Приобретенный аортальный стеноз: вопросы этиологии и патогенеза.

В.Н. Коваленко, Е.Г. Несукай, Е.Ю. Титов.

Национальный научный центр «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, г. Киев.

Клапанные пороки сердца во всем мире являются причиной заболеваемости, инвалидности и преждевременной смерти пациентов. Актуальность проблемы кальцинированного аортального стеноза (АС) обусловлена старением населения, высоким уровнем распространенности этой патологии у пожилых, ухудшением качества жизни, неблагоприятным прогнозом и высокой смертностью пациентов, если не выполняется хирургическое вмешательство [41]. Распространенность АС составляет 3–7 %, с возрастом частота его выявления возрастает до 15–20 % у лиц старше 80 лет [1, 12, 69]. В настоящее время в развитых странах АС является наиболее частой клапанной патологией сердца и среди всех сердечно-сосудистых заболеваний по частоте занимает третье место после артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца (ИБС) [7, 8]. Дегенеративный АС, независимо от степени тяжести, приводит к повышенному риску возникновения инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения, сердечной недостаточности и внезапной смерти [57].

На протяжении XIX – начала XX ст. ревматическая лихорадка и сопутствующее ревматическое поражение клапанов сердца были ведущими причинами приобретенных пороков сердца во всем мире и остаются таковыми сегодня в большинстве развивающихся стран [18, 72]. Количество больных с ревматической болезнью сердца, вызванной стрептококком группы А, в мире составляет 15,6 млн, ежегодно регистрируют 470 000 новых случаев ревматической лихорадки и 233 000 летальных исходов, связанных с ревматической болезнью сердца [18]. В развитых странах значимое уменьшение случаев заболеваемости ревматической лихорадкой (менее 1 на 100 000) за последние 50 лет, с одной стороны, и существенное увеличение продолжительности жизни и превалирование лиц старше 65 лет, с другой, привели к изменению этиологии и обусловили значительное снижение распространенности ревматических пороков сердца, при этом общая распространенность пороков сердца не уменьшилась вследствие увеличения частоты связанных с возрастом дегенеративных поражений клапанов [60, 68, 72]. Увеличению выживаемости больных и показателя распространенности приобретенных пороков сердца способствовало также лучшее понимание клапанной биологии и патофизиологии, развитие диагностических методов и новых подходов к восстановлению и замене клапанов в большинстве развитых стран [61, 64].

По данным исследования Euro Heart Survey (2003), которое проспективно включало 5001 амбулаторных или стационарных больных из 92 центров 25 европейских стран, основной причиной АС была дегенеративная кальцификация аортального клапана (АК) – 81,9 % по сравнению со стенозом отверстия вследствие ревматической болезни сердца – 11,2 % [28].

В Украине кальцинирующая болезнь клапанов сердца также является наиболее частой причиной возникновения приобретенных пороков сердца у пациентов старше 40 лет, при этом первые признаки заболевания наблюдаются у 8,1 % мужчин и 7,7 % женщин в возрасте 31–50 лет [2]. Кальциноз АК при наличии кардиальных жалоб выявляли у 17 % пациентов старше 41 года и у 21 % старше 55 лет [9].

Основной причиной развития АС в пожилом возрасте являются кальцификация и дистрофические изменения створок нормального трехстворчатого или врожденного двухстворчатого (приблизительно у 2 % населения) АК, что приводит к ограничению их подвижности с развитием тяжелой обструкции клапанного отверстия. Двухстворчатый АК из-за структурно-функциональной неполноценности испытывает повышенную нагрузку. Считается, что турбулентный ток крови при этом пороке травмирует створки клапана, что постепенно приводит к кальцификации створок, развитию в них фиброза, увеличению их жесткости и, в конечном счете, к значительному сужению аортального отверстия во взрослом возрасте; патологические изменения в нем начинают развиваться приблизительно на 2 десятилетия раньше, чем в нормальном трехстворчатом АК [20].

Ревматическое вовлечение АК характеризуется спаиванием комиссур между его створками и всегда сопровождается ревматическим поражением митрального клапана. При патоморфологическом исследовании у больных с ревматической болезнью сердца определяют выраженный хронический вальвулит с характерными субмилиарными ревматическими гранулемами и скоплением большого количества макрофагов, лимфоцитов, сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов, базофильных клеток как в зонах кальцификации, так и за ее пределами [5].

