным каротидным стенозом, необходимо рассмотреть возможность проведения эндартерэктомии; отдельным пациентам показаны эндоваскулярные методы лечения (каротидная чрескожная транслюминальная ангиопластика, стентирование); по показаниям могут быть проведены протезирование сердечных клапанов, закрытие овального окна и другие операции. В практических руководствах ESO [1], Национальной ассоциации инсультов США [3], AHA/ASA [10] и других авторитетных организаций подробно расписаны показания и противопоказания к тем или иным хирургическим вмешательствам, стратегия ведения пациентов перед операцией и после нее, а также доказательная база к этим рекомендациям, однако мы не имеем возможности останавливаться на этом достаточно объемном материале в рамках этой статьи. Некоторые важные тезисы рекомендаций по хирургическим вмешательствам из руководства ESO [1] представлены нами в этом номере журнала в соответствующем обзоре (стр. 6).

Выводы

Хотя ТИА и не обусловливают клинически значимого поражения мозга, эта патология должна расцениваться как серьезный фактор риска инсульта и сердечно-сосудистой смерти. Ведение пациентов с ТИА мало отличается от ведения больных, перенесших инсульт, а в последних исследованиях было показано также, что фактор времени и при ТИА играет очень большую роль. Если раньше обследование и лечение после ТИА нередко откладывалось или не проводилось вовсе, то сегодня рекомендовано в самые короткие сроки обеспечить квалифицированную медицинскую помощь такому больному, включая нейровизуализационные методы диагностики и агрессивную терапию.

В настоящее время очевидно, что проблему ТИА необходимо изучать целенаправленно, со специально спланированными исследованиями. По всей видимости, в ближайшее время следует ожидать существенного обновления всех рекомендаций, касающихся лечения и профилактики ОНМК, – возможно, эксперты даже сочтут необходимым рассматривать проблемы инсультов и ТИА по отдельности, чтобы акцентировать внимание и врачей, и исследователей на ТИА, незаслуженно отодвигаемых далеко на задний план по сравнению с инсультами.

Литература:

1. Ringleb P.A., Bousser M.-G., Ford G. et al. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack – 2008. Cerebrovasc Dis 2008; 25 (5): 457-507.

2. Rosamond W., Flegal K., Furie K. et al. Heart Disease and Stroke Statistics – 2008 Update. A Report From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2008; 117: e25-e146.

3. Johnston S.C., Nguyen-Huynh M.N., Schwarz M.E. et al. National Stroke Association guidelines for the management of transient ischemic attacks. Annals of Neurology 2006; 60 (3): 301-313.

4. Ovbiagele B., Cruz-Flores S., Lynn M.J. et al.; Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease (WASID) Study Group. Early stroke risk after transient ischemic attack among individuals with symptomatic intracranial artery stenosis. Arch Neurol 2008; 65 (6): 733-7.

5. Ovbiagele B., Kidwell C.S., Saver J.L. Epidemiological impact in the United States of a tissue-based definition of transient ischemic attack. Stroke 2003; 34: 919-924.

6. Ovbiagele B. Antiplatelet Therapy in Management of Transient Ischemic Attack: Overview and Evidence-Based Rationale. J Emerg Med 2008; 34 (4): 389-96.

7. Rothwell P.M., Giles M.F., Flossmann E. et al. A simple score (ABCD) to identify individuals at high early risk of stroke after transient ischaemic attack. Lancet 2005; 366 (9479): 29-36.

8. Rothwell P.M., Matthew F.G., Chandratheva A. et al.; on behalf of the Early use of Existing Preventive Strategies for Stroke (EXPRESS) study. Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke (EXPRESS study): a prospective population-based sequential comparison. Lancet 2007; 370: 1432-42.

9. Lavallee P.C., Meseguer E., Abboud H. et al. A transient ischaemic attack clinic with round-the-clock access (SOS-TIA): feasibility and effects. A transient ischaemic attack clinic with round-the-clock access (SOS-TIA): feasibility and effects. Lancet Neurol 2007; 6 (11): 953-60.

10. Sacco R.L., Adams R., Albers G. et al. American Heart Association; American Stroke Association Council on Stroke; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; American Academy of Neurology. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006; 37: 577-617.

11. Adams R.J., Albers G., Alberts M.J. et al. Update to the AHA/ASA Recommendations for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack. Stroke 2008; 39: 1647-1652.

12. Hankey G.J. Antiplatelet therapy for the prevention of recurrent stroke and other serious vascular events: a review of the clinical trial data and guidelines. Current Medical Research and Opinion 2007; 23 (6): 1453-1462.

13. Verro P., Gorelick P.B., Nguyen D. Aspirin Plus Dipyridamole Versus Aspirin for Prevention of Vascular Events After Stroke or TIA. A MetaAnalysis. Stroke 2008; 39: 1358.

Medicine review