Клиническое значение дополнений к рекомендациям по лечению инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

А.Н. Пархоменко.

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев.

На всех этапах развития человечества наступают моменты, определяющие дальнейший ход его развития. Аналогично, в эволюции представлений в различных областях человеческого знания, включая медицину, и в частности в кардиологии, сегодня мы имеем беспрецедентный рост наших знаний относительно клинической значимости (вернее, практической применимости) ряда научных, патофизиологически обоснованных представлений о заболеваниях и возможности их коррекции. Не секрет, что очень многие теоретически обснованные подходы к лечению ряда состояний в кардиологии не получили подтверждения в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), являющихся основой для доказательной медицины и критерием включения данного метода в современные рекомендации. В связи с этим практический врач сталкивается с ситуациями, когда по отдельным направлениям (чаще самые последние разработки в области фармакологического и интервенционного лечения) имеются обширные результаты РКИ, однако отсутствуют сравнительные данные относительно преимуществ того или иного метода лечения (с диагностикой существенно проще – важнее ее внедрение). Следующий вопрос касается того, чем мы лечим больных, – не только соблюдение принципа использования препарата с наиболее высоким уровнем доказательств для поставленных целей, но и применения его адекватного последователя (я имею в виду многочисленных генериков, отличающихся по биоэквивалентности и эффективности). Еще очень беспокоит практикующего врача достижение максимального клинического эффекта при минимальном риске развития побочных действий или ожидаемых, но часто непредсказуемых осложнений (включая кровотечения на фоне антитромботической терапии). В значительной степени доверию врача к рекомендуемым подходам в диагностике и лечении острого инфаркта миокарда (ОИМ) способствует его персональный, хотя зачастую и небольшой, практический опыт. Чем активнее работает выбранное средство лечения (включая интервенционное вмешательство – мы сегодня говорим исключительно об ангиопластике со стентированием), тем более привержен врач к клиническим рекомендациям.

На основании приведенных положений и имеющегося практического опыта в неотложной кардиологии, участия в работе международных экспертных комитетов по проведению РКИ и регистров при острых коронарных синдромах, в создании всемирных рекомендаций по диагностике инфаркта миокарда, у меня появилась возможность осмыслить существующие различия между доказательной базой имеющихся рекомендаций и реальной практикой в разных странах, что и послужило основой решения сделать комментарии к настоящему документу, который публикуется в виде проекта Рекомендаций Ассоциации кардиологов Украины.

Прежде всего, следует отметить существенное омоложение ОИМ в украинской популяции, что, по-видимому, отражает реалии сегодняшнего бытия. Подобная ситуация была в странах Центральной Европы в период социально-экономической дестабилизации. В связи с этим принципиальное значение имеет не только более молодой возраст наших больных, но и то, что после выписки из стационара эти люди имеют повышенный риск развития повторных коронарных катастроф и смерти. Для общества и государства появляется новая задача – чем лучше помощь больным с острым коронарным синдромом и ОИМ, тем больше потенциальных ситуаций с непредсказуемым исходом Украина будет иметь в ближайшем будущем. Это приводит к пониманию необходимости и целесообразности профилактических мероприятий на государственном уровне, ведь именно сердечно-сосудистые заболевания в нашей стране являются основной причиной смертности.

