Современные аспекты лечения неспецифического язвенного колита у детей

Э. И. Алиева, кандидат медицинских наук

РГМУ, Измайловская ДКБ

В десятой редакции Международной классификации болезней данное заболевание обозначено как язвенный колит (неспецифический), шифр К51 — «некротизирующее воспаление слизистой оболочки толстой и прямой кишки, характеризующееся обострениями».

Пиковый возраст начала болезни приходится на второе и третье десятилетия жизни, но заболевание наблюдается как среди младенцев, так и у лиц пожилого возраста [4]. Неспецифический язвенный колит (НЯК), отличающийся прогрессирующим течением и вызывающий ряд осложнений, является в связи с этим большой социальной проблемой, так как нарушает образ жизни ребенка и приводит к ранней инвалидизации. Все это свидетельствует о тяжести заболевания.

Несмотря на общность многих терапевтических подходов, особенности физиологического развития ребенка и отличия в клиническом течении НЯК у детей и взрослых, а также недостаточный опыт применения современных препаратов в детской практике определяют разницу в подходах к лечению детей и взрослых.

Консервативное лечение НЯК у детей основывается на следующих принципах:

• диетотерапия;
• базисная терапия препаратами 5-аминосалициловой кислоты и/или глюкокортикоидами (системного и местного действия);
• антибактериальные средства;
• цитостатики (иммунодепрессанты);
• иммуномодуляторы;
• симптоматическая ("сопровождающая") терапия.

Лечение НЯК у детей должно быть комплексным, обязательно с тщательным соблюдением режима дня и питания. Важным условием лечения детей в стационаре является создание для них атмосферы физического и психического покоя. При удовлетворительном состоянии и самочувствии показано только ограничение подвижных игр. Необходимы спокойные прогулки на свежем воздухе. При значительном нарушении общего состояния, лихорадке, истощении, метаболических сдвигах и т. д. режим должен быть постельным.

Питание

При НЯК назначается механически и химически щадящая диета с повышенным содержанием белка, витаминов, исключается молоко, ограничивается количество клетчатки. Иногда даже малейшее нарушение диеты у детей может привести к ухудшению состояния. Строгое соблюдение диеты особенно важно при наличии вторичного синдрома мальабсорбции.

В стадии обострения исключаются фрукты и овощи. Разрешается гранатовый сок, а корки граната сушат и применяют в отварах как вяжущее средство. Широко используются отвары и кисели из сухой черники, черемухи, сок черноплодной рябины, черной смородины.

Кроме того, рекомендуется так называемая «пища астронавтов», состоящая из максимально рафинированных, почти не требующих дополнительного ферментативного расщепления продуктов. C этой целью используется элементная диета (изокал, козилат, эншур, нутрихим, ренутрил и др.). Эти препараты применяются и для энтерального зондового питания. Такая диета особенно показана больным с кишечными свищами или с нарушением проходимости, а также детям, отстающим в росте [4].

У большинства детей с НЯК наблюдается выраженный белковый дефицит вследствие потери белка, нарушения всасывания, анорексии и авитаминоза, что приводит к дефициту массы тела. Поэтому при любой форме и фазе заболевания пища должна быть максимально калорийной, в основном за счет белка.

Очень важно исключить дополнительную сенсибилизацию больных с пищевыми аллергенами, поэтому рекомендуется гипоаллергенная (элиминационная) диета: запрещаются экстраактивные вещества, яйцо, шоколад, какао, кофе, цитрусовые, клубника, земляника, красные яблоки, сдоба, продукты промышленного консервирования, следует также учитывать индивидуальную непереносимость пищевых продуктов.

Так как возможна перекрестная аллергия (у детей с аллергией на коровье молоко может наблюдаться аллергическая реакция на говядину), часто рекомендуется исключать из рациона говядину [3].

Диета при НЯК менее строгая только при условии достижения ремиссии.

Парентеральное питание детям назначается при тяжелом течении НЯК. С этой целью используют такие инфузионные растворы, как альвезин, аминосол, аминопептид, вамин, гидролизат казеина, сочетающиеся с глюкозой и полиионными растворами.

Препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК)

Основу базисной терапии НЯК составляют препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), или салицилаты.

На протяжении многих лет более предпочтительным препаратом для лечения НЯК остается сульфасалазин, активным компонентом которого является 5-АСК.

5-АСК ингибирует активность нейтрофильной липооксигеназы и синтез метаболитов арахидоновой кислоты (простогландинов и лейкотриенов), которые становятся медиаторами воспаления. Она тормозит миграцию, дегрануляцию и фагоцитоз нейтрофилов, а также секрецию иммуноглобулинов лимфоцитами, ингибирует продукцию свободных кислородных радикалов и является их инактиватором [1, 4, 11]. 5-АСК действует также на поверхностные рецепторы эпителиальных клеток, транспорт электролитов и проницаемость кишечного эпителия. Помимо этого, 5-АСК воздействует на молекулы адгезии, хемотаксические пептиды и медиаторы воспаления (эйказаноиды), на фактор, активирующий тромбоциты, цитокины [4, 11].

Кроме 5-АСК в состав сульфасалазина входит сульфапиридин — инертное вещество, обеспечивающее доставку 5-АСК в толстую кишку, который является непосредственной причиной часто возникающих побочных явлений. Лечение сульфасалазином в 10-30% случаев сопровождается развитием побочных эффектов: желудочно-кишечных проявлений (анорексия, тошнота, рвота, боль в эпигастральной области); общих симптомов (головная боль, лихорадка, слабость, артралгии); гематологических нарушений (агранулоцитоз, панцитопения, анемия, геморрагический синдром); признаков поражения репродуктивной сферы и др. [1, 6, 8].

Сульфасалазин блокирует конъюгацию фолиевой кислоты в щеточной кайме тощей кишки, тормозит транспорт этого витамина, угнетает активность связанных с ним ферментативных систем в печени, поэтому в комплекс лечебных мероприятий, проводимых у больных язвенным колитом, получающих лечение сульфасалазином, необходимо включать фолиевую кислоту в возрастной дозировке.

Сульфасалазин назначается 3 раза в день после еды: детям до 5 лет — 1-3 г в сутки, от 6 до 10 лет — 2-4 г, старше 10 лет — до 5 г в зависимости от тяжести заболевания. При стабилизации состояния доза постепенно снижается — вначале на 1/3, через 2 недели при отсутствии ухудшения — еще на 1/3. Определяется минимальная доза, при которой состояние больного стабилизируется; при наступлении ухудшения возвращаются к прежней дозе.

Частота осложнений при приеме сульфасалазина стала основанием для разработки новых препаратов, не содержащих сульфапиридина, например месалазина. Чтобы препараты поступали в толстую кишку неизмененными, их покрывают специальными оболочками. Существуют три типа подобных препаратов. Первые представляют собой 5-АСК, покрытые акриловой камедью (клаверзал, салофальк, асакол, роваза), поэтому такие препараты расщепляются только при рН=6-7, свойственной толстой кишке. Препарат пентаса (5-АСК, инкапсулированная в этилцеллюлозе) начинает действовать уже при рН>4,5 в тонкой кишке. Пентаса назначается из расчета 20-30 мг/кг в сутки.

Второй тип препаратов — это азосоединения двух молекул 5-АСК, которые подвергаются расщеплению в толстой кишке под воздействием бактериального фермента азоредуктазы (олсалазина). К третьему типу относится неабсорбирующийся полимер 5-АСК (балсалазид).

Ряд препаратов 5-АСК выпускается не только в виде таблеток, но и в форме клизм и свечей, например готовые свечи пентасы и салофалька, пена для микроклизм, которые применяются ректально при дистальных поражениях толстой кишки. Готовятся также свечи с сульфасалазином (сульфасалазин и масло какао) и микроклизмы с сульфасалазином (таблетки сульфасалазина и дистиллированная вода) и т. д.

Таблетки салофалька содержат 250 мг или 500 мг месалазина и назначаются в дозе 500-1500 мг/сутки (30-50 мг/кг). Кроме того, препарат применяется в виде суппозиториев (250 мг, 500 мг) 1-2 раза в день, в виде клизм (2 г/30 мл и 4 г/60 мл) 1-2 раза в день.

