Статины: совместимость и безопасность при лечении больных c ишемической болезнью сердца.

В.В. Бугаенко, В.В. Товстуха.

Национальный научный центр «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев.

Атеросклероз является хроническим прогрессирующим заболеванием, характеризующимся непрерывным накоплением атероматозных бляшек в стенках артерий. Во всех современных руководствах как стратификация риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), так и цель назначения липидоснижающей терапии основана на определении и изучении уровней липидов сывротки крови: общего холестерина (ОХС), холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов (ТГ).

Нарушения липидного обмена являются одним из самых важных факторов риска развития и прогрессирования ССЗ. Современная диагностика гиперлипидемий является необходимым условием организации рациональной профилактики и терапии ССЗ.

ХС, ТГ, фосфолипиды трансформируются в виде липидно-белковых комплексов липопротеинов (ЛП).

Дислипопротеинемия – это разнообразные нарушения спектра ЛП в сыворотке крови. Фенотип гиперлипидемии определяют по классификации ВОЗ.

У больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) нарушения липидного состава крови чаще всего имеют следующие особенности: уровень ОХС умеренно повышен или высокий, ХС ЛПНП – повышен или незначительно повышен, но даже при этом специальном исследовании обнаруживают мелкие плотные легко окисляющиеся частицы ЛПНП типа В. Эти частицы легко проникают в субэндотелиальное пространство, активно захватываются макрофагами и таким образом инициируют атеросклеротический процесс. У больных с ИБС преобладает фенотип IIa и IIb по классификации D. Frederickson (ВООЗ, 1970).

Оценку индивидуального риска развития ССЗ в ближайшие 10 лет у лиц без клинических проявлений атеросклероза проводят по таблице SCORE (Systemic CОronary Risk Evaluation). Эта таблица разработана на основании результатов 12 эпидемиологических исследований с участием 205 178 человек. По шкале SCORE риск оценивают в зависимости от пола, возраста, курения, систолического артериального давления и концентрации ОХС.

Риск считается очень высоким, если по таблице SCORE он составляет более 10 %, средним – в пределах 5–10 % и низким – менее 5 %.

В тех случаях, когда определяется очень высокий или высокий риск, необходимо проводить активные профилактические и лечебные мероприятия, направленные на устранение и коррекцию факторов риска.

В ряде исследований уже показано более высокое, чем основанное на определении ОХС, прогностическое значение уровней проатерогенного аполипопротеина В100 (апоВ), антиатерогенного аполипопротеина А1 (апоА1) и их отношения (апоВ/апоА1). Поэтому в 2008 г. Американская ассоциация диабета и Американский колледж кардиологов заявили, что определение апоB является необходимым дополнительным тестом при оценке адекватности терапии статинами.

Отношение апоВ/АпоА1 показало значительно больший атрибутивный популяционный риск развития инфаркта миокарда (ИМ): 54,0 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 50,6–57,4) по сравнению с такими традиционно используемыми показателями, как ОХС (ХС ЛПВП) – 31,95 % (27,6–36,4) и ХС ЛПНП (37 %), Р<0,001.

Среди апоВ-содержащих ЛП наибольшее значение имеют ХС ЛПОНП, которые продуцируются и секретируются гепатоцитами и активно участвуют в атерогенезе.

Существует две основные формы ЛПОНП: ЛПОНП1 и ЛПОНП2, которые отличаются размерами молекулы и содержанием ТГ. В настоящее время значение ЛПНП и других апоВ-содержащих ЛП в формировании и прогрессировании атеросклероза доказано, но при этом до сих пор остаются малоизученными внутренние молекулярные и клеточные механизмы.

В связи с этим существует несколько гипотез, объясняющих роль ЛПНП в процессах атерогенеза.

Гипотеза «ответ на повреждение» предполагает нарушение целостности эндотелия сосудов посредством инфильтрации ЛПНП, возникновение локальной воспалительной реакции, формирование дисфункции эндотелия и возникновение атеромы.

В соответствии с гипотезой «ответ на оксидантный стресс», модифицированые посредством пироксидации ЛП оказывают воздействие на артериальную стенку и способствуют формированию атеромы [25, 26].

Статины являются основными препаратами в лечении гиперлипидемии IIa, IIb фенотипов. В рандомизированных клинических исследованиях была продемонстрирована их высокая эффективность по снижению показателей ОХС и ХС ЛПНП. В этих же исследованиях наблюдали снижение частоты повторных осложнений ИБС: ИМ, нестабильной стенокардии, внезапной смерти более чем на 25–40 %. Снижалась смертность и от других причин [5, 8].