Что же касается непосредственной диагностики и помощи больным, то следует начинать с распознавания этой угрожающей жизни ситуации. К сожалению, небольшой процент населения Украины (даже через 100 лет после описания симптомов) знает признаки развивающегося тромбоза венечной артерии. Это обусловливает как позднюю обращаемость больных за медицинской помощью, так и позднюю госпитализацию. Именно эти факторы приводят к задержке начала спасающей жизнь терапии (тромболизис или ангиопластика со стентированием). Поэтому сегодня является крайне актуальной организация раннего обращения за кардиологической помощью, в рамках которой необходимо предусмотреть образование населения относительно признаков коронарной катастрофы, пропаганда здорового образа жизни. Среди наиболее эффективных и, в то же время недорогостоящих вмешательств, на популяционном уровне для снижения частоты случаев ОИМ в Украине необходимы главным образом строгий контроль за рекомендуемым уровнем артериального давления и запрет курения как на индивидуальном уровне, так и в общественных местах. Только строгий запрет на курение в общественных местах в ряде стран (Ирландия, Италия, Великобритания, Германия) способствовал снижению числа ОИМ (до 24 % !). При развивающейся же катастрофе важнейшее значение приобретает своевременность диагностических мероприятий с регистрацией ЭКГ (остается актуальным вопрос оснащения электрокардиографами). Это что касается организационных мероприятий. При развитии же острого коронарного синдрома, связанного с нарушением целостности атеросклеротической бляшки, первоочередное значение приобретают такие мероприятия, как купирование болевого синдрома (аспирин, нитраты, b-адреноблокаторы, гепарин стандартный или низкомолекулярный, наркотические аналгетики). В последнее время стали с осторожностью относиться к большим дозам морфина (препарат выбора в лечении болевого синдрома при ОИМ), хотя риск расстройств дыхания – нечастое побочное действие препарата (о запорах и задержке мочеиспускания я вообще не веду речь). По-видимому, больные с выраженным и рецидивирующим болевым синдромом в первые сутки заболевания, несмотря на самое современное лечение с включением реваскуляризации, являются, по данным нашей клиники, пациентами высокого риска дальнейших осложнений (как ишемического, так и аритмического характера). Проведенные нами в 80-х годах исследования по улучшению результатов обезболивания при ОИМ с использованием эпидуральной аналгезии продемонстрировали несомненную клиническую пользу данного подхода по сравнению с традиционным обезболиванием при ОИМ. В любом случае, сохранение болевого синдрома, несмотря на введение всех рекомендуемых препаратов, является неблагоприятным критерием дальнейшего течения заболевания. В новых рекомендациях отмечено, что для купирования болей не следует использовать нестероидные противовоспалительные препараты и ингибиторы циклооксигеназы(ЦОГ)-2, которые сами по себе могу вызывать развитие острого коронарного синдрома. В связи с этим в настоящее время проводится международное многоцентровое исследование PRECISE (с участием Украины), призванное определить риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных, которым показаны блокаторы ЦОГ-2 и которые принимают целекоксиб. Кроме того, если больные перед развитием ОИМ принимали препараты этой группы, их следует отменить на время пребывания в стационаре.

Следующий вопрос, который вновь стал волновать клиницистов после результатов исследования COMMIT, это применение b-адреноблокаторов в ранние сроки ОИМ. Более 25 лет назад мы занимались проблемой переносимости b-адреноблокаторов при ОИМ и обоснованием необходимости применения в первые сутки заболевания малых доз пропранолола (анаприлина), который был особенно эффективен при наличии у больных проявлений умеренно выраженной острой левожелудочковой недостаточности (ОЛЖН). Используя выработанные подходы, которые в то время было сложно проверить с позиции доказательной медицины (понятно почему), наша клиника до сегодняшнего дня применяет b-адреноблокаторы у 90 % больных с ОЛЖН различного генеза – главное в оценке гемодинамической ситуации и риске развития гипоперфузии жизненно важных органов (по крайней мере, функцию почек мы можем объективно контролировать). Международные РКИ рекомендуют нам назначать b-адреноблокаторы внутривенно при наличии тахикардии и артериальной гипертензии без проявлений ОЛЖН, а пероральные препараты – при отсутствии некорригируемой ОЛЖН, синусовой тахикардии свыше 110 сокращений в 1 мин и брадикардии менее 60 в 1 мин, систолическом артериальном давлении менее 120 мм рт. ст. По-видимому, наши специалисты должны осознавать, что назначать сильнодействующие b-адреноблокаторы (многие имеют пролонгированный профиль высвобождения) без понимания патофизиологической ситуации опасно. Именно это понимание позволяет назначать малые дозы пероральных (или внутривенных форм) препаратов с целью снижения региональной сократимости (при риске разрыва миокарда на фоне выраженного дискинеза, наличии застоя в легких на фоне гиперфункции правых отделов сердца в условиях снижения работы левых), для подавления электрофизиологического субстрата фибрилляции предсердий, модификации электрофизиологических параметров для предупреждения фибрилляции желудочков и остановки сердца. Примечательно, что фармакодинамический эффект b-адреноблокаторов в первые часы и сутки ОИМ (влияние на электрофизиологию миокарда, региональную сократимость поврежденного сердца) слабо коррелирует с влиянием препаратов на частоту ритма сердца – даже при отсутствии замедления частоты сокращений сердца (ЧСС) мы регистрировали выраженный фармакодинамический эффект b-адреноблокаторов. Поэтому в ранние сроки ОИМ, в отличие от стабильных форм ишемической болезни сердца, замедление ЧСС не является необходимым и достаточным признаком эффективности b-адреноблокаторов. Данное положение оправдывает их назначение в более низких, чем рекомендованные при стабильной стенокардии и артериальной гипертензии, дозах. Проведенные нами ранее исследования у больных с ОИМ, осложненным ОЛЖН в первые сутки заболевания, показали благоприятный гемодинамический профиль малых доз пропранолола (анаприлина) со снижением гиперфункции правых отделов сердца и улучшением транспорта кислорода как на системном, так и тканевом уровнях. Это сопровождалось ограничением размера инфаркта миокарда (по данным серийного определения МВ фракции креатинфосфокиназы) и более быстрым купированием проявлений ОЛЖН. Следует учитывать, что у пожилых больных чувствительность к b-адреноблокаторам повышена, и данный факт требует тщательного контроля пациентов.

