Профилактика фибрилляции предсердий после кардиохирургических вмешательств.

Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, А.Н. Шевелёк.

• Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького;
• Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака АМНУ, Донецк.

Фибрилляция предсердий (ФП) является одним из наиболее частых осложнений, развивающихся после кардиохирургических вмешательств. В послеоперационный период ФП встречается у 10–50 % пациентов, причем максимальная частота ее развития наблюдается в первые 3 сут после вмешательства [3]. Наиболее значимыми факторами риска послеоперационной ФП выступают пожилой возраст, наличие клапанных пороков сердца, сердечной недостаточности, ревматизма, хронических обструктивных заболеваний легких и ФП в анамнезе [3]. Несмотря на то что эпизоды послеоперационной ФП обычно являются непродолжительными, их развитие повышает риск возникновения тромбоэмболических осложнений, желудочковых аритмий, острой сердечной недостаточности, а также увеличивает длительность пребывания пациентов в стационаре и экономические затраты на их лечение [29]. В связи с этим особую актуальность приобретает своевременная и эффективная профилактика этой аритмии.

Для предупреждения послеоперационной ФП применяют антиаритмические препараты (ААП) I, III классов, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция и дигоксин [22].

Дигоксин и антагонисты кальция. Результаты клинических исследований показывают, что профилактическое назначение дигоксина не превосходит по эффективности плацебо [27]. Более того, сообщается о возможном увеличении частоты случаев суправентрикулярных аритмий и ФП, в частности, у пациентов, получавших дигоксин [3, 57]. Убедительных доказательств эффективности применения антагонистов кальция в предотвращении послеоперационной ФП также не представлено [47].

ААП I класса. К сожалению, отчетливой эффективности ААП I класса в профилактике этой аритмии не выявлено. По некоторым данным [21], частота послеоперационной ФП при использовании хинидина и пропафенона была сопоставима с таковой при применении плацебо, в то время как новокаинамид несколько уменьшал риск ее развития. Тем не менее, эффективность ААП I класса у пациентов, подвергающихся кардиохирургическим вмешательствам, широко не изучалась ввиду их негативного влияния на выживаемость больных с органическими заболеваниями сердца и наличия серьезных проаритмогенных эффектов [59, 60], в связи с чем они не рекомендованы для профилактики послеоперационной ФП [18].

Бета-адреноблокаторы. Эти препараты считаются одними из наиболее эффективных для профилактики ФП, возникающей в послеоперационный период. В исследовании М. Budeus и соавторов [7], включавшем пациентов с симпатовагальным дисбалансом, установленным на основании величины стандартного отклонения средней продолжительности нормальных интервалов R-R менее 30 мс при анализе вариабельности ритма cердца, применение b-адреноблокаторов перед проведением аортокоронарного шунтирования (АКШ) существенно снижало риск развития послеоперационной ФП: она развивалась у 21 % больных, получавших b-адреноблокаторы, и у 54 % больных, которым они не назначались. В метаанализе 27 исследований, включавших 3840 пациентов, ФП после кардиохирургических вмешательств наблюдалась в среднем у 33 % больных контрольных групп, в то время как при приеме b-адреноблокаторов – лишь у 19 % [11].

Среди b-адреноблокаторов предпочтение нередко отдается карведилолу, вероятно, в связи с наличием у него определенной антиоксидантной активности. В работе J. Tsuboi и соавторов [52] назначение карведилола после АКШ снижало риск развития послеоперационной ФП с 34 до 15 % (P=0,0094). В исследовании M. Haghjoo и соавторов [24] карведилол существенно превосходил по эффективности метопролол: в течение первых 5 сут после АКШ ФП наблюдалась у 15 % пациентов, принимавших карведилол (средняя доза (46±9) мг/сут), и у 33 % больных, получавших метопролол (средняя доза (93±11) мг/сут).

Таким образом, b-адреноблокаторы способны эффективно предотвращать развитие ФП в послеоперационный период. Базируясь на этих данных, Американская ассоциация сердца рекомендует рутинное назначение b-адреноблокаторов в качестве препаратов первого ряда для профилактики ФП всем пациентам, подвергающимся АКШ, в предоперационный и ранний послеоперационный период (класс I, уровень доказательств А) [19].

