Рамиприл в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Е.П. Свищенко, Л.В. Безродная.

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев.

На основании данных исследований последних десятилетий была сформулирована концепция стратификации риска и обоснована необходимость выделения лиц с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. У таких больных проведение профилактических и терапевтических вмешательств наиболее эффективно с точки зрения предупреждения или замедления развития патологического процесса – от устранения факторов риска сердечно-сосудистых осложнений до таких конечных точек, как инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, застойная сердечная недостаточность (СН). Поступательность развития событий представлена в 1991 году V. Dzau и E. Braunwald в виде схемы (рисунок), определяемой как сердечно-сосудистый континуум [3]. Ренин-ангиотензиновая система (РАС) является важным звеном, участвующим в формировании поражений на всех этапах этой патогенетической цепи. Блокада РАС позволяет предотвратить или замедлить переход от одной ступени континуума к другой. С точки зрения доказательной медицины наиболее эффективны в этом отношении ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Однако, результаты клинических исследований показали неравнозначную способность различных препаратов этого класса предотвращать сердечно-сосудистые события, что поставило под сомнение наличие у них классового эффекта.

Рамиприл имеет большую доказательную базу относительно положительного влияния на все этапы сердечно-сосудистого континуума и улучшение прогноза у широкого спектра больных, включая лиц не только с сердечно-сосудистой патологией, но и с сахарным диабетом (СД) и патологией почек. Во многом благодаря исследованиям с рамиприлом, расширилась сфера показаний к назначению ингибиторов АПФ у целого ряда категорий больных:

Пациенты с артериальной гипертензией

Антигипертензивная эффективность рамиприла была продемонстрирована в исследовании СARE (1996), в котором 11 100 пациентам с мягкой и умеренной АГ назначали препарат рамиприл (тритаце, Sanofi-Aventis, Франция) однократно в дозе 2,5–10 мг/сут в течение 8 нед [7]. К концу периода наблюдения систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление (АД) снизилось в среднем на 21 и 13 мм рт. ст. соответственно (Р<0,0001). При этом наиболее значительное снижение АД было отмечено у пациентов пожилого возраста – 87,2 % больных достигли целевого уровня ДАД (90 мм рт. ст. или снижения его на 10 мм рт. ст.). У пациентов с изолированной систолической АГ снижение САД до целевых значений (< 140 мм рт. ст. или не менее чем на 20 мм рт. ст.) наблюдали у 71,8 % обследованных европейской расы и 64,4 % – негроидной. Выраженный антигипертензивный эффект рамиприла сопровождался невысокой частотой развития побочных эффектов, из которых наиболее частыми были сухой кашель (3 %) и головная боль (2,4 %).

Важным критерием эффективности антигипертензивной терапии является способность оказывать органопротекторное действие: предупреждать поражения органов-мишеней или вызывать обратное развитие патологических процессов, развившихся в них вследствие АГ. Наличие такого свойства у рамиприла убедительно продемонстрировано в исследованиях RACE (1995) и HYCAR (1995) [1, 8].

Больные с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка

У пациентов с АГ и ГЛЖ в исследовании HYCAR изучали влияние рамиприла, назначаемого в дозах 5 и 1,25 мг, на степень регресса ГЛЖ по сравнению с плацебо. Базовой терапией у пациентов всех групп был фуросемид (20 мг/сут), период наблюдения – 6 мес. В исследовании было показано дозозависимое кардиопротекторное действие рамиприла. У пациентов, принимавших рамиприл в дозе 5 мг/сут, масса миокарда уменьшилась на (20,3±6,6) г, у больных, которым назначали рамиприл в дозе 1,25 мг/сут, – на (13,0±7,8) г, тогда как в группе плацебо к концу наблюдения этот показатель увеличился на (9,1±7,2) г. Тот факт, что при приеме рамиприла в дозе 1,25 мг/сут не наблюдали существенного снижения уровня АД, величина которого была сравнима с таковой в группе плацебо, свидетельствует о способности рамиприла вызывать обратное развитие ГЛЖ независимо от антигипертензивного действия, что, очевидно, связано с непосредственными тканевыми эффектами рамиприла, обусловленными высокой липофильностью препарата и широким распределением его в тканях.

