Современные принципы антитромбоцитарной терапии у больных с ишемической болезнью сердца. Часть 1.

В.В. Бугаенко.

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев.

Современные принципы лечения хронических форм ишемической болезни сердца (ИБС) преследуют две основные цели – улучшение прогноза за счет снижения риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и улучшение качества жизни больных за счет ликвидации или уменьшения выраженности клинических симптомов.

Относительно положительного влияния на прогноз у больных с хронической ИБС наибольшую доказательную базу (класс I, уровень доказательности А) имеют четыре группы лекарственных средств – антитромбоцитарные, статины, b-адреноблокаторы, а также ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), при наличии дополнительных показаний для их назначения, таких как артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка сердца, сахарный диабет.

Что такое доказательная медицина?

В 1990 г. впервые был предложен термин evidence based medicine, который в настоящее время получил исключительно широкое распространение [1]. Перевод этого термина различен: "доказательная медицина", "медицина, основанная на доказательствах", "лечение, основанное на доказательствах". Последние два определения конкурируют между собой, поскольку английское слово "medicine" может переводиться и как "медицина", и как "лечение". Будем придерживаться термина "доказательная медицина".

Существуют различные определения этого понятия. В соответствии с одним из них, доказательная медицина – это добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного [3].

С приходом в медицину статистических методов и созданием отдельной дисциплины – биостатистики – удалось создать методику и дизайн проведения таких исследований. В настоящее время считается законом, что всякий новый метод диагностики и лечения, прежде чем будет рекомендован для практического применения, должен пройти достаточно масштабные многоцентровые рандомизированные клинические исследования. Именно рандомизированные клинические исследования создают фундамент для современной доказательной медицины.

Результаты проведенных исследований составляют основу международных или национальных клинических рекомендаций по диагностике или лечению того или иного заболевания. При этом рекомендации для проведения той или иной терапии или процедуры разделяют на три класса.

Класс I: имеются доказательства и общее согласие, что данная терапия или процедура полезна и эффективна.
Класс II: есть противоречивые доказательства и мнения относительно полезности и эффективности данной терапии или процедуры.
Класс IIa: большая часть доказательств или мнений в пользу процедуры или лечения.
Класс IIb: меньше данных относительно полезности процедуры/лечения.
Класс III: получены доказательства и общее согласие, что данная процедура/лечение неэффективна и может быть вредной.

Сами доказательства имеют три уровня и базируются:

– уровень А – на данных многоцентровых рандомизированных исследований или метаанализа (объединенного анализа нескольких исследований);
– уровень В – на материалах одного рандомизированного исследования или нескольких нерандомизированных исследований;
– уровень С – только на консенсусе мнений экспертов.

В исследованиях последних лет показана сложность и многофакторность патогенеза атеросклероза и ИБС, который выходит далеко за пределы гиперхолестеринемии и нарушений обмена липидов и липопротеинов крови. Установлено, что к числу важнейших механизмов возникновения и прогрессирования атеросклеротического поражения сосудистой системы на всех этапах его развития относятся системное воспаление и связанные с ним нарушения в системе гемостаза. В настоящее время многие исследователи рассматривают атеросклероз как хронический системный воспалительный процесс низкой градации с преимущественным поражением сосудистой стенки.

Результаты исследований, проведенных как в экспериментальных условиях, так и в условиях клиники, свидетельствуют о неразрывной связи воспаления и свертывающей системы крови. Активированные макрофаги экспрессируют тканевой фактор и запускают процесс коагуляции крови по внешнему пути, фермент фосфолипаза А2, ассоциированная с липопротеинами крови, гидролизует фосфатидилхолин клеточной мембраны с образованием в конечном итоге фактора активации тромбоцитов (PAF).

Выяснение столь важного значения тромбоцитов стимулировало разработку большого количества лекарственных препаратов, эффективность которых была доказана в широкомасштабных исследованиях у больных с ИБС, острым коронарным синдромом (ОКС), а также при чрескожных реваскуляризационных процедурах.