Мезакол (таблетка содержит 400 мг 5-АСК) назначается в дозе 400-1200 мг/сутки в зависимости от массы тела ребенка и степени тяжести НЯК.

При применении препаратов 5-АСК в ряде случаев отмечается дозозависимый эффект, что заставляет увеличивать дозу препарата для достижения ремиссии. Поддерживающая терапия (половина от назначенной терапевтической дозы) проводится длительно, что позволяет добиться стойкой ремиссии и снижает риск малигнизации толстой кишки [9]. При проведении поддерживающей терапии от 6 месяцев до года каждые 2 недели доза снижается до 1/4 таблетки и доводится до 1/2-1/4 таблетки (общий анализ крови и мочи — один раз в 2 недели).

При длительном применении сульфасалазина (поддерживающая терапия) учитываются побочные явления препарата, в первую очередь гепатотоксичность [6, 11].

Весной и осенью проводятся противорецидивные курсы с препаратами 5-АСК (0,25-0,5-1 г один раз в день в зависимости от возраста).

Гормональная терапия

Ведущее место в лечении тяжелых форм НЯК занимают глюкокортикоиды (ГК). Это связано, во-первых, с тем, что препараты 5-АСК не всегда эффективны в лечении этого заболевания. Во-вторых, применение ГК дает сравнительно быстрый положительный эффект, что связано с их противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами.

Показания к назначению гормонотерапии — острое течение болезни; тяжелые формы; среднетяжелые формы (в случае если 2-недельный курс лечения аминосалицилатами оказался малоэффективным); хронические формы, плохо поддающиеся лечению другими методами; системные (внекишечные) проявления (полиартрит, увеит, гепатит, высокая лихорадка); непереносимость аминосалицилатов [1, 7, 15].

При НЯК ГК применяются: локально (ректальное введение); системно — низкие дозы, высокие дозы, альтернирующая терапия, пульс-терапия, сочетанная терапия (с 5-АСК, цитостатиками).

Обычно доза ГК (преднизолон, метилпреднизолон) варьирует от 1 до 2 мг/кг. Вначале дневную дозу препарата делят на три приема, затем переходят на однократный прием в утренние часы.

При хорошей переносимости преднизолона терапию в назначенной дозе рекомендуется проводить до достижения желаемого результата (в течение 3-4 недель), после чего доза снижается по ступенчатой схеме — на 10 мг каждые 5-7 дней. Начиная с 1/2 начальной дозы, рекомендуется однократный прием преднизолона в утренние часы, что практически не вызывает серьезных осложнений. Снижение дозы преднизолона до 1/3 начальной дозы осуществляют постепенно, по 5 мг каждые 7-10 дней в течение 2-2,5 мес. Полный курс гормональной терапии занимает от 10 до 20 недель в зависимости от формы НЯК.

Если требуется длительный курс, возможен переход на альтернирующий режим ГК терапии, который заключается в назначении ГК короткого действия без выраженной минералокортикоидной активности однократно, утром (около 8 ч) каждые 48 часов (через день). Целью альтернирующей (декадной) терапии является уменьшение выраженности побочных эффектов ГК при сохранении терапевтической эффективности [5].

При тяжелых формах НЯК наблюдается «гормонозависимость», когда отмена гормонов ведет к обострению заболевания. В таких случаях альтернирующий режим ГК терапии назначается длительно, в течение 3-6-8 месяцев.

Иногда при тяжелых формах НЯК применяется пульс-терапия, которая подразумевает внутривенное введение больших доз ГК один раз в день в течение трех суток (часто препаратом выбора служит метилпреднизолон).

Кроме преднизолона применяется метипред, лишенный нежелательной минералокортикоидной активности. Соотношение доз преднизолон-метипред составляет 5:4.