Регрессионный анализ не выявил существенного влияния динамики АД на степень регресса ГЛЖ, наиболее важным фактором в этом отношении был исходный индекс массы миокарда (Р=0,005).

Целью рандомизированного исследования RACE было сравнение влияния рамиприла и b-адреноблокатора атенолола на уровень АД, ГЛЖ и другие эхокардиографические параметры у пациентов с АГ при наблюдении в течение 6 мес. Это первое представительное мультицентровое исследование с использованием эхокардиографии для сравнения эффективности влияния ингибиторов АПФ и b-адреноблокаторов на массу миокарда левого желудочка. Оно показало преимущество рамиприла перед атенололом с точки зрения способности вызывать регресс ГЛЖ. Через 6 мес наблюдения масса миокарда ЛЖ у пациентов, принимавших рамиприл, уменьшилась более значительно, чем в группе атенолола (Р=0,04). Снижение АД в обеих группах было сопоставимым, что свидетельствует о дополнительных, не связанных с антигипертензивным действием, свойствах рамиприла, способствующих регрессу ГЛЖ.

Больные с острым инфарктом миокарда

У больных с острым ИМ рамиприл достоверно увеличивает выживаемость, улучшает прогноз, что подтвердили исследования AIRE (1993) и AIREX (1997). В многоцентровом рандомизированном исследовании AIRE, включавшем 2006 пациентов с ИМ и СН, изучали влияние рамиприла по сравнению с плацебо на смертность, частоту развития тяжелой СН, нефатального реинфаркта и инсульта [4]. Рамиприл назначали на 3-и–10-е сутки от начала ИМ в дозе 2,5 мг 2 раза в сут с дальнейшим ее увеличением до 5 мг 2 раза в сутки. Продолжительность исследования составляла в среднем 15 мес. По сравнению с группой плацебо в группе рамиприла наблюдали снижение общей смертности на 27 %, внезапной смерти – на 30 %, суммарных случаев (комбинированная конечная точка) смерти, повторного ИМ, инсульта или развития тяжелой СН – на 19 %. Достоверное снижение смертности наблюдали уже на 30-е сутки от начала терапии независимо от возраста, пола, наличия стенокардии и характера базисной терапии.

После окончания исследования AIRE наблюдение за его участниками продолжили в рамках исследования AIREХ [5]. Продолжительность исследования – в среднем 5 лет. При назначении рамиприла на 3-и–10-е сутки от начала ИМ в течение 12,4 мес не только улучшилась выживаемость больных в ранние сроки заболевания, но и уменьшился риск возникновения смерти от всех причин на 36 % по сравнению с группой плацебо в отдаленный период заболевания.

Анализ данных многоцентрового регистра MITRА PLUS (Maximal Individual Therapy of Acute Myocardial Infarction PLUS registry) показал преимущество рамиприла во влиянии на выживаемость больных с ИМ не только по сравнению с плацебо, но и по сравнению с другими ингибиторами АПФ. Анализ смертности в трех группах пациентов, перенесших ИМ с элевацией сегмента ST, которые принимали рамиприл, другой ингибитор АПФ или плацебо, показал, что госпитальная летальность в группе рамиприла была достоверно (Р<0,05) ниже, чем в группе плацебо, и ниже, чем у пациентов, принимавших другой ингибитор АПФ. Частота нефатальных коронарных и цереброваскулярных событий также была достоверно ниже при использовании рамиприла, чем при приеме других ингибиторов АПФ [14].