В Украине зарегистрированы все основные производимые в мире статины: ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин.

Ловастатин, правастатин, симвастатин были выделены из культуры грибов Aspergillus terrens, все остальные – получены синтетическим путем. Симвастатин и ловастатин – липофильные средства; флувастатин обладает промежуточной липофильностью; розувастатин, аторвастатин и правастатин – менее липофильны, что и определяет их способность проникать через клеточные мембраны.

Механизм действия всех статинов обусловлен подавлением основного фермента, участвующего в синтезе ХС, – ГМГ-КоА-редуктазы печени – фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА (b-гидрокси-b-метилглутарил-КоА) в мевалоновую кислоту. Мевалоновая кислота является одним из предшественников в синтезе ХС. В результате чего в печеночных клетках возникает дефицит ХС. В ответ на это клетки увеличивают экспрессию на своей поверхности рецепторов, связывающих ЛПНП, таким образом, снижая концентрацию ЛПНП в плазме крови.

Основными переносчиками ХС в организме являются ЛПНП. Поэтому, сравнивая различные статины между собой, всегда следует обращать внимание на то, в каких дозах и в какой мере они способны снижать уровень ЛПНП в плазме крови. В табл. 3 приведены начальные и примерные дозы статинов, необходимые для снижения уровня ХС ЛПНП на 30–40 %, что является необходимым условием для получения клинического эффекта терапии.

Необходимо помнить, что увеличение стандартных доз оказывает весьма незначительное гиполипидемическое действие, которое составляет примерно 6–7 % при увеличении дозы вдвое [24], а может привести и к увеличению риска развития побочных эффектов (правило 6).

Анализ данных доказательной медицины относительно эффективности статинов у больных с ИБС позволяет сделать следующие выводы:

Во всех проводимых клинических исследованиях установлена эффективность статинов и отмечено достоверное снижение смертности и летальности от сердечно-сосудистых причин у больных с ИБС [15, 16]

Доказано благоприятное влияние статинов и на атеросклеротическую бляшку, увеличение ее стабильности и как результат – снижение риска коронарных осложнений и суммарное улучшение прогноза ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intervascular Ultrasound-Derived Coronary Ateroma Burden) [1, 19]. Анализ данных исследований (TNT, Corona, Gissi-HF) показал, что у больных с ИБС с выраженной дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) и явлениями хронической сердечной недостаточности (СН) III–IV функционального класса по классификации NYHA отмечена хорошая переносимость и безопасность статинов.

Но при этом снижать уровень ОХС 3,5 ммоль/л не следует, поскольку у таких больных это рассматривается как маркер неблагоприятного прогноза (вследствие известного феномена malnutrition – «мальнутриции»).

У пациентов с ИБС и СН I–II функционального класса при назначении статинов отмечено снижение риска прогрессирования СН (41 по сравнению с 13 %) [30]. Изучая прогноз у больных с СН, исследователи [30] пришли к выводу, что позитивный эффект статинов (аторвастатина) скорее всего не связан с общим снижением количества ишемических сердечно-сосудистых событий, а возможно, ассоциируется с редукцией плазменной концентрации ХС ЛПНП. Так, в целом каждые 0,6 % снижения риска госпитализаций от СН соответствуют регрессу плазменного пула ХС ЛПНП на 1 мг/дл (0,259 ммоль/л, Р=0,007). Но в связи с отсутствием прямой корреляционной связи авторы [30] не исключают и плейотропного действия препарата. Тогда как другие исследователи [12, 13] показали, что использование статинов у больных с СН (n=24 598) не только позволяет добиться существенного снижения риска госпитализаций по поводу СН (относительный риск (ОР)=0,79; 95 % ДИ=0,74–0,85), но и приводит к снижению на 24 % риска смертельного исхода (ОР=0,76; 95 % ДИ=0,75–0,80), что рассматривается как класс-специфический эффект препаратов.

Проанализировав течение СН у больных с СН неишемического генеза (n=551) с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ < 40 %, (средняя величина ФВ ЛЖ 25 %), авторы [12,13] установили, что выживаемость в течение года, не связанная с ургентной трансплантацией сердца, была достоверно выше в группе пациентов, принимавших статины (80 по сравнению с 57 %; ОР=0,35; 95 % ДИ=0,19–0,62). Однако при этом многие из данных исследований не были специально спланированы, а зачастую носили ретроспективный характер.

Используя пропорциональную модель Кокса, авторы [12] пришли к заключению, что применение статинов сопровождается снижением смертности на протяжении как первого года, так и последующих трех лет наблюдения (ОР=0,80; 95 % ДИ=0,76–0,84 и ОР=0,82; 95 % ДИ=0,79–0,85 соответственно).