Открытие важной роли тромбоцитов в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний в определенной мере обязано удачному стечению обстоятельств. Ацетилсалициловая кислота (АСК) была открыта 6 марта 1899 г. немецким химиком Хоффманом, работавшим на предприятии "Bayer". День патентования нового лекарственного средства в Кайзеровском патентном ведомстве стал днем рождения аспирина. С годами исследователи раскрывают все новые и новые грани его действия. Лишь через 50 лет после внедрения в практику АСК в качестве анальгетического и противовоспалительного препарата были обнаружены его антиагрегационные свойства, позволившие использовать его для предупреждения тромбозов. Предположение, что регулярный прием АСК может снизить риск развития инфаркта миокарда (ИМ) и смерти вследствие коронарных причин, высказано еще в 1950-х. В 1971 г. Джон Вейн получил Нобелевскую премию за описание механизма действия АСК: путем угнетения активности ферментов циклооксигеназ АСК уменьшает синтез тромбоксана А2 (ТхА2) – мощного медиатора агрегации тромбоцитов – активированными тромбоцитами. Несмотря на то, что ранее тромбоциты считались лишь пассивным звеном гемокоагуляционного каскада (как безъядерные клетки с кратковременным периодом жизни), в настоящее время они рассматриваются как источник активного синтеза гуморальных факторов, стимулирующих одновременно процессы образования тромба и воспаление.

Особое значение эти факторы приобретают при дестабилизации атеросклеротического процесса, являясь как причиной, так и следствием развития ОКС. При этом содержание в крови маркеров и медиаторов воспаления значительно увеличено еще до развития некроза миокарда и продолжает возрастать вследствие инфаркта.

АСК оказывает эффект в результате прямого вмешательства в биосинтез ТхА2, простагландина (PG) I2 и других цитокинов. Этот процесс происходит благодаря ферментному окислению арахидоновой кислоты, которая образуется из мембранных фосфолипидов и преобразуется с помощью изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ) 1 и 2. АСК обеспечивает антитромбоцитарный эффект путем необратимого связывания ацетилрадикала с активным центром фермента ЦОГ-1 в тромбоцитах. Таким образом, АСК блокирует механизм образования ТхА2, который оказывает агрегационное и вазоконстрикторное действие. Поскольку тромбоциты являются безъядерными клетками, они не могут вновь синтезировать ЦОГ, поэтому антитромбоцитарный эффект АСК сохраняется в течение всего периода жизни тромбоцитов (7–10 дней). Это объясняет, почему препарат с 20-минутным периодом полужизни в системном кровотоке активен как антитромбоцитарный агент при однократном суточном приеме. В невысоких дозах АСК демонстрирует и другие благоприятные кардиоваскулярные эффекты – например, улучшение функции эндотелия (очевидно, благодаря продуцированию оксида азота, NO). АСК также снижает степень активации тромбоцитов нейтрофилами. В присутствии АСК нейтрофилы существенно ингибируют тромбининдуцированную активность тромбоцитов, предположительно благодаря NO-циклогуанозинмонофосфатному метаболическому пути. АСК в несколько раз увеличивает образование ферритина – железосодержащего белка, который защищает клетки от оксидантного повреждения. АСК также оказывает противовоспалительный эффект в сосудах. Высокий уровень С-реактивного белка ассоциируется с увеличением риска развития ИМ и инсульта. Данные клинических исследований свидетельствуют, что после лечения АСК у пациентов с высоким уровнем С-реактивного белка риск развития первого ИМ снижается на 56 %, у пациентов с низким его уровнем – на 14 %.

По результатам проведенных клинических исследований (SAPAT, ATC), назначение АСК позволяет снизить риск сердечно-сосудистых осложнений в среднем на треть. ATC – классический метаанализ антитромбоцитарных средств, в который вошли результаты 11 клинических исследований, продемонстрировал снижение на 33 % вероятности серьезных осложнений (таких как ИМ, инсульт и кардиальная смерть) у больных со стабильной стенокардией, принимавших АСК, по сравнению с плацебо (соответственно 9,9 и 14,1 %). Аналогичные результаты были получены у пациентов, которые перенесли ИМ. Так, по данным упомянутого метаанализа, у больных с постинфарктным кардиосклерозом прием АСК снижал смертность и частоту нефатального ИМ на 31 %, а нефатального инсульта – на 42 %. Метаанализ данных 287 исследований (Antiplatelet Trialists Collaboration, 2002), в которых участвовали 212 000 пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, показал, что длительный прием АСК в дозе 75– 325 мг/сут снижает относительный риск смерти вследствие сердечно-сосудистых причин на 25 %, нефатального ИМ – на 33 %, нефатального инсульта – на 25 %.