Пациенты со стабильным течением ишемической болезни сердца

У пациентов со стабильным течением ИБС ингибиторы АПФ (рамиприл и периндоприл) улучшают прогноз заболевания, что продемонстрировано в исследованиях НОРЕ (с рамиприлом) и EUROPA (с периндоприлом). По результатам исследования НОРЕ (одного из самых масштабных в кардиологии), при применении ингибитора АПФ рамиприла в дозе 10 мг/сут снижаются сердечно-сосудистая смертность, риск развития ИМ и инсульта у пациентов с ИБС с высоким риском без сопутствующей СН [16]. При этом положительный эффект лишь в незначительной степени объясняют влиянием препарата на уровень АД, который в среднем снизился всего на 2–3 мм рт. ст. Считают, что эффективность рамиприла для профилактики осложнений связана с его так называемыми тканевыми эффектами, в частности органо- и вазопротекторным действием.

В исследование НОРЕ было включено 9297 пациентов с ИБС с высоким риском (в возрасте 55 лет с сердечно-сосудистой патологией или СД без признаков СН и сниженной фракцией выброса) в сочетании не менее чем с одним фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Им назначали рамиприл в дозе 2,5 и 10 мг/сут или плацебо в среднем на 5 лет. Первичную конечную точку (ИМ, инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин) зарегистрировали у 651 (14,0 %) больного группы рамиприла и у 826 (17,8 %) пациентов группы плацебо (Р<0,001). Лечение рамиприлом привело к снижению частоты развития сердечно-сосудистой смерти на 26 % (Р<0,001), ИМ – на 20 % (Р<0,001), инсульта – на 32 % (Р<0,001), смерти от любых причин – на 16 % (Р<0,005), реваскуляризации – на 15 % (Р<0,002), остановки сердца – на 37 % (Р<0,03), СН – на 23 % (Р<0,001) и осложнений СД – на 16 % (Р<0,03).

Результаты исследования НОРЕ впервые показали, что ингибитор АПФ рамиприл способен продлевать жизнь больным с высоким сердечно-сосудистым риском, а также подтвердили обоснованность концепции, согласно которой блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на тканевом уровне обусловливает предупреждение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Полученные в исследовании данные свидетельствуют о целесообразности назначения рамиприла с целью улучшения прогноза практически всем пациентам с сердечно-сосудистой патологией. Его эффективность как средства вторичной профилактики объясняют дополнительными, не связанными с антигипертензивным действием, свойствами – блокадой тканевой РАС, тормозящим влиянием на пролиферацию гладкомышечных клеток, улучшением эндотелиальной функции, регрессом ГЛЖ, усилением фибринолиза и стабилизацией атеросклеротической бляшки.

Стратегической целью лечения больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений является предотвращение или замедление развития этих осложнений. Как показали исследования последних лет, не все препараты, блокирующие РАС, равнозначны в этом отношении.

Так, в исследовании TRANSCEND предполагали получить данные, подтверждающие, что использование блокатора рецепторов ангиотензина ІІ телмисартана для лечения пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений не менее эффективно, чем терапия рамиприлом, и более эффективно по сравнению с плацебо. Однако по эффективности (частоте достижения первичной конечной точки – сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта, госпитализации в связи с СН) телмисартан существенно не отличался от плацебо, хотя уровень АД в группе телмисартана был достоверно ниже, чем в контрольной группе. Результаты этого исследования поставили под сомнение эффективность использования блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ как препаратов, сравнимых с рамиприлом в снижении частоты развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с высоким риском.

Внутри класса ингибиторы АПФ также различаются между собой по способности улучшать прогноз у лиц с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. В пользу этого свидетельствуют результаты исследований PEACE и QUIET [2, 11]. В исследовании PEAСE оценивали влияние ингибитора АПФ трандолаприла на прогноз у больных с ИБС. Использование трандолаприла было не эффективным в отношении первичной конечной точки: случаи сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ или реваскуляризации миокарда наблюдали с одинаковой частотой как у больных, получавших трандолаприл, так и у пациентов, получавших плацебо.