В экспериментальной модели СН статины снижали активность ренин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем [21, 22]. Кроме того, они ограничивали апоптоз адренергических рецепторов и способствовали оптимизации вариабельности сердечного ритма [16, 21, 22]. При этом плейотропные эффекты этого класса лекарственных средств рассматривают как основные, а для дальнейшей оценки их значимости у пациентов с СН неишемического генеза необходимо проведение специально спланированных клинических исследований.

У больных с фибрилляцией предсердий (ФП), по данным метаанализа 3 рандомизированных контролируемых исследований [11], установлено, что применение статинов после кардиохирургических вмешательств снижает риск развития послеоперационной ФП на 40 %. Также и при назначении статинов перед кардиохирургическими операциями сокращается частота развития послеоперационной ФП и снижается риск развития инсультов и смертности в послеоперационный период [18]. При этом замечено, что эффективность применения статинов зависит от дозы препарата, при использовании высоких доз наблюдали максимальную эффективность. Максимальная доза для аторвастатина и симвастатина составляет 20 мг. Вероятно, антиаритмический эффект статинов обусловлен не только плейотропным, но и противовоспалительным и антиоксидантным действием [47].

При назначении статинов врач всегда должен помнить о том, что современные гиполипидемические лекарственные препараты, назначающиеся в разных дозах, хотя и способствуют снижению уровня ХС ЛПНП, но при этом не всегда благоприятно влияют на другие компоненты липидного профиля, особенно на ХС ЛПВП, ТГ. Различные препараты этого класса, обладающие сходным по своей выраженности липидо-снижающим эффектом, могут значительно отличаться по частоте осложнений и фармакологическому действию.

Имеются данные, что при лечении симвастатином снижается активность тканевого фактора и концентрации суммы фрагментов тромбина, что подтверждает предположение о прямом влиянии статинов на вязкость крови, микроциркуляцию, уровень фибриногена плазмы. Статины ингибируют АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов, угнетают продукцию тромбоксана, уменьшают концентрацию тканевого активатора плазминогена 1-го типа [2].

В последнее время в литературе обсуждают вопрос о возможном взаимодействии клопидогреля и аторвастатина. Клопидогрель как пролекарство под действием СYР ЗА4 метаболизируется до активного 2-оксаклопидогреля, который блокирует АДФ-рецепторы тромбоцитов.

Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин) также метаболизируется под действием СYР ЗА4, но не до активных метаболитов. В исследовании [9], выполненном in vitro на микросомах печени, показано, что аторвастатин на 90 % ингибирует биотрансформацию клопидогреля до активного 2-оксаклопидогреля. Авторы объясняют это существованием «метаболической» конкуренции между клопидогрелем и b-гидроксикислотным метаболитом аторвастатина СYР ЗА4. В исследовании [17] установлено, что у больных с ИБС после стентирования венечных сосудов аторвастатин в отличие от правастатина значительно снижал антиагрегантное действие клопидогреля.

С 2004 г. было опубликовано целую серию работ, которые опровергают существование взаимодействия между аторвастатином и клопидогрелем. Проведенный подгрупповой анализ исследования CREDO также не выявил различий по конечным точкам в группе лиц, получавших статины и клопидогрель. Изучение частоты развития мионекрозов после проведенного стентирования [14] показало, что при сочетании клопидогреля с аторвастатином или симвастатином мионекрозы наблюдали чаще, чем у больных, получавших правастатин или флувастатин (41,6 по сравнению с 8 %; Р=0,004). Полученные результаты, по-видимому, обусловлены взаимным «ослаблением» эффектов клопидогреля и сатинов из-за конкурирующего взаимодействия на уровне СYР ЗА4.

Таким образом, на сегодняшний день существуют противоречивые данные о взаимодействии статинов и клопидогреля, метаболизирующихся СYР ЗА4, поэтому влияние на активность СYР ЗА4 данных лекарственных препаратов нуждается в дальнейшем изучении.

Следует помнить о том, что не только у статинов, а и у большинства других фармакологических средств, применяемых при сердечно-сосудистых заболеваниях, окисление осуществляется ингибированием изофермента ЗА4 цитохрома Р450. Установлено, что не только клопидогрель, но и блокаторы кальциевых каналов, амиодарон, варфарин, глитазоны, силденафил, многие противовирусные и противогрибковые препараты, циклоспорин, некоторые антибиотики широкого спектра действия метаболизируются с учетом одних и тех же изоферментов цитохрома Р450.