При снижении дозы преднизолона в два раза назначается сульфасалазин или 5-АСК в минимальной дозе (1/3 терапевтической дозы). Далее доза 5-АСК увеличивается и при полной отмене гормонов доводится до максимальной (терапевтическая доза), подбирающейся в зависимости от возраста (1-2 г в сутки). При достижении ремиссии доза 5-АСК может быть снижена до поддерживающей (1/2 терапевтической дозы).

При дистальных поражениях толстой кишки преднизолон назначается в виде микроклизм и свечей (микроклизмы изготавливаются из таблеток преднизолона и дистиллированной воды, свечи — из таблеток преднизолона и масла какао). С успехом применяются «капельные» микроклизмы с гидрокортизоном (гидрокортизон и дистиллированная вода), дозы которых зависят от массы тела ребенка и тяжести заболевания.

Применение кортикостероидов сопряжено с развитием ряда осложнений (иммуносупрессия, остеопороз, гипергликемия, синдром Кушинга, задержка роста, пептические язвы, гипертензия и др.). Кроме того, все чаще встречаются рефрактерные формы воспалительных заболеваний кишечника, лечение которых с помощью глюкокортикоидов не дает ожидаемого эффекта.

В последние годы разработаны и широко применяются в клинической практике (особенно при гормонорезистентных формах) гормоны «местного» действия (энтерокорт, буденофальк, будесонид). Их отличают высокая афинность к гормональным рецепторам и пресистемный метаболизм. В результате побочные явления оказываются сведены к минимуму [4, 15].

Будесонид представляет собой местный, сильнодействующий, негалогеновый глюкокортикоид, обладающий противовоспалительными, антиаллергическими, антиэкссудативными и противоотечными свойствами. Преимуществом препарата является то, что он оказывает местное действие и вследствие плохого всасывания, а также быстрой метаболизации не обладает системными эффектами. Высокая афинность к гормональным рецепторам в слизистой оболочке толстой кишки усиливает местное лечебное воздействие будесонида (буденофалька). Благодаря своему химическому составу будесонид высоколипофильный, он способен превосходно проникать через клеточные мембраны и распределяться в тканях, быстро подвергаясь печеночному и внепеченочному метаболизму. Постепенного уменьшения дозы не требуется, так как синдром отмены не возникает [4, 15].

Антибактериальные средства

Антибиотики при НЯК применяются только по показаниям: после хирургического лечения, у лихорадящих больных при септических осложнениях, при токсической дилатации толстой кишки [13]. Часто применяется длительными курсами трихопол (метронидазол) в дозе 10-20 мг/кг в сутки. Из антибиотиков при необходимости назначаются цефалоспорины.

Иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты (цитостатики) детям назначают очень редко из-за большого количества побочных эффектов [2]. Вопрос о их применении встает только в случае неэффективности кортикостероидов и при непрерывном течении заболевания. При НЯК, особенно если речь идет о гормонорезистентных формах, из иммунодепрессантов назначаются 6-меркаптопурин, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин и т. д. [12, 14].

Азатиоприн по своему химическому строению и биологическому действию близок к меркаптопурину, обладает цитостатической активностью и оказывает иммунодепрессивный эффект. Однако по сравнению с меркаптопурином иммунодепрессивное действие препарата выражено относительно сильнее при несколько меньшей цитостатической активности.

Азатиоприн назначается в дозе 100 мг в сутки на 9-12 месяцев, начинает действовать к 3-му месяцу.

Метотрексат относится к метаболитам и антагонистам фолиевой кислоты. Он препятствует синтезу пуриновых нуклеотидов, нарушает синтез ДНК и РНК, тормозит деление и рост клеток, вызывая их гибель. При НЯК препарат применяют внутримышечно по 25 мг один раз в неделю в течение 12 недель.

Циклоспорин оказывает избирательное действие на Т-лимфоциты, тормозит реакции клеточного и гуморального иммунитета и в настоящее время рассматривается в качестве резервного метода, когда другие средства терапии оказываются неэффективными.

Иммуномодуляторы

Механизм действия иммуномодулирующих препаратов при НЯК связан с подавлением активности натуральных киллеров и функции цитотоксических Т-лимфоцитов.

Доказано, что применение иммуномодуляторов тималина и тактивина в комплексном лечении больных НЯК способствует коррекции состояния иммунологического дисбаланса, в частности устраняет дефицит Т-звена иммунитета, нормализует хелперно-супрессорные соотношения и индекс иммунной регуляции, что приводит к ликвидации воспалительного процесса, так как снимает аутосенсибилизацию и повышает защитные силы организма.

Известно, что воспалительные заболевания кишечника характеризуются избыточной продукцией противовоспалительных цитокинов. В последнее время начали появляться сообщения о применении биотехнологических препаратов, способных подавить воспаление [10, 16]. Особое внимание обращают на две молекулы: интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли (TNF-a), так как на современном этапе они являются основными мишенями противовоспалительной терапии при различных заболеваниях. В 2001 году в нашей стране зарегистрирован препарат нового поколения инфликсимаб (ремикейд), представляющий собой моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. Ремикейд обладает повышенной противовоспалительной активностью.

Симптоматическая («сопровождающая») терапия

В качестве дополнительной терапии, направленной на нормализацию процессов пищеварения и повышение иммунореактивности организма, назначаются ангиопротекторы, энтеросорбенты, кишечные антисептики, антидиарейные препараты, ферменты, биопрепараты, витамины, минеральные вещества, успокаивающие препараты, травы.

Из ангиопротекторов в целях улучшения микроциркуляции применяются пармидин (0,125-0,25 мг 3 раза в день) и трентал (0,05-0,15 мг 3 раза в день).

Часто возникает необходимость назначения энтеросорбентов (полифепана, карболена), наиболее перспективными из которых считаются энтеросгель, альгисорб, СУМС, ваулин.

У детей успешно применяются кишечные антисептики из хинолинового ряда (интестопан, интетрикс, энтеро-седив) и нитрофуранового ряда (фуразолидон, эрцефурил) и т. д.

При упорных поносах назначаются обволакивающие и вяжущие средства (алмалокс), которые, однако, следует применять очень осторожно. С этой же целью иногда назначаются атропинсодержащие антидиарейные препараты (реасек-ломотил, в состав которого входят кодеин и атропин; препарат оказывает не только антидиарейное, но и спазмолитическое действие), лиспафен (атропин сульфат и дифеноксин гидрохлорид). В последние годы более популярен имодиум (оказывает опиоидное действие). Длительное применение этого препарата при НЯК чревато возникновением токсической дилатации толстой кишки.

Новым и перспективным препаратом следует признать сандостатин, который влияет на процессы всасывания воды и электролитов в тонкой кишке, снижает концентрацию вазоактивных пептидов в крови, уменьшает частоту актов дефекации и массу кала.

Из ферментных препаратов при НЯК применяются мезим форте, креон, ликреаза, панкреатин.

На сегодняшний день наиболее перспективным является применение препарата креон 10000. Он удовлетворяет всем требованиям, предъявляемым к современным ферментным препаратам: креон 10 000 характеризуется оптимальным качественным составом ферментов в физиологической пропорции, устойчив к кислоте, размер минимикросфер препарата обеспечивает его равномерное перемешивание с пищей и одновременный с химусом пассаж через привратник. При поступлении в желудок капсула, содержащая минимикроферы, растворяется в течение 1-2 минут. Более 90 % активности ферментов достигается через 45 мин при рН более 5.5. Креон 10000 является безопасным препаратом и может применяться у всех групп пациентов независимо от пола и возраста.

Поскольку при НЯК слизистая оболочка толстой кишки представляет благоприятную почву для развития дисбактериоза, часто возникает необходимость назначения биопрепаратов. При снижении нормальной флоры назначаются бифидумбактерин, лактобактерин, бификол. На анаэробную флору (клостридии, бактероиды) влияет метронидазол, при протейном дисбиозе эффективны препараты нитрофуранового ряда.

Можно назначать клизмы с препаратами натриевых солей пропионовой и масляной кислот, а также пантотеновую кислоту (предшественницу коэнзима) для регуляции метаболизма эпителиальных клеток толстой кишки и обеспечения нормализации метаболизма колоноцитов.