Эффективность другого ингибитора АПФ – квинаприла – у пациентов с высоким риском изучали в исследованиях QUIET и IMAGINE. Первое включало пациентов с подтвержденным коронарным атеросклерозом без АГ и с нормальной функцией левого желудочка. Однако, при добавлении квинаприла к стандартной терапии в течение трех лет не отмечено замедления прогрессирования коронарного атеросклероза по данным коронарографии или увеличения интервала времени до появления первого кардиального осложнения, а также существенно не изменялись частота проведения реваскуляризации, развития ИМ или смертность. Исследование IMAGINE включало больных с ИБС, которым была проведена операция аортокоронарного шунтирования (n=2553). Применение квинаприла в дозе 40 мг/сут не влияло на течение заболевания: частота развития осложнений у пациентов, получавших квинаприл, и у лиц, которым назначали плацебо, существенно не отличалась. Продолжительность лечения – 3,5 года.

Антиатеросклеротический эффект рамиприла – один из основных механизмов его положительного влияния на течение ИБС. Наличие этого эффекта доказано в проспективном исследовании SECURE, проведенном в рамках НОРЕ [9]. У 732 пациентов с сосудистой патологией или СД и одним или более факторов риска с помощью ультразвукового метода изучали влияние рамиприла и витамина Е на толщину комплекса интима-медиа сонных артерий. Все пациенты (средний возраст – l 55 лет, без СН или сниженной фракции выброса левого желудочка) были разделены на две группы. Пациенты одной группы получали рамиприл (в дозе 2,5 или 10 мг/сут) либо плацебо, другой – витамин Е (400 ЕД/сут) или плацебо. Скорость утолщения комплекса интима-медиа в группе плацебо составила 0,0217 мм/год, в группе пациентов, принимавших рамиприл в дозе 2,5 мг/сут, – 0,0180 мм/год, в дозе 10 мг/сут – 0,0137 мм/год (Р=0,033). Следовательно, рамиприл оказывает дозозависимое антиатеросклеротическое действие, проявляющееся замедлением темпов прогрессирования атеросклеротического процесса, что, очевидно, и является одним из факторов благоприятного влияния рамиприла на течение сердечно-сосудистых заболеваний. И хотя в абсолютных значениях различие между группами было не очень заметным, относительное замедление прогрессирования атеросклеротического процесса у пациентов, получавших рамиприл в дозе 10 мг/сут, было более выраженным (на 37 %), чем в группе плацебо, что совпадает со снижением (на 32 %) частоты риска развития инсульта в исследовании НОРЕ. Подобное замедление прогрессирования атеросклеротического процесса продемонстрировано и в исследованиях с применением липидоснижающих препаратов, в которых уменьшение частоты развития клинических событий ассоциируют с их стабилизирующим влиянием на патогенетические механизмы развития и прогрессирования атеросклероза. Существенных различий между витамином Е и плацебо по влиянию на прогрессирование атеросклеротических изменений не было выявлено.

Антиатеросклеротический эффект рамиприла в этом исследовании не зависел от его влияния на уровень АД, а был связан с прямым вазопротекторным действием, поскольку у большинства пациентов АГ была хорошо контролируемой или ее не было вовсе. Антиатерогенное действие рамиприла объясняют как блокадой локальной тканевой РАС, так и эндотелийзависимыми реакциями, обусловленными брадикинином, накапливающимся в тканях при применении ингибиторов АПФ. Брадикинин является мощным стимулятором высвобождения оксида азота и других сосудорасширяющих факторов, которые тормозят пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, уменьшают активность воспалительных процессов и оксидантный стресс.

Однако, как показал ряд исследований, не все ингибиторы АПФ обладают антиатеросклеротическим действием. Отсутствие у квинаприла и эналаприла способности замедлять прогрессирование коронарного атеросклероза в исследованиях QUIET и SCAT [11, 13], а также сравнимые с плацебо результаты лечения трандолаприлом в исследовании РЕАСЕ [2] свидетельствуют о специфичности эффектов рамиприла.

Нефропротекторное действие рамиприла доказано в исследованиях у больных с диабетической и недиабетической нефропатией.