Данные международных регистров свидетельствуют, что пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями АСК назначают чаще, чем другие средства, улучшающие их клинический прогноз (b-адреноблокаторы, статины, ИАПФ). Так, по данным регистра Euro Heart Survey II (2004), в целом по Европе с целью вторичной профилактики ИБС АСК назначали у 93 % пациентов. При этом, по сравнению с предыдущим регистром Euro Heart Survey I частота его назначения возросла на 10 % (в 2000 г. – 83 %). Наряду с высокой профилактической эффективностью и приемлемым уровнем безопасности, ведущая роль АСК в превентивной кардиоваскулярной терапии во многом определяется его большей экономической доступностью по сравнению с тиенопиридинами. Экспертами США подсчитано, что затраты на сохранение и поддержание приемлемого качества одной условной жизни больного с ИБС (показатель QALY) при условии, что всем таким пациентам будут назначать АСК, в 3 раза меньше по сравнению с ситуацией, при которой всего у 5 % больных вместо АСК используют клопидогрель.

В исследовании CAPRIE показано, что снижение риска сердечно-сосудистых катастроф при применении клопидогреля по сравнению с АСК составило 8,7 % (Р=0,0043). Столь скромное преимущество клопидогреля, принимая во внимание его значительно более высокую стоимость, делает длительное регулярное (по существу – многолетнее) применение данного препарата в качестве альтернативы АСК малооправданным.

В среднем около 5 % пациентов не переносят АСК или имеют безусловные противопоказания к ее приему. Принимая во внимание сравнительные данные доказательной медицины, касающиеся эффективности и безопасности различных антитромбоцитарных средств, и экономический аспект их длительного использования, обоснованно и целесообразно ограничивать применение клопидогреля с целью плановой вторичной профилактики ИБС, главным образом, случаями непереносимости АСК [4].

Следует отметить, что во всех крупных мультицентровых исследованиях, выполненных в рамках доказательной медицины и составивших основу ныне действующих рекомендаций по вторичной сердечно-сосудистой профилактике, использовали оригинальную форму АСК. Поэтому мы не знаем, в какой мере результаты применения любой другой формы АСК из имеющихся на рынке препаратов с целью профилактики сердечно-сосудистых событий будут соответствовать тем, которые были получены при использовании оригинальной формы АСК и которые, в итоге, определили место данного препарата в современной кардиологии.

Если же говорить о безопасности различных лекарственных форм АСК, то использование ее кишечно-растворимой формы (аспирин-кардио, "Bayer", Германия) имеет безусловное преимущество, доказанное в ряде клинико-фармакологических и чисто клинических исследований. В отличие от других форм АСК, благодаря своей кислотоустойчивой оболочке аспирин-кардио растворяется не в желудке, а в щелочной среде верхнего отдела тонкого кишечника, где и абсорбируется. Таким образом не только достигается гастропротекторный эффект, но и уменьшается выраженность системного влияния препарата с сохранением должного антитромбоцитарного эффекта. В исследовании с участием здоровых добровольцев при использовании эндоскопического метода было продемонстрировано отсутствие эрозий слизистой желудка после 5 дней приема как плацебо, так и аспирина-кардио в дозе 300 мг, лечение обычной ("незащищенной") формой АСК в дозе 300 мг сопровождалось образованием 18 эрозий. Лечение обычной формой АСК в дозе 75 мг было безопасным (развитие 2 эрозий). В исследовании показано, что выраженность подслизистых кровоизлияний у здоровых добровольцев, по данным эндоскопии, на фоне применения аспирина-кардио в дозе 325 мг в сутки была минимальной (0–1 балл по условной 4-балльной шкале оценки), в отличие от обычной формы АСК в аналогичной дозе (2,5–3,5 балла) и в дозе 500 мг (3–4 балла).