К спасающим жизнь процедурам при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (или ОИМ с подъемом сегмента ST), несомненно, относится реваскуляризация миокарда. И если раньше мы говорили лишь о возможности применения фибринолитической терапии (ФТ), то сегодня уже обсуждаются вопросы проведения ургентной ангиографии и стентирования. Мы не будем рассматривать вопросы оперативного вмешательства (шунтирования венечных артерий) в силу того, что они крайне редки не только в нашей стране, но и за рубежом. Целесообразность их проведения доказана в случаях кардиогенного шока, когда полная реваскуляризация (шунтирование не только инфарктзависимой венечной артерии, но и других сосудов с наличием гемодинамически значимых стенозов) обеспечивает высокий процент выживания и выписки из стационара. К сожалению, успех процедуры зависит от длительности шока, и такие больные должны очень быстро доставляться в операционную. Данный подход требует специальной организации медицинской помощи (как минимум нахождение инфарктного и кардиохирургического отделения в одном стационаре) и дополнительных (довольно значительных) финансовых затрат.

Говоря о многочисленных дискуссиях относительно преимуществ первичного коронарного вмешательства (ПКВ) перед ФТ, необходимо отметить, что проведение ПКВ патофизиологически, несомненно, более оправдано и позволяет быстро восстановить проходимость венечной артерии с достижением устойчивого и стабильного эпикардиального кровотока. В этом плане госпитальный тромболизис проигрывает интервенционному вмешательству. Однако в реальной клинической практике не все так гладко, как хотелось. Даже при наличии оснащенного центра с круглосуточным дежурством время проведения ПКВ после начала ОИМ остается большим (часто свыше 3–4 ч). А результаты реваскуляризации (независимо от ее вида – фармакологического или механического) напрямую зависят от длительности окклюзии артерии тромбом. Доказано, что при задержке времени начала проведения ПКВ в стационаре свыше 60 мин от момента поступления больного преимущества интервенционного вмешательства перед ФТ уменьшаются. Этот факт (данные метаанализа многочисленных исследований), а также результаты французских регистров с проведением догоспитального тромболизиса позволяют сделать вывод о необходимости как можно более раннего проведения реперфузии миокарда и возможности комбинированного использования фармакологической и механической реваскуляризации миокарда. Несмотря на то, что Европейские рекомендации еще не изданы, их проект рассматривался на Конгрессе кардиологов в Мюнхене (30 августа – 3 сентября 2008 г.). Авторы предлагают проведение в первые 24 ч заболевания ангиографии у всех больных, подвергнутых фибринолитической терапии (как на догоспитальном этапе, так и в стационаре). В сроки свыше 24 ч вмешательство не показано. Такой подход возможен в условиях достаточно развитой сети центров/лабораторий по проведению интервенционных вмешательств и возможностей оперативного перевода больных из одного стационара в другой с соблюдением рекомендуемых сроков. Подтверждением целесообразности фармакоинвазивного подхода в лечении больных с ОИМ являются результаты недавно законченного канадского исследования TRANSFERE-AMI, в котором сочетание догоспитального тромболизиса с тканевым активатором плазминогена тенектеплазой и доставкой больных в ангиографическую лабораторию независимо от результатов фибринолиза имело преимущество перед отсроченной ангиографией (после оценки результатов тромболизиса через 90 мин после его проведения). В рекомендациях, представленных американскими обществами, необходимость проведения ангиографии у стабильных больных в первые сутки ОИМ не рассматривается. Они полагают, что только неэффективное восстановление перфузии венечной артерии после догоспитальной ФТ (сохраняются явления кардиогенного шока, отека легких, присутствуют гемодинамически значимые желудочковые аритмии) является абсолютным основанием для проведения раннего жизненно необходимого ПКВ. Вместе с тем, технология интервенционных вмешательств все время совершенствуется, а у больных, перенесших ПКВ, отмечается наилучший комплайенс (приверженность) к фармакологической терапии – они длительно и регулярно принимают антитромбоцитарные препараты (аспирин с клопидогрелем), статины, антигипертензивные средства.