Установлено, что у пациентов с поражением почек и альбуминурией применение средств, блокирующих активность РАС, более эффективно, чем использование других антигипертензивных препаратов при одинаковом их влиянии на уровень АД. Это обусловлено значительной активацией местной РАС в ткани почек при их поражении и важной ролью, которую она играет в развитии почечных нарушений функционального и органического характера. Нефропротекторное действие ингибиторов АПФ у больных с поражением почек и АГ проявляется замедлением снижения скорости клубочковой фильтрации, уменьшением микро- и макропротеинурии, торможением развития и прогрессирования патологических морфологических изменений. Подавление действия ангиотензина II на уровне почки считают основой ренопротекции. Ингибиторы АПФ селективно снижают тонус эфферентных артериол, при этом уменьшается гидростатическое давление в клубочках. Благодаря дилатации приводящих сосудов почечный кровоток не ухудшается, несмотря на снижение системного АД.

В исследовании REIN было убедительно показано, что у пациентов с хроническим поражением почек и протеинурией при применении рамиприла риск развития конечной стадии почечной недостаточности снижался в два раза [12]. Исследование было проведено у 352 пациентов с недиабетической нефропатией (с АГ и без нее). У больных с экскрецией белка 3 г/сут риск развития терминальной почечной недостаточности или увеличения в два раза содержания креатинина в крови при лечении рамиприлом был в два раза ниже, чем на фоне терапии без включения ингибиторов АПФ. Уровень АД при лечении рамиприлом и другими препаратами не отличался. Экскреция белка у больных, принимавших рамиприл, уменьшилась более чем в два раза (на 55 %). У больных с очень высокой экскрецией белка (> 7 г/сут) на фоне терапии рамиприлом наблюдали наиболее выраженный нефропротекторный эффект: к концу исследования 20 % пациентов требовалось проведение диализа, тогда как в группе больных, не принимавших рамиприл, – 70 % больных.

На основании результатов исследования REIN ингибиторы АПФ были включены в рекомендации по лечению больных с хроническими заболеваниями почек.

Еще одно исследование, подтвердившее благоприятное влияние препаратов этой группы на функцию почек у больных с АГ, – рандомизированное двойное слепое исследование AASK [15], в котором сравнивали эффективность применения ингибиторов АПФ (рамиприл), антагонистов кальция (амлодипин) и b-адреноблокаторов (метопролол CR/XL) у больных с гипертензивной нефропатией. В исследование были включены 1094 пациента с АГ и сниженной скоростью клубочковой фильтрации (20–65 мл·мин-1·1,73 м-2), которые находились под наблюдением 3–6,4 года. При применении рамиприла риск развития конечной стадии почечной недостаточности и смерти был на 22 % ниже, чем при использовании метопролола (Р=0,04) и на 38 % – амлодипина (Р=0,004).

У пациентов с диабетической нефропатией эффективность применения рамиприла доказана в исследованиях MICRO-HOPE [16]. В исследовании было включено 3654 пациента с СД. Уменьшение частоты развития сердечно-сосудистых осложнений у них на фоне приема рамиприла в дозе 10 мг/сут сопровождалось снижением риска развития нефропатии в виде протеинурии (300 мг/сут) на 24 %. В исследовании DIABHYCAR, в котором принимали участие 4912 больных с СД, не отмечено влияние рамиприла в дозе 1,25 мг/сут на сердечно-сосудистую смертность, частоту развития нефатального ИМ, СН, случаев госпитализации и развития конечной стадии почечной недостаточности при незначительном уменьшении протеинурии [10]. Эти данные позволили подтвердить заключение о дозозависимой эффективности рамиприла для вторичной профилактики и показали, что для достижения кардио- и вазопротекторного действия ингибиторов АПФ необходимо применять препараты в терапевтических дозах. Использование их в низких дозах не дает желаемого эффекта.

Таким образом, благодаря доказанным антигипертензивному, антиатеросклеротическому, кардио-, вазо- и нефропротекторному эффектам, рамиприл является препаратом выбора при лечении больного на всех этапах сердечно-сосудистого континуума.

Литература

Укркардіо