В относительно недавно выполненном крупном исследовании (n=1570) с 2-летним сроком наблюдения было показано, что после перехода с обычной формы АСК на аспирин-кардио в дозе 100 мг частота обращений к врачу по поводу желудочно-кишечных жалоб уменьшилась на 58 %, госпитализаций по поводу желудочно-кишечных расстройств – на 64 % с соответствующим сокращением периода нетрудоспособности – на 78 %.

До настоящего времени не утихают споры по поводу оптимальной дозы, длительности применения АСК с целью первичной и вторичной профилактики ИБС, а также при лечении ОКС [5].

Многочисленные многоцентровые исследования по применению АСК при ИБС часто терпели неудачу. Это можно объяснить тем, что применяемые в некоторых исследованиях высокие дозы АСК способны подавлять синтез как ТхА2, так и PGІ2, а в условиях коронарного атеросклероза, при котором наблюдают сдвиг соотношения ТхА2/PGІ2 влево, это приводит к еще большему преобладанию ТхА2. Исследование в течение 6 лет с участием здоровых мужчин-врачей, получавших АСК в дозе 500 мг/сут, выявило снижение смертности от сосудистых заболеваний на 10 %, однако влияние препарата на частоту возникновения ИМ было не столь выраженным. АСК в дозе 325 мг через день, которую получали 11 037 врачей на протяжении в среднем 60,2 мес, снижала риск развития ИМ по сравнению с контрольной группой на 44 %. Вместе с тем не отмечали влияния АСК на частоту возникновения стенокардии. Тем не менее препарат в дозе 325 мг через день долгое время был официально рекомендован в США как средство первичной и вторичной профилактики ИБС.

Впечатляют результаты многочисленных рандомизированных исследований с применением низких доз АСК. Согласно данным метаанализа 287 исследований, которые включали 212 000 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями с высоким риском развития ССО, проведенного группой экспертов АТС (2002), длительный прием антитромбоцитарных препаратов (в 2/3 случаев АСК) снижает риск нефатального ИМ на 1/3, нефатального инсульта – на 1/4, сосудистой смерти – на 1/6, а суммарную частоту серьезных сосудистых событий – на 25 %. Согласно метаанализу АТС, длительный прием АСК (75–325 мг в сутки) предупреждает сердечно-сосудистые события у 36 из 1000 леченных на протяжении 2 лет больных после ИМ, инсульта, транзиторных ишемических атак (ТИА), у 38 и 9 из 1000 леченных в течение 1 мес больных с острым ИМ и ишемическим инсультом и у 22 из 1000 леченных на протяжении 2 лет пациентов с высоким риском вследствие нестабильной стенокардии, поражений периферических сосудов, фибрилляции предсердий. В каждой из групп абсолютная польза от применения АСК значительно превышает потенциальный риск геморрагических осложнений [8].

В настоящий момент с классом и уровнем доказательств IA АСК рекомендована при следующих заболеваниях: стабильная стенокардия, ОКС (нестабильная стенокардия, острый ИМ), постинфарктный период, после аортокоронарного шунтирования, при плановых чрескожных коронарных вмешательствах, остром ишемическом инсульте, ТИА, после перенесенных острых нарушений мозгового кровообращения, фибрилляции предсердий [6].

Назначение АСК позволяет снизить риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений примерно на одну четверть: на фоне применения АСК в дозе 500–1500 мг – на 19 %, 160– 325 мг – 26 % и 75–150 мг – 32 %. В то же время на фоне применения АСК в дозе меньше 75 мг в сутки отмечен меньший эффект – снижение риска на 13 %. Следовательно, наибольший эффект обеспечивает прием АСК в стандартной классической дозе 100 мг в сутки. В острых клинических ситуациях, таких как нестабильная стенокардия, ИМ или ишемический инсульт, для обеспечения быстрого и полного угнетения ТхА2-зависимой агрегации тромбоцитов начальная доза АСК должна составлять 160–325 мг.

Применение АСК оправдано и у многих больных со средним риском (то есть ежегодный риск ССО – около 1–3 %). При отсутствии ИМ и инсульта в анамнезе существуют два состояния, при которых отмечают средний риск развития основных сосудистых событий, – сахарный диабет и хроническая почечная недостаточность. Поэтому Американская диабетологическая ассоциация рекомендует назначать антиагреганты, и в первую очередь АСК, всем больным с сахарным диабетом с уже имеющимися макрососудистыми осложнениями (ИБС, инсульт или атеросклеротические поражения артерий нижних конечностей).

У пациентов с низким риском без явных признаков атеросклероза, у которых ежегодный риск сосудистых исходов обычно составляет около 1 % или менее, до недавнего времени не было точно установлено, в каких случаях польза терапии превышает риск. В феврале 2007 г. Американской ассоциацией сердца обнародованы Рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. В обновленных рекомендациях, в значительной степени основанных на результатах недавно проведенного исследования женского здоровья (Women's Health Study, WHS), предлагается в стандартном порядке рассматривать терапию АСК в низких дозах у женщин 65 лет и старше независимо от степени риска сердечно-сосудистых событий. Важно, что теперь у женщин любого возраста с высоким уровнем риска рекомендуемая доза АСК составляет до 325 мг в сутки, что является выше предлагаемой ранее дозы 162,5 мг в сутки. В рекомендациях отмечено, что положительные эффекты применения АСК у большинства пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистого эпизода, в том числе и у женщин, в целом перевешивают возможные риски при его продолжительном использовании.

Следует подчеркнуть, что в последнее время в литературе появились сообщения о низкой эффективности стандартных доз АСК (150–325 мг) у больных с ИБС с дислипидемией. Было установлено, что существует корреляционная связь между уровнем атерогенных фракций липопротеинов и чувствительностью к АСК.

У обследованных с нормальным уровнем общего холестерина сыворотки (ОХС) (Ј5,2 ммоль/л) антиагрегационное действие АСК было более выраженным. Тогда как у лиц с высоким содержанием ОХС (>5,2 ммоль/л) выявили резистентность к стандартным дозам АСК. Поэтому пациентам с дислипидемиями необходимо назначать более высокие дозы АСК.

Влияние АСК в дозе 325 мг/сут на сердечно-сосудистые события и смертность от любых причин у пациентов с высоким риском было изучено в метаанализе, включившем шесть исследований с участием более 6000 пациентов. Было показано, что применение АСК обусловливает не только существенное снижение риска развития ИМ, инсульта и других сердечно-сосудистых катастроф, но и достоверное уменьшение смертности от любых причин (на 18 %). Таким образом, у больных с высоким сердечно-сосудистым риском эффект в отношении предупреждения сердечно-сосудистых событий доминирует.

Сегодня АСК однозначно рекомендуют как препарат первой линии для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий и смерти у пациентов с высоким риском. Современные международные рекомендации по лечению различных категорий пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, имеющих высокий риск, классифицируют применение АСК на уровне рекомендаций I класса (безусловно доказанная полезность данного терапевтического подхода) и уровня доказательности А (эффективность и безопасность препарата при данных клинических состояниях доказана минимум в двух многоцентровых рандомизированных плацебо-контролированных исследованиях).

Попытки комбинировать АСК с другими антитромбоцитарными препаратами не продемонстрировали существенных преимуществ в эффективности, но при этом чаще наблюдали тенденции угрозы безопасности. Так, исследование CHARISMA (2006), включившее более 15 000 больных с высоким риском развития ИБС, инсультов, сердечно-сосудистой смерти, показало, что комбинированная антитромбоцитарная терапия АСК и клопидогрелем не сопровождалась достоверными различиями в частоте развития кардиоваскулярной смерти, ИБС и инсульта, но характеризовалась достоверно более высоким риском среднетяжелых и тяжелых кровотечений. Целесообразность применения такой комбинации однозначно была доказана ранее лишь для отдельных категорий пациентов – с ОКС или у перенесших операцию реваскуляризации венечных сосудов (стентирование).

Следует отметить, что антитромбоцитарный эффект АСК при ИМ зависит от концентрации креатинфосфокиназы (КФК) в крови: при значительном повышении уровня фермента доза АСК 100 мг в сутки слабее ингибирует агрегацию тромбоцитов и синтез ТхА2, чем при среднем содержании КФК в крови.

У пожилых пациентов также труднее получить антитромбоцитарный эффект препарата.

У больных, перенесших пересадку сердца, данный препарат оказывается неэффективным, несмотря на высокую агрегационную активность тромбоцитов.

В случаях дестабилизации ИБС вследствие изменения характера течения стенокардии говорят о развитии ОКС, к которым относят нестабильную стенокардию, ИМ с элевацией и без элевации сегмента ST.

ОКС с элевацией сегмента ST. В первых рандомизированных исследованиях (1970-е – начало 1980-х годов) определенных успехов в применении АСК по сравнению с плацебо у пациентов с острым ИМ не наблюдали [13, 14, 27]. К тому же, это были преимущественно небольшие и часто не имеющие статистической силы исследования. Во II Международном исследовании выживаемости при ИМ (Second International Study of Infarct Survival – ISIS-2) рандомизировано 17 187 пациентов, у которых ИМ развился в течение последних 24 ч. Лечение проводили стрептокиназой и АСК (по 162,5 мг/сут в течение 30 дней) [20]. К концу 5-й недели АСК снижала риск смерти на 23 %, нефатального ИМ и инсульта – соответственно на 49 и 46 % без увеличения количества крупных и внутричерепных кровотечений. Положительное влияние АСК на выживаемость больных с острым ИМ наблюдали также при сопутствующем назначении гепарина и как дополнительный успех при введении стрептокиназы [23]. Опубликованные недавно данные о длительном периоде наблюдения больных, рандомизированных в исследовании ISIS-2, свидетельствуют о сохранении эффекта АСК даже по истечении 10 лет [9, 24, 25].

Эффективность АСК – как дополнения к тромболитической терапии и в качестве длительного лечения пациентов с ИМ – недавно было проанализирована в метаанализе АТС [8]. У более 19 000 больных, рандомизированных в 15 исследованиях, проводили сравнение антитромбоцитарной терапии с плацебо либо нелеченой контрольной группой. Назначение препарата в течение 1 мес после острого события приводило к снижению на 30 % вероятности развития инсульта, повторного ИМ и сосудистой смерти (соответственно 10,4 и 14,2 %; Р<0,001). В 12 исследованиях (более 12 000 пациентов с ИМ) сравнение антитромбоцитарной терапии показало преимущество АСК над плацебо и нелечеными больными в течение 27 мес. Вероятность инсульта снизилась на 25 %, повторного ИМ и сосудистой смерти – соответственно на 13,5 и 17 % (Р<0,001).

В Руководствах Американского колледжа кардиологов/Американской ассоциации кардиологов по ведению больных с острым ИМ (1999) АСК рекомендуют всем пациентам в дозе 160–325 мг/сут уже с первого дня ИМ и в течение неопределенно длительного периода [26]. Клопидогрель или другой пероральный антитромбоцитарный препарат (например тиклопидин) уместен как альтернатива АСК – в случае противопоказаний к его назначению либо непереносимости пациентом.

ОКС без элевации сегмента ST. В проведенных рандомизированных исследованиях подтверждается успех назначения АСК при ОКС без элевации ST по сравнению с плацебо и нелечеными больными [16–22]. АСК (в дозе 75–1300 мг/сут) к концу второго года наблюдения снижала риск ИМ на 50 % [18–20, 22], а к концу первого – уменьшала на 30 % прогрессирование стенокардии [21].

В метаанализе АТС применение антитромбоцитарной терапии у более 5000 пациентов с нестабильной стенокардией сопровождалось снижением на 46 % вероятности развития инсульта, ИМ и сосудистой смерти по сравнению с плацебо и нелеченым контролем (соответственно 8,0 и 13,3 %; Р<0,001).

Таким образом, из приведенных данных следует, что пациентам с нестабильной стенокардией и ИМ без элевации сегмента ST после дестабилизации ИБС как можно раньше следует назначать комбинацию АСК и клопидогреля (при отсутствии противопоказаний). Целесообразность рекомендаций основывается на способности клопидогреля снижать риск ишемических осложнений независимо от того, будут ли проводиться ранние вмешательства на венечных сосудах, а кровотечения в основном имеют обратимый характер. АСК назначают на неопределенно длительный период, а лечение клопидогрелем рекомендуют продолжать 9–12 мес [28], а возможно и дольше – в зависимости от оценки врачом риска для пациента.

Исходя из вышесказанного, можно прийти к заключению, что при острых сердечно-сосудистых катастрофах необходимо использовать обычную форму АСК, пиковая концентрация которой в плазме крови отмечается через достаточно короткое время после приема препарата. Если же речь идет о необходимости длительного применения препарата, то следует отдать предпочтение кишечнорастворимым формам АСК.

Повышенный интерес вызывают вопросы эффективности и безопасности применения АСК для первичной и вторичной профилактики нарушений мозгового кровообращения. Согласно данным экспертов ATC, у 18 270 пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе терапия АСК способствовала предотвращению серьезных сердечно-сосудистых событий, в том числе нефатального инсульта. Кроме того, назначение препарата у 1000 больных с инсультом или ТИА в анамнезе дало возможность избежать у них 6 нефатальных ИМ. Это особенно актуально для пациентов с АГ и для тех, кто курит. Более того, пациенты, принимавшие АСК до инсульта, имеют вдвое больше шансов на выживание. Достаточно долгий период времени не утихали споры относительно использования АСК для первичной профилактики инсульта у женщин.

Широкомасштабное десятилетнее рандомизированное исследование WHS (2005) [10] с использованием низких доз АСК (100 мг через день), в котором приняли участие здоровые женщины 45 лет и старше, убедительно доказало эффективность препарата для профилактики первичного инсульта. Так, низкие дозы АСК достоверно снижали риск первичного ишемического инсульта на 24 %, ТИА – на 22 %, нефатального острого ишемического инсульта – на 19 %, при этом не повышая риск геморрагического инсульта. Пожилой возраст является важнейшим фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. В связи с этим тем более ценны результаты применения низких доз АСК в исследовании WHS у женщин старше 65 лет: в этой группе наблюдали снижение риска первого сердечно-сосудистого события на 26 %, первых острого ИМ и острого ишемического инсульта соответственно на 34 и 30 %. Ранее исследованием НОТ профилактическая целесообразность назначения аспирина при АГ была доказана у мужчин, а данные WHS подтвердили необходимость использования препарата у женщин с целью первичной профилактики острого ишемического инсульта.

Несколько неоднозначна ситуация с применением АСК у больных с артериальной гипертензией (АГ). Эффективность и безопасность низких доз АСК у женщин и мужчин с АГ оценивали в рамках контролируемого исследования НОТ (Hypertension Optimal Treatment). Предварительные результаты исследования, длившегося 3,8 года и охватившего 18 790 больных с АГ, у которых на фоне гипотензивной терапии по сравнению с плацебо оценивали эффективность АСК в суточной дозе 75 мг, были опубликованы в 1998 г. Согласно результатам исследования НОТ, частота главных сердечно-сосудистых событий и смертность от них у больных, принимавших АСК, была ниже, чем в контрольной группе. Так, риск развития острого ИМ снизился на 36 %, а всех сердечно-сосудистых событий – на 15 %, при этом АСК не увеличивала риск фатальных кровотечений, хотя для больших и малых кровотечений риск вырос в 1,8 раза [17]. Эти данные стали основанием для рекомендаций более широкого назначения низких доз АСК у больных с контролируемой АГ. Через 2 года были представлены результаты данного исследования в подгруппах больных. Если у мужчин терапия АСК предотвращала возникновение ИМ, то у женщин она была неэффективной. Это послужило основанием для рекомендаций приема АСК в дозе 75 мг в комбинации с гипотензивными препаратами только у мужчин не старше 65 лет с высоким риском развития ИБС. Тем не менее с некоторыми оговорками низкие дозы АСК рекомендованы при АГ с целью первичной профилактики.