ААП III класса. В последнее время при профилактике послеоперационной ФП все большее предпочтение отдается ААП III класса, в частности соталолу. R. Sanjuan и соавторы [45] сравнили эффективность соталола и атенолола в предотвращении ФП у пациентов, перенесших АКШ, при этом частота ее составила соответственно 10 и 22 % (P<0,01). H. Parikka и соавторы [41] ФП наблюдали в 32 % случаев при применении метопролола и лишь в 16 % – при приеме соталола (P<0,01). В метаанализе, проведенном E. Crystal и соавторами [11], выявлено, что частота ФП после АКШ на фоне приема соталола составила 12 %, а на фоне b-адреноблокаторов – 22 %. В указанных исследованиях при назначении соталола в дозе 40–80 мг в сут частота побочных явлений была низкой, однако при превышении этих дозировок она существенно возрастала.

По данным ряда работ [5, 23, 51, 54], профилактическое применение амиодарона также не менее эффективно. Амиодарон снижает риск развития послеоперационной ФП на 50 % (относительный риск (ОР) 0,50; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,43–0,59, P<0,0001), а также уменьшает длительность пребывания кардиохирургических больных в стационаре [5].

Препарат предотвращает ФП при использовании его как до, так и после вмешательства. Так, в исследовании E.G. Daoud и соавторов [13] назначение амиодарона в дозе 200 мг в течение 7 дней до АКШ снижало риск возникновения ФП на 50 %. В другом исследовании [30] применение амиодарона в суточной дозе 600 мг в послеоперационный период также приводило к снижению частоты развития ФП с 19,7 до 4,7 % (P<0,001). В работе T. Yagdi и соавторов [55] амиодарон назначали внутривенно течение 48 ч после вмешательства (в дозе 10 мг/кг в сут) с последующим пероральным приемом в поддерживающей дозе 200 мг в течение 20 дней. За время госпитализации ФП была зарегистрирована у 25,0 % больных, принимавших плацебо, и лишь у 10,4 % пациентов, получавших амиодарон. Аналогичные результаты встречаются и в других исследованиях [23, 51].

Особенно эффективно амиодарон предотвращает развитие послеоперационной ФП у пациентов категории высокого риска. Целью исследования М. Zodeus и соавторов [58] было изучение влияния профилактического применения амиодарона на частоту возникновения ФП у пациентов, имеющих удлинение продолжительности сигнал-усредненной Р-волны более 124 мс, что, как известно [56], является предиктором ФП. В исследование вошли 55 пациентов, получавших амиодарон, и 55 больных контрольной группы, принимавших плацебо. Амиодарон назначали внутрь в дозе 600 мг в сут за 1 день до АКШ и в течение 2–7 сут после вмешательства, а также внутривенно в дозе 300 мг болюсно во время операции с последующим переходом на поддерживающую дозу 20 мг/кг в течение 24 ч после АКШ. Послеоперационная ФП развилась у 85,0 % пациентов контрольной группы и лишь у 34,0 % больных, получавших амиодарон (Р<0,0001). Кроме того, назначение амиодарона сокращало продолжительность пребывания в палате интенсивной терапии и стационаре в целом (соответственно (1,8±1,7) по сравнению с (2,4±1,5) дня, Р=0,001, и (11,3±3,4) по сравнению с (13,0±4,3) дня, Р=0,03).

Тем не менее, следует помнить, что у пациентов, перенесших кардиохирургические вмешательства, применение амиодарона может увеличивать риск развития брадикардии (ОР 1,70; 95 % ДИ 1,05–2,74, Р<0,01 ) и гипотензии (ОР 1,62; 95 % ДИ 1,04–2,54, Р<0,01), причем этот риск возрастает при внутривенном введении препарата в суммарной суточной дозе более 1000 мг и назначении его в послеоперационный период [42].

В последние годы значительно возросла популярность новых представителей ААП III класса – ибутилида, дофетилида и азимилида. В отличие от амиодарона и соталола, они селективно блокируют только быстрый компонент калиевых каналов (Ikr). Продемонстрирована эффективность этих ААП в медикаментозной кардиоверсии у пациентов с персистирующей ФП [37], однако их роль в профилактике послеоперационной ФП пока не изучена. В единственном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании N. Serafimovski и соавторов [48], включавшем 133 пациента, впервые продемонстрировано, что назначение дофетилида после АКШ не только приводило к сокращению частоты послеоперационной ФП (с 36,0 до 18,0 %, Р<0,017), но и сокращало длительность пребывания пациентов в стационаре (с 6,7 до 5,7 сут, Р=0,06). При этом ни одного случая развития желудочковой пируэтной тахикардии при применении дофетилида не зафиксировано.