Таким образом, ФТ продолжает оставаться эффективным инструментом лечения больных с ОИМ, и более значимой является проблема повышения ее эффективности. Во-первых, чем в более ранние сроки она начата, тем выше ее эффективность (необходимость внедрения программы догоспитального тромболизиса). Во-вторых, даже успешная ФТ часто сопровождается ранним ретромбозом инфарктзависимой артерии, что диктует необходимость широкого внедрения оптимальной антитромботической терапии. Последнее понятие означает использование комбинации лекарственных средств с наиболее оптимальным соотношением эффективность/безопасность. В связи с этим необходимо внедрение раннего назначения сочетания аспирина (первоначально 350 мг разжевать и затем 75–100 мг/сут, возможно и внутривенное введение ацетилсалициловой кислоты) с клопидогрелем (300 мг нагрузочная доза у больных в возрасте менее 75 лет и 75 мг/сут в дальнейшем, при возрасте свыше 75 лет – без нагрузочной дозы) вместе с использованием низкомолекулярного гепарина (НМГ) или ингибитора активированного Х фактора фондапаринукса (при риске кровотечений последний имеет наилучший профиль безопасности). Следует отметить, что если раньше в международных рекомендациях гепарин не обязательно назначали после введения стрептокиназы и всегда после введения тканевого активатора плазминогена, то сегодня считается показанным применение НМГ или фондапаринукса перед началом введения любого фибринолитического агента. В-третьих, эффективность ФТ (как и ПКВ) в плане восстановления тканевого кровотока на фоне реканализации эпикардиальной артерии зависит от выраженности реперфузионного повреждения микроциркуляции (синдром невосстановленного кровотока). Его развитие в большой степени определяется снижением биодоступности оксида азота на фоне реперфузии. Проведенные нами исследования (совместно с сотрудниками отдела акад. А.А. Мойбенко, Институт физиологии НАН Украины) позволили обосновать концепцию использования у больных модулятора метаболизма оксида азота биофлавоноида кверцетина (его внутривенной формы) для коррекции указанных нарушений и повышения эффективности ФТ без увеличения риска геморрагических осложнений. К препаратам, способным улучшить тканевой кровоток при реваскуляризации миокарда, относятся клопидогрель, блокатор гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов абсиксимаб, аденозин, активатор калиевых каналов никорандил.

Продолжая тему антитромботической терапии, можно отметить, что новым являются рекомендации по использованию комбинации аспирина с клопидогрелем не только у больных после ФТ или ПКВ, но у всех больных (выводы получены при анализе результатов исследований CLARITY, COMMIT). По-видимому, преимущества такого подхода более клинически значимы у пациентов с восстановлением проходимости инфарктзависимой венечной артерии по сравнению с больными, у которых она осталась закрытой. Длительность же такой терапии определяется от 14 дней до одного года (оптимально). При этом следует тщательно оценивать риск развития желудочно-кишечных кровотечений, и у больных с наличием такого риска возможно дополнительное применение блокаторов протонной помпы. Возможность длительного комбинирования этих групп препаратов после выписки из стационара и возможная эффективность такого подхода будут апробироваться в многоцентровом украинском исследовании, подготовленном Рабочей группой по неотложной кардиологии. На фоне антитромбоцитарной терапии внутривенный гепарин рекомендован только на протяжении 48 ч (ввиду риска индуцированной тромбоцитопении), а НМГ эноксапарин и селективный блокатор активированного Х фактора фондапаринукс – до 5–8 сут, так как на фоне НМГ тромбоцитопения наблюдаются редко, а при применении фондапаринукса не отличается от плацебо. С практической точки зрения можно безопасно переходить со стандартного гепарина на НМГ или фондапаринукс. Такая длительность антикоагулянтной терапии обусловлена также получением результатов международного рандомизированного исследования OASIS-6, в котором принимали участие и центры из Украины. Селективный ингибитор фактора Ха фондапаринукс продемонстрировал высокий профиль эффективности и безопасности. Препарат, назначавшийся с первых часов ОИМ в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки на протяжении 9 дней, позволил снизить частоту развития смерти и рецидива инфаркта у пациентов, не подвергавшихся ПКВ на 18 % (30 дней наблюдения), а частота больших кровотечений при его применении была достоверно ниже, чем при применении стандартного гепарина. В предлагаемых читателю рекомендациях авторы отметили, что на основании исследований EXTRACT TIMI-25 (сравнивался стандартный гепарин и НМГ эноксапарин), OASIS-6 фондапаринукс может быть использован у больных без планируемых ПКВ, а эноксапарин – у всех больных с ОИМ. При этом риск развития кровотечений зависел от наличия дисфункции почек, что важно учитывать наряду с такими факторами, как возраст, вес, женский пол, перенесенный ранее инсульт (даже ишемического генеза и т. д.).

Стоит ли назначать антикоагулянты больным, у которых не проводилось ни ФТ, ни ПКВ? Ответом на этот вопрос может быть проведенное в 2005 г. Рабочей группой по неотложной кардиологии Ассоциации кардиологов Украины многоцентровое исследование по оценке эффективности и безопасности назначения НМГ эноксапарина у больных с ОИМ, которым по разным причинам не выполнялась реваскуляризация миокарда. В исследовании приняли участие 12 центров и 282 больных. Оказалось, что такая тактика лечения привела к достоверному снижению риска развития комбинированной конечной точки (постинфарктная стенокардия, смерть, рецидив ОИМ) преимущественно за счет уменьшения летальности. Даже у больных без реваскуляризации имела место спонтанная реканализация венечной артерии (около 30 % больных). При этом назначение антикоагулянтов до 8 дня заболевания становится целесообразным и оправданным.

Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) при ОИМ прочно заняло свои позиции в кардиологической практике Украины. Кроме абсолютно рекомендованного использования с первых суток заболевания при ОЛЖН или дисфункции левого желудочка, артериальной гипертензии, сахарном диабете, хроническом заболевании почек, представляется целесообразным их назначение всем больным с ОИМ. Такой подход появился после получения результатов исследований с длительным применением рамиприла и периндоприла у больных со стабильной ИБС (HOPE, EUROPA), показавших способность этих препаратов уменьшать частоту развития сосудистых осложнений. В таком случае, при назначении ИАПФ больным с ОИМ с низким риском развития осложнений следует быть уверенными в том, что больной будет принимать лекарство после выписки из стационара длительно, а выбранный ИАПФ будет соответствовать доказанным в рандомизированных клинических исследованиях (рамиприл, периндоприл). Не все ИАПФ являются равнозначными для предупреждения патологического ремоделирования полости левого желудочка – сравнительное исследование с применением каптоприла, эналаприла и периндоприла продемонстрировало преимущество ИАПФ последнего поколения с выраженной способностью блокировать тканевую ренин-ангиотензиновую систему. При непереносимости ИАПФ возможно применение блокаторов рецепторов ангиотензина. Целесообразность комбинации этих групп препаратов при ОИМ не определена. Проведенное в нашем отделе изучение комбинации ИАПФ каптоприла и блокатора рецепторов ангиотензина ирбесартана при ОИМ также не выявило преимуществ влияния комбинации, по сравнению с самостоятельной терапией, как на течение заболевания, так и на размер некроза, процессы раннего ремоделирования полости левого желудочка, электрофизиологические характеристики миокарда.

Достаточно новым в лечении систолической дисфункции сердца при ОИМ является назначение селективного блокатора рецепторов альдостерона эплеренона. Доказательной базой для рекомендации по его применению стало большое исследование EPHESUS, в котором принимали участие и центры из Украины. Использование данного препарата на фоне современной терапии лечения ОЛЖН (ИАПФ, b-адреноблокаторы, петлевые диуретики) у больных без гиперкалиемии и дисфункции почек уже в ранние сроки лечения приводило к снижению риска смерти (особенно у больных с артериальной гипертензией), а более длительное применение после выписки также снижало частоту повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. Появился в рекомендациях еще один новый препарат для лечения ОЛЖН и синдрома низкого сердечного выброса – левосимендан. Это лекарственное средство обладает уникальной возможностью повышать сократительную способность миокарда (за счет увеличения чувствительности сократительных белков кардиомиоцитов к кальцию) и оказывать кардиоцитопротекторное и вазодилатирующее действие (за счет активации калиевых каналов в митохондриях – по аналогии с прекондиционированием). Такое сочетание фармакодинамических эффектов левосимендана позволяет отнести его к классу иновазодилататоров.

Целесообразность и, по-видимому, необходимость как можно более раннего назначения статинов, представляется практически значимым в отношении лечения ОИМ. Несмотря на то, что сегодня отсутствуют РКИ по использованию статинов в ранние сроки ОИМ, большинство клиницистов согласно с потенциальной пользой их раннего применения не только в связи с наличием плейотропных эффектов, но и вследствие лучшей приверженности больных к данному виду лечения после выписки из стационара. Опасения плохой переносимости статинов связаны с транзиторным увеличением трансаминаз на фоне сохраняющейся нестабильности гемодинамики или вторичного нарушения функции паренхиматозных органов после проведения ФТ. Такое лечение требует объективного контроля функции печени и назначения статинов не с максимальных доз. Считается оправданным применение симвастатина в дозе 40 мг, аторвастатина – 20 мг и розувастатина – 10 мг в сутки. Тем не менее, каждый врач должен сам оценить соотношение риск/польза перед началом липидоснижающей терапии. В связи с этим многие врачи считают, что если у больного при поступлении в стационар или на 2–4-е сутки ОИМ (небольшие колебания уровня холестерина не имеют клинического значения) нет повышения уровня холестерина, то назначать статины нецелесообразно. Такая тактика неправильная, поскольку у больных даже с относительно "хорошим" уровнем холестерина развился ОИМ, а анализ фракций холестерина у большинства таких больных выявляет повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). Поэтому современная тактика основывается на более раннем и более агрессивном подходе к стабилизации атеросклеротической бляшки с более быстрым достижением целевого уровня (ХС ЛПНП) менее 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) или менее 70 мг/дл (1,6 ммоль/л) при исходном уровне свыше 70 мг/дл (до 100 мг/дл). Не подлежит сомнению тот факт, что у больных с признаками систолической сердечной недостаточности нарушения функции печени на фоне приема статинов могут регистрироваться чаще. В таком случае тщательный контроль лабораторных показателей, включая определение С-реактивного белка, может быть методом выбора при подборе больных для длительного лечения. Опубликованные недавно результаты ряда исследований по применению статинов при сердечной недостаточности (CORONA, GISSI-HF) не могут быть автоматически перенесены на больных после ОИМ, поскольку в них исследовали совсем другую категорию больных.

В целом периодическое обновление рекомендаций является отражением накопления новых знаний и подходов к диагностике и лечению, побудительным мотивом для клиницистов и организаторов здравоохранения внедрять последние достижения медицинской науки, а для всего населения нашей страны – возможностью получения адекватной помощи при таком грозном заболевании.

Укркардіо