Так, при одновременном приеме верапамила, эритромицина и статинов их концентрация в крови возрастала примерно в 3 раза [27, 28], тогда как при сочетании аторвастатина с противогрибковым препаратом итраконазолом возрастал и уровень концентрации в крови, и период полувыведения статинов более чем в 2 раза [28]. Также при взаимодействии с дигоксином, который является ингибитором белка Р-гликопротеина, концентрация статинов возрастала.

Если у больных с ИБС и дислипидемиями статины являются препаратами первой линии, то для уточнения схемы лечения больных с артериальной гипертензией и дислипидемиями было проведено хорошо спланированное исследование ASCOT-LLA. Схема лечения больных с гипертонической болезнью, позволившая достичь наибольшего снижения риска развития ИБС, состояла из амлодипина и аторвастатина в одной таблетке. Были выявлены аддитивные (синергические) эффекты относительно некоторых маркеров эндотелиальной функции и развития атеросклеротической бляшки, включая высвобождение оксида азота. Пациенты достигли целевых уровней артериального давления и ХС ЛПНП и имели более высокую приверженность к лечению [29].

Лечение гиперлипидемии у ВИЧ-инфицированных пациентов с ИБС рассмотрено в современных рекомендациях Международного общества СПИДа (США). В них отмечено, что лицам с высоким сердечно-сосудистым риском терапию необходимо начинать как можно раньше. Тактика лечения ВИЧ-инфицированных пациентов с ИБС должна основываться на рекомендациях для неинфицированных. Алгоритм лечения больных с ИБС общий. Тем не менее, при назначении гиполипидемических препаратов необходимо помнить о возможных взаимодействиях лекарственных препаратов. На фоне применения ингибиторов протеаз (ИП) концентрация симвастатина и ловастатина существенно увеличивается, что может привести к развитию рабдомиолиза, поэтому данные препараты при лечении ВИЧ-инфицированных пациентов не используют. В меньшей степени увеличивается концентрация аторвастатина, поэтому препарат можно применять, но в меньших дозах. Правастатин является препаратом первой линии в терапии гиперлипидемий у пациентов с ВИЧ-инфекцией, потому что он не метаболизируется СYР ЗА4. Флувастатин расщепляется СYР 2С9 и может использоваться как средство второй линии.

Розувастатин минимально метаболизируется цитохромом Р450, но его концентрация, тем не менее, повышается на фоне терапии ИП. Поэтому его доза не должна превышать 10 мг.

У этих больных безопасным и эффективным препаратом является эзетимиб, который добавляют к максимально переносимым дозам гиполипидемической терапии.

Отметим, что некоторые фармакологические средства, которые применяют в кардиологической практике, наоборот повышают активность цитохрома Р450, что приводит к снижению концентрации статинов в крови. Таким эффектом, в частности, обладают барбитураты, дексаметазон, омепразол, рифампицин, троглитазол, карбамазепин, циклофосфамид, поэтому для повышения концентрации и получения необходимого гиполипидемического эффекта дозу статинов необходимо повышать.

Особо следует отметить тот факт, что при взаимодействии статинов и варфарина наблюдают повышенное содержание в крови одновременно обоих препаратов, международное нормализованное отношение также повышается, что требует более частого его контроля. В кардиологической практике возможно сочетание статинов и фибратов (гемфиброзила). При таком сочетании риск развития побочных эффектов, в частности миопатии и рабдомиолиза, повышается в несколько десятков раз. В отличие от гемфиброзила, фенофибрат не метаболизируется цитохромом Р450, поэтому он может быть препаратом выбора при совместном применении со статинами у больных с ИБС и выраженной гипертриглицеридемией [23].

Все фибраты обладают определенной миотоксичностью, поэтому у лиц с печеночной недостаточностью комбинированная терапия противопоказана, а при почечной недостаточности требуется частый контроль креатинина, так как эти препараты экскретируются почками. Благодаря липофильности (см. табл. 2) статины легко проникают в центральную нервную систему и могут вызывать бессонницу. Наибольшей липофильностью обладает церивастатин, затем идут симвастатин, флувастатин и аторвастатин.

Недавно появились данные об опасности резкого прекращения применения статинов у больных с явлениями острого атеротромбоза (мозговой инсульт, острый коронарный синдром (ОКС)). Согласно результатам опубликованных исследований это приводит к избыточной активации гетеродимерных G-белков Rho и Rac, вследствие чего усиливается продукция активных соединений кислорода, снижается биодоступность оксида азота, активизируются воспалительные реакции, повышается риск тромбообразования. В связи с этим у больных с ОКС или острым ишемическим инсультом внезапное прекращение приема статинов не допустимо, так как возрастает риск развития внезапной смерти и тромботических осложнений, в то время как у больных с ИБС и стабильной стенокардией прекращение приема этих лекарственных препаратов не сопровождалось повышением риска развития нежелательных событий.