Показано, что антитромбоцитарная терапия, в частности низкая доза АСК (75–100 мг/день), может сократить риск возникновения инсульта и/или ИМ как у лиц среднего возраста с низким сердечно-сосудистым риском без симптомов, так и у больных с установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Риск серьезных сосудистых осложнений снижается приблизительно на 25 %. При этом длительная терапия низкими дозами АСК вдвое увеличивает риск основных внечерепных кровотечений. Однако среди больных с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, принимающих низкие дозы АСК, число тех, у кого не развивается тяжелое сосудистое осложнение, значительно превышает количество тех, у кого могут возникнуть осложнения, связанные с кровотечениями.

Превышает ли польза от приема АСК pиск кровотечений у лиц с низким риском – остается неясным. Поэтому решение о применении АСК у пациентов с АГ должно быть основано на суммарном сердечно-сосудистом риске. Детальный анализ данных подгрупп исследования НОТ определил подгруппы больных с АГ, у которых такая терапия имеет больше пользы, чем вреда. К таким пациентам относят больных с уровнем креатинина в сыворотке более 115 ммоль/л (более 1,3 мг/дл): наблюдали значительное сокращение частоты развития ССО и ИМ (соответственно на 13 и 7 событий на 1000 пациентов в год), а риск кровотечения достоверно не увеличивался.

Позитивный баланс между пользой и вредом применения АСК также был отмечен у пациентов с повышенным общим риском при включении в исследование с более высоким систолическим или диастолическим артериальным давлением (снижение частоты сердечно-сосудистых событий с 3,1 до 3,3 на 1000 пациентов в год по сравнению с вредом: частота кровотечений увеличилась с 1,0 до 1,4 на 1000 пациентов в год), в то время как у больных с АГ с более низким уровнем риска вначале исследования риск уравновесил пользу. Эти данные соответствуют результатам нескольких метаанализов исследований эффективности АСК для первичной профилактики, включающих также лиц без AГ, и согласуются с результатами WPS, полученными в большой когорте лиц с очень низким риском, в котором показано только небольшую пользу от приема АСК. Поэтому лечение низкими дозами АСК имеет благоприятное соотношение польза/риск, только если его используют у пациентов с уровнем риска выше определенного порога, суммарный сердечно-сосудистый риск – 15–20 % за 10 лет.

Таким образом, назначение АСК показано больным с АГ с умеренным увеличением креатинина в сыворотке, старше 50 лет или тем, у кого имеется высокий или очень высокий суммарный сердечно-сосудистый риск, либо тем, у кого выявляют более высокие исходные значения артериального давления (АД). При этом следует подчеркнуть, что в исследовании НОТ прием низких доз АСК не взаимодействовал со снижением АД вследствие сопутствующей антигипертензивной терапии и наибольшую пользу наблюдали у больных с эффективным контролем АД (фактически все пациенты имели диастолическое АД менее 90 мм рт. ст.). Возможно, что такой контроль давления способствовал профилактике внутрицеребральных кровотечений. Следует подчеркнуть, что у пациентов с высоким или очень высоким риском АСК можно вводить в лечение только после достижения эффективного контроля АД.

Так как установлено, что наличие АГ влияет на антитромбоцитарную активность АСК, следовательно, у больных с АГ достижение целевого уровня АД влечет за собой снижение вероятности возникновения толерантности к АСК [17].

Не так давно уже переименованный Antithrombotic Trialists' Collaboration обновил свой метаанализ исследованиями, в основном касающимися АСК [12], и пришел к выводу, что показания к применению АСК должны распространяться и на популяции пациентов с сахарным диабетом, заболеваниями периферических артерий, стенозом сонных артерий и конечными этапами патологии почек, требующими проведения гемодиализа. Это является важным у данных категорий пациентов независимо от того, перенесли ли они ранее ишемические осложнения. Роль АСК в первичной профилактике у других популяций больных остается в определенной мере спорным вопросом [7, 18, 19]. Несмотря на то, что анализ АТС акцентировал внимание на комбинированных исходах ишемических осложнений (сочетание сосудистой смерти и ИМ или инсульта), его результаты позволили прийти к выводу, что у категорий пациентов пожилого возраста с ИБС применение АСК ассоциируется с более низким показателем общей смертности [15].

Анализ АТС показал, что применение АСК в дозах, превышающих 75 мг, не приводит к более выраженному эффекту в снижении частоты клинически значимых тромботических осложнений [11].

Литература

Укркардіо