Таким образом, ААП III класса, по-видимому, не только не уступают по эффективности b-адреноблокаторам, но, вероятно, и превосходят их, однако для подтверждения этого необходимо проведение крупных исследований.

Комбинации ААП. Согласно результатам ряда работ [2, 23], вполне целесообразным может быть комбинированное применение различных групп ААП. Так, одно из исследований с участием 253 пациентов с нормальной функцией левого желудочка показало, что сочетание амиодарона и метопролола более эффективно в профилактике послеоперационной ФП по сравнению с использованием только метопролола и не увеличивает риск развития брадикардии [2]. В другом исследовании [23] 220 пациентов, уже получавших b-адреноблокаторы, разделили на две группы: в одной из них к терапии был добавлен амиодарон, а в другой – плацебо. Результаты показали, что частота развития ФП составила 23,0 % в группе амиодарона и 38,0 % в контрольной группе (P=0,01). В исследовании S. Zorlani и соавторов [59], включавшем 207 пациентов с фракцией выброса левого желудочка более 40 %, подвергшихся АКШ, комбинация соталола с сульфатом магния также была эффективнее в профилактике послеоперационной ФП, чем их изолированное применение.

Согласно Европейским рекомендациям [18] при кардиохирургических вмешательствах в случае наличия противопоказаний к назначению b-адреноблокаторов для профилактики послеоперационной ФП должен применяться амиодарон (класс I, уровень доказательств А). У пациентов с высоким риском целесообразно использовать комбинацию этих препаратов, однако таким больным необходим тщательный электрокардиографический мониторинг для возможного выявления брадикардии (класс I, уровень доказательств В).

Препараты других групп. Несмотря на широкий выбор различных ААП, их эффективность в профилактике послеоперационной ФП остается невысокой, а их применение ограничивается различными побочными эффектами. В последнее время для предупреждения ФП после кардиохирургических вмешательств наряду со стандартной терапией все чаще применяют препараты других групп, в частности, статины, w-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), сульфат магния, нитропруссид натрия и глюкокортикостероиды.

Статины. По данным метаанализа 3 рандомизированных контролируемых исследований [20], применение статинов после кардиохирургических вмешательств снижает риск развития послеоперационной ФП на 40 %. Результаты другого крупного метаанализа [36] с участием 30 000 пациентов показали, что прием статинов перед кардиальными операциями не только существенно сокращает частоту развития послеоперационной ФП, но и значительно снижает риск развития инсультов и общую смертность в ранний послеоперационный период.

В исследовании A. Kourliouros и соавторов [33] применение симвастатина или аторвастатина перед проведением АКШ в 2 раза снижало риск развития ФП в послеоперационный период. При этом эффект прямо зависел от дозы препаратов: он был максимальным при высоких дозах (40 мг), менее выраженным – при средних (20 мг) и отсутствовал – при низких (10 мг). Подобное дозозависимое влияние на частоту послеоперационной ФП наблюдается и у аторвастатина [35].

В другом исследовании назначение аторвастатина в дозе 20 мг/сут в течение 3 дней перед АКШ пациентам, ранее не получавшим статины и не имевшим в анамнезе ФП, приводило к снижению частоты послеоперационной ФП с 27,0 до 13,0 % (Р=0,04) [50].

По-видимому, минимальная доза аторвастатина или симвастатина, необходимая для реализации их антиаритмического эффекта в отношении ФП, составляет не менее 20 мг.

Как известно, статины являются не только мощными липидоснижающими препаратами, но и обладают многочисленными плейотропными эффектами, в том числе противовоспалительным и антиоксидантным [1]. С другой стороны, в последнее время накапливается все больше данных, подтверждающих гипотезу об определенном значении воспалительного процесса и оксидантного стресса в генезе послеоперационной ФП [10, 31]. Так, показано, что максимальная частота развития ФП наблюдается на 2–3-и сутки после операции и совпадает по времени с пиком концентрации в крови таких маркеров воспаления, как интерлейкин-6 и высокочувствительный С-реактивный протеин [6, 28], и активности таких ферментов оксидантного стресса, как индуцибельная NO-синтетаза и митохондриальные оксидазы [32]. Не исключено, что антиаритмический эффект статинов обусловлен их противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Кроме того, предполагается, что он реализуется за счет ингибирования статинами внутриклеточного синтеза мевалоновой кислоты и увеличения продукции оксида азота эндотелиальными клетками, в результате чего достигается антиишемический эффект и снижается аритмогенная готовность миокарда [34].

Омега-3 ПНЖК. В последние годы появились данные об уменьшении риска развития послеоперационной ФП под влиянием w-3 ПНЖК. Так, в рандомизированном исследовании продемонстровано уменьшение частоты ФП после АКШ при приеме капсулированных w-3 ПНЖК как минимум за 5 дней до вмешательства. В это исследование вошли 160 пациентов, которые наряду со стандартной терапией получали препарат w-3 ПНЖК в дозе 2 г/сут (n=79) либо плацебо (n=81). Клинические и хирургические характеристики пациентов были сходными в обеих группах. Наблюдение показало, что послеоперационная ФП развилась у 33,3 % больных контрольной группы и лишь у 15,2 % – принимавших w-3 ПНЖК (Р=0,013) [8]. Антиаритмическое действие w-3 ПНЖК, вероятно, также обусловлено наличием у них противовоспалительного эффекта [68]. С другой стороны, сообщается о влиянии ПНЖК на функцию ионных каналов миокардиоцитов, что позволяет предположить наличие у них самостоятельных антиаритмических свойств [15].

ИАПФ. В последние годы эти препараты все чаще используют в качестве альтернативы или дополнения к стандартной противоартимической терапии у пациентов с пароксизмальной и персистирующей ФП. Однако их роль в профилактике послеоперционной ФП начала изучаться лишь недавно. Так, R. Dabrowski и соавторы [12], проанализировав клинические данные 217 пациентов, перенесших АКШ, пришли к выводу, что применение ИАПФ до или после АКШ приводило к снижению частоты развития послеоперционной ФП с 48,0 до 8,0 % и с 61,0 до 4,0 % (Р<0,0001) соответственно, по сравнению с лицами, которым эти препараты не назначали.

Уменьшение частоты послеоперационной ФП при использовании ИАПФ может быть обусловлено несколькими механизмами. Во-первых, они улучшают внутрисердечную гемодинамику и уменьшают растяжение левого предсердия [4]. Во-вторых, есть данные о возможном непосредственном воздействии ИАПФ на функцию ионных каналов и электрофизиологические процессы в кардиомиоцитах [14].

N-ацетилцистеин. Имеются данные о положительном эффекте применения N-ацетилцистеина для профилактики ФП [40, 49]. N-ацетилцистеин обладает антиоксидантными и муколитическими свойствами и широко используется в лечении хронических заболеваний легких, которые, как известно, являются фактором риска развития послеоперационной ФП [53]. В экперименте применение ацетилцистеина уменьшает частоту реперфузионных аритмий и зону инфаркта миокарда [49]. В исследовании М. Ozaydin и соавторов [40] применение ацетилцистеина у пациентов, которым выполняли АКШ или вмешательства на клапанах сердца, приводило к существенному уменьшению частоты послеоперационной ФП по сравнению с плацебо (соответственно 5,2 и 21,1 %, Р<0,01).

Известно, что ацетилцистеин является предшественником глутатиона. После поступления в клетку и гидролиза с образованием цистеина он стимулирует синтез глутатиона, который способствует удалению продуктов перекисного окисления [9]. Кроме того, за счет подавления продукции провоспалительных цитокинов, он обладает противовоспалительным эффектом [53]. Таким образом, предполагается, что антиаритмическое действие препарата реализуется благодаря его антиоксидантным и противовоспалительным свойствам.

Сульфат магния. Результаты двух крупных метаанализов показали [26, 39], что профилактическое применение сульфата магния у кардиохирургических пациентов снижало частоту развития послеоперационной ФП с 28,0 до 18,0 % (ОР 0,54; 95 % ДИ 0,38–0,75; Р=0,001), хотя и не оказывало существенного влияния на продолжительность пребывания их в стационаре и выживаемость.

В связи с этим, согласно Европейским рекомендациям по профилактике послеоперационной ФП [18], сульфат магния может безопасно применяться как дополнение к стандартной терапии для снижения риска развития этой аритмии (класс I, уровень доказательств А). В качестве одного из наиболее приемлемых режимов введения рекомендуется назначение препарата путем инфузии непосредственно перед вмешательством и в течение 4 дней после него (класс I, уровень доказательств В).

Противоаритмическая активность сульфата магния, по-видимому, обусловлена его воздействием на трансмембранные ионные потоки за счет влияния на активность Na2+-K+-АТФазы и продолжительность потенциала действия кардиомиоцитов [26].

Нитропруссид натрия. В ряде исследований описаны положительные эффекты применения нитропруссида натрия при кардиохирургических вмешательствах [31]. В проспективном исследовании R. Cavolli и соавторов [10] у пациентов, получавших нитропруссид натрия в дозе 0,5 мкгЧкг-1Чмин-1 в течение 60 мин перед АКШ, частота и продолжительность пароксизмов ФП в первые 5 сут послеоперационного периода были значительно ниже, чем у лиц контрольной группы (соответственно 12,0 и 27,0 %, Р=0,005; (5,33±1,86) и (7,55±1,94) ч, Р=0,023).

Известно, что нитропруссид натрия действует как донор оксида азота, который, наряду с вазодилатирующим свойством, возможно, обладает и противовоспалительным эффектом, а травматическое воспаление, как отмечалось, играет определенную роль в патогенезе послеоперационной ФП [10, 31]. В описанном выше исследовании R. Cavolli [10] применение нитропруссида натрия вызывало снижение уровня высокочувствительного С-реактивного протеина в послеоперационный период по сравнению с контролем, что подтверждает предположение о его противовоспалительной активности. В другом исследовании [38] введение нитропруссида натрия в течение первых 20 мин реперфузии пациентам, подвергшимся АКШ, приводило к снижению уровней интерлейкина-6 и интерлейкина-8 и уменьшению острого воспалительного ответа, обусловленного хирургической травмой. Кроме того, этот препарат уменьшает реперфузионное повреждение миокарда, которое, как известно, предрасполагает к развитию предсердных тахиаритмий [31].

Глюкокортикостероиды. Еще одним методом медикаментозной профилактики послеоперационной ФП является применение глюкокортикостероидов. Так, в крупном проспективном исследовании [25] добавление гидрокортизона (100 мг в сутки перед кардиохирургическим вмешательством и каждые 8 ч в течение 3 сут после него) к стандартной терапии b-адреноблокаторами снижало частоту ФП в первые 84 ч после операции с 48,0 до 30,0 % (ОР 0,54; 95 % ДИ 0,35–0,83, Р=0,004). При этом его применение не увеличивало риск развития инфекционных и других серьезных осложнений. Аналогичные данные представлены и в других исследованиях с использованием метилпреднизолона [16, 44] и дексаметазона [43]

Одним из возможных объяснений влияния глюкокортикостероидов на риск развития ФП после оперативных вмешательств является их противовоспалительный эффект. Наблюдения показывают, что уровень высокочувствительного С-реактивного протеина существенно снижается при профилактическом применении глюкокортикостероидов по сравнению с плацебо не только у пациентов после кардиохирургических вмешательств, но и у неоперированных больных с пароксизмальной или персистирующей ФП [16]. Кроме того, глюкокортикостероиды снижают частоту развития тошноты, рвоты и анорексии, часто наблюдаемых в послеоперационный период [43] и поэтому могут способствовать улучшению всасывания пероральных противоаритмических препаратов.

Подводя итог, следует подчеркнуть, что препаратами выбора для профилактики ФП после кардиохирургических вмешательств среди классических ААП являются b-адреноблокаторы и амиодарон, что закреплено в соответствующих рекомендациях [19]. Однако, учитывая довольно низкую эффективность этих средств и возможность развития серьезных побочных эффектов при их использовании, применение препаратов других групп, в частности, статинов, w-3 ПНЖК, ИАПФ, сульфата магния, нитропруссида натрия и глюкокортикостероидов, вероятно, может служить альтернативой или дополнением к стандартной терапии. Тем не менее, для подтверждения целесообразности использования этих препаратов у данной категории пациентов необходимы дальнейшие исследования.

Литература

Укркардіо