Статины хорошо переносятся, однако у части больных их прием может сопровождаться болями в животе, метеоризмом, запорами, повышением уровня почечных ферментов, аланиновой трансаминазы и аспарагининовой трансаминазы (примерно у 1–5 % лиц). Если уровень хотя бы одного из этих ферментов при двух измерениях повышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений, прием статинов следует прекратить.

Трансаминазы необходимо контролировать каждые 6–8 нед в течение первого полугода лечения статинами, затем оценка содержания трансаминаз может быть более редкой. Пациент должен быть информирован о необходимости ограничивать или исключать употребление алкоголя во время лечения статинами. Наиболее серьезными побочными эффектами являются миопатия и рабдомиолиз. До настоящего времени не вполне ясен их механизм и не существует единых диагностических критериев.

К критериям миопатии относят появление боли или/и слабости в мышцах в сочетании с повышением сывороточной креатинфосфокиназы в 5 и более раз от верхней границы нормы. Миопатию могут вызвать все статины. По данным рандомизированых исследований, риск ее развития составляет 11 случаев на 10 000 человеко-лет.

Рабдомиолиз – это тяжелая миопатия, сопровождающаяся освобождением содержащегося в мышцах миоглобина с развитием миоглобинурии, повышением креатинина и развитием острой почечной недостаточности. Риск развития рабдомиолиза – примерно 3–4 случая на 1000 человеко-лет – 0,06. К факторам, которые могут способствовать развитию миопатии и рабдомиолиза, относятся пожилой возраст, женский пол, низкая масса тела, гипотиреоз, почечная и печеночная недостаточность, интеркуррентные инфекции, тяжелые операции, травмы, алкоголизм, тяжелая физическая нагрузка, употребление сока грейпфрута [7].

Имеются данные, что симвастатин, влияя на регуляцию экспрессии митохондриальной РНК и митохондриального белка в клетке, предотвращает развитие гипертрофии ЛЖ сердца.

Установлено, что в популяции больных в возрасте старше 50 лет статины достоверно уменьшают частоту переломов бедренной кости. Это обусловлено способностью статинов влиять на формирование костной ткани, так как они стимулируют выработку остеогенного протеина-2-фактора роста, пролиферацию и созревание остеобластов [3]. Все циркулирующие в крови статины, кроме правастатина, более чем на 85 % находятся в соединении с белками плазмы, что обеспечивает низкую концентрацию в плазме фармакологически активных свободных статинов, в связи с этим риск побочных эффектов статинов уменьшается.

Статины после попадания в кишечник с желчью выводятся с калом, и только незначительная часть – с мочой (аторвастатин 2 %). При клиренсе креатинина < 60 ммоль/л дозу статинов (особенно церивастатина и симвастатина) необходимо снизить вдвое.

Приведенные данные свидетельствуют о незначительной частоте развития тяжелых побочных эффектов. Выраженность клинического эффекта статинов в отношении предупреждения ИМ и других сосудистых катастроф значительно превышает риск развития тяжелых осложнений фармакотерапии.

Согласно последним рекомендациям Европейского общества кардиологов по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, целевой уровень ОХС для пациентов с диагностированной ИБС или высоким риском развития сердечно-сосудистых событий (> 5 % в течение 10 лет) составляет 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и ХС ЛПНП – меньше 2,5 ммоль/л (96 мг/дл). При плохой переносимости статинов снижение их дозы может быть компенсировано дополнительным назначением ингибиторов всасывания ОХС (эзетимиба), но клиническая эффективность такой комбинации не изучена.

Таким образом, эффективность статинов на сегодняшний день доказана, и определены преимущественные показания к их назначению.

Так, у пациентов с ОКС, а также когда существует необходимость более выраженного влияния на липидный спектр крови, у лиц со смешанной дислипидемией предпочтительней назначать аторвастатин. При умеренно выраженных изменениях липидного состава крови, преимущественно гиперхолестеринемии, обоснованным является применение симвастатина.

В настоящее время проводится исследование Assessment Acute Coronary Syndrom (JAPAN-ACS) по изучению препарата питавастатина.

В заключение отметим, что приверженность к терапии статинами остается недостаточно высокой. На протяжении двух лет только около 40 % пациентов с ИБС и ОКС постоянно принимают статины.

Литература

Укркардіо