Все больные должны получать комплекс витаминов — препараты калия, кальция, комплекс микроэлементов, при железодефицитных анемиях — препараты железа.

При НЯК применяются успокаивающе действующие на центральную нервную систему препараты брома, валерианового корня, рудотель, глицин, новопассит и др.

Фитотерапия (ромашка, зверобой, кровохлебка, колган и др.) является одним из компонентов комплексного лечения НЯК у детей.

При НЯК также используются вяжущие средства: дуб обыкновенный (кора), зверобой продырявленный (трава), ольха серая (шишки), черемуха, черника обыкновенная (плоды), айва обыкновенная (плоды, семена), гранат обыкновенный (кожица), кровохлебка лекарственная (корни); кровоостанавливающие: колган, кровохлебка, горец перечный (трава), крапива двудомная (листья), ольха, хвощ полевой (трава) и т. д.

Выше приведена схема лечения НЯК в зависимости от тяжести заболевания.

Проблема хирургического лечения НЯК до сих пор не решена. Существуют весьма разноречивые мнения относительно паллиативных и радикальных операций, а также сроков и объема реконструктивных операций.

Операция (колэктомия) проводится по экстренным показаниям (перфорация кишки или ее угроза, массивное кровотечение), а также при развитии карциномы в пораженной кишке. Часто показанием к оперативному вмешательству служит длительное, истощающее больного течение колита, особенно задержка роста, развившиеся на фоне не имевшей успеха интенсивной медикаментозной терапии.

Наиболее распространенным хирургическим лечением НЯК является субтотальная резекция ободочной кишки с наложением илеосигмостом. Через 10-12 месяцев при стабилизации состояния выполняются восстановительные операции — наложение анастомоза между подвздошной и прямой или сигмовидной кишкой, а также формирование тонкокишечного резервуара.

Литература

Златкина А. Р. Лечение хронических болезней органов пищеварения. М., 1994. С. 163-217.

Каншина О. А. Опыт лечения неспецифического язвенного колита у детей и подростков // Педиатрия. 1992. № 1. С. 78-82.

Левитан М. Х., Федоров В. Д., Капуллер Л. Л. Неспецифические колиты. М., 1980. С. 201-205.

Логинов А. С., Парфенов А. И. Болезни кишечника. М., 2000. С. 32.

Носонов Е. Л. Общая характеристика и механизмы действия глюкокортикоидов // РМЖ. 1999. № 8. Т. 7. С. 364-371.

Пайков В. Л. Фармакотерапия в детской гастроэнтерологии. СПб., 1998. С. 188-189.

Рысс В. С., Фишзон-Рысс Ю. И. Некоторые особенности клинической картины и лечения неспецифического язвенного колита и болезни Крона // Тер. архив. 1990. № 2. С. 25-32.

Фролькис А. В. Современная фармакотерапия в гастроэнтерологии. СПб., 2000. С. 56-57, 62.

Eaden J. A., Abrams K., Mayberry J. F. The true risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis // Castroenterology. 1999. Vol. 116. P. A398.

Evans R. S., Clarce I., Heath P. et al. Treatment of ulcerative colitis wits an engineered human anti-TNF-a antibody CD P571//Aliment Pharmacol Ther. 1997. P. 1031-1035.

Hanacur S. B. Inflammatory bowel disease // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 334. P. 841-848.

Kirschner B. S. Safety of Azathioprine and 6-Mercaptopurine Pediatric patients wits inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 1998. Vol. 115. P. 813-821.

Prantera C., Scribano M. L., Berto E. Antibiotic use Crohn's disease: Why and how? Bio Drugs, 1997. Vol. 8. P. 293-306.

Reimund J. M., Duclos B., Baumann R. Cyclosporin treatment for severe ulcerative colitis Seven cases // Ann Med Int. 1997. Vol. 148. P. 527-529.

Rutgeerts P. Medical therapy of inflammatory bowel disease //Digestion. 1998. Vol. 59. P. 453-469.

Worcester S. Biologic Agent Promising for Children with Crohn's disease // Pediatric News. 1999. Vol. 33. P. 8.