При кальцинированной болезни клапанов сердца наблюдают склерозирование створок клапанов с их утолщением, наличие кальцинатов на фиброзном кольце и основаниях створок, отсутствие срастаний между ними [5]. Недавние исследования клапанов человека продемонстрировали принципиальные особенности кальцификации АК, включающие активное костеобразование, неоангиогенез, пролиферацию клеток и атеросклероз [6, 10, 23]. Процесс прогрессирования кальцинированного АС обычно идет более быстрыми темпами по сравнению с ревматическим АС.

Дистрофическое обызвествление клапанов было описано И. Менкебергом в 1904 г., и долгое время считалось, что кальцинированный АС у пожилых – это результат неспецифического, связанного с возрастом дегенеративного процесса, развивающегося в результате «wear and tear» – «возрастного изнашивания» створок клапана с пассивным отложением на них кальция. Эта гипотеза в последнее десятилетие претерпела существенные изменения. Результаты изучения механизмов накопления кальция в сосудистой стенке и АК позволяют предполагать, что это не пассивное накопление кристаллов кальция, а активный процесс, похожий на образование кости или формирование атеросклеротической бляшки, детерминированный генами ремоделирования костной ткани [14, 17, 26, 32, 55].

До недавнего времени существовала еще одна точка зрения на развитие АС у пожилых. Предполагалось, что его причиной является ревматический вальвулит, перенесенный латентно в более молодом возрасте. В результате определения иммуногенетического маркера ревматической лихорадки – аллоантигена В-лимфоцитов D8/17 – продемонстрировано отсутствие его носительства у 98 % пациентов с легким, средним и тяжелым кальцинозом АК [4].

Существует гипотеза, что склероз АК является субклиническим маркером общего сосудистого атеросклероза. Она основана на исследованиях, показывающих ассоциацию между склерозом клапана и атеросклерозом аорты [11, 50, 56]. В экспериментальных моделях развития АС на фоне гиперхолестеринемии выявлены изменения АК, подобные начальным атеросклеротическим изменениям сосудистой стенки [60]. Ряд эпидемиологических исследований показал, что факторы риска для кальцинирующей болезни клапанов сердца подобны таковым для атеросклероза и рассматриваются как важные факторы прогрессирования АС [16].

Все больше данных накапливается в пользу такого механизма возникновения дегенеративной кальцинирующей болезни АК, как «ответ на повреждение», описанного при атеросклерозе сосудов. Показано, что этот процесс ассоциируется с сахарным диабетом, гиперхолестеринемией, артериальной гипертензией, курением и ожирением, метаболическим синдромом, повышенным уровнем гомоцистеина. Таким образом, в популяциях, где эти факторы риска недостаточно контролируются, растет распространенность АС [21, 35, 38].

Ретроспективный анализ 105 последовательных пациентов с умеренным АС показал, что средняя скорость прогрессирования АС была вдвое большей и 3-летнее выживание без событий было намного ниже у пациентов с метаболическим синдромом, чем у больных без него, – (44±8) % по сравнению с (69±6) % (P=0,002) [16]. При проведении мультивариантного анализа метаболический синдром был строгим прогностическим фактором как прогрессирования АС, так и выживаемости без событий независимо от традиционных факторов риска, несмотря на успешное назначение липидоснижающей терапии для достижения рекомендуемых целевых уровней липопротеинов [16].

По данным популяционного исследования, проведенного в США, независимыми клиническими факторами, связанными с развитием и прогрессированием кальциноза АК, были возраст, мужской пол, курение, артериальная гипертензия [11, 45]. На увеличение распространенности АС с возрастом указывают и другие авторы [24].

В нескольких популяционных исследованиях показано, что аортальный склероз, являющийся начальной стадией развития кальцинированного АС, ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистой смертности на 50 %, даже после корректировки по возрасту, полу, курению, более низкому росту, наличию артериальной гипертензии, повышенного уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и сахарного диабета [57]. В исследовании LIFE, посвященном лечению 961 больного с артериальной гипертензией, комбинированная клиническая конечная точка, включавшая сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, встречалась чаще у больных с аортальным склерозом, чем у лиц с нормальным АК (соответственно 15 и 8 %) [51].

В популяционном исследовании Cardio-vascular Health Study, включавшем 5176 пациентов в возрасте старше 65 лет, аортальный склероз выявлен у 26 % пациентов, и было показано, что распространенность аортального склероза увеличивается с возрастом – до 48 % у лиц в возрасте 85 лет, а также составляет 31 % у мужчин по сравнению с 22 % у женщин [67].

В других исследованиях независимыми факторами риска кальцификации АК также были возраст, мужской пол, уровень липопротеина (a) в сыворотке крови, рост, артериальная гипертензия в анамнезе, курение и повышенный уровень ЛПНП [3, 36, 59, 71].

Таким образом, существует сходство между атеросклерозом сосудов и АС: общие клинические факторы риска (возраст, артериальная гипертензия, курение, гиперлипидемия и др.) [2, 3, 11, 67], а также схожие морфологические особенности (инфильтрация макрофагами и лимфоцитами, отложение липопротеинов, очаги кальцификации). До сих пор нередки случаи диагностики «атеросклеротического стеноза устья аорты», однако вопрос о том, является ли развитие кальцинированного АС у пожилых пациентов проявлением атеросклеротического процесса, остается спорным.

Следует отметить, что, в отличие от атеросклероза, убедительных доказательств причинно-следственной связи между клиническими факторами и кальцинирующей болезнью АК в настоящее время нет. Было показано, что связь между аортальным склерозом и возрастом нелинейная, с четким увеличением распространенности заболевания у мужчин в возрасте около 65 лет и женщин – около 75 лет [11]. С другой стороны, кальцинированный АС развивается далеко не у всех пожилых людей, при этом у половины населения старше 80 лет вообще отсутствуют характерные изменения АК [67].

Данные о связи кальцинированного АС и гиперлипидемии в литературе противоречивы. Некоторыми авторами не найдено ассоциаций между полом, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, курением и прогрессированием АС [48]. Было показано, что ни один из рассматриваемых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (мужской пол, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, курение, сахарный диабет, семейный анамнез ИБС) не преобладал у пациентов с тяжелым АС по сравнению с группой пациентов сопоставимого пола и возраста с неизмененным АК [52, 53].

Связь факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний с АС отчасти объясняется наличием у больных с АС сопутствующей ИБС [3, 24]. Убедительным доказательством того, что атеросклероз и кальцинированный АС являются разными заболеваниями, является несоответствие между тяжестью поражения АК и изменениями венечных артерий – лишь около 40 % пациентов с АС имеют выраженную ИБС и, наоборот, у большинства пациентов с тяжелой ИБС никогда не развивается АС [3].

Определены существенные различия между кальцинированным АС и атеросклерозом:

Таким образом, одной только оценки факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний недостаточно для определения механизмов развития кальцинированного АС, и необходим поиск других факторов, принимающих участие в патогенезе этого заболевания [15].

В настоящее время получены эпидемиологические и экспериментальные данные о том, что развитие кальцинированного АС является результатом активного клеточного биологического процесса, при котором в створках клапана наблюдается накопление липопротеинов, определяются признаки активного воспалительного процесса, нейрогормональная активация и дисфункция эндотелия. Активный процесс кальцификации приводит к формированию в дальнейшем в створках клапана зрелой костной ткани с функционирующим костным мозгом [43].

Считается, что наличие различных факторов риска развития атеросклероза способствует активации инициальных пусковых механизмов кальцификации АК [56].

На раннем этапе кальцификации АК начинается разрушение эластической мембраны. Сначала изменяется расположение волокон коллагена, затем нарушается целостность эндотелия и усиливается клеточная инфильтрация Т-лимфоцитами (с рецепторами к интерлейкину-2) и макрофагами. В субэндотелиальном и более глубоком фиброзном слое выявляют модифицированные ЛПНП, увеличение содержания ангиотензинпревращающего фермента и ангиотензина II, что, в свою очередь, активирует брадикинин и увеличивает пролиферацию клеток [40, 43, 50]. ЛПНП играют основную роль в возникновении и прогрессировании атеросклеротического повреждения, нарушение нормальной функции эндотелиальной синтазы оксида азота (экспрессия) в эндотелии артерий и аортальной поверхности АК приводит к возникновению оксидантного стресса и повышенной экспрессии супероксидной дисмутазы [19, 42, 44, 66].

В патогенезе АС имеет значение повышение уровня эластолитических катепсинов S, K, и V [27], поскольку они способны разрушать эластин АК и, вероятно, тем самым могут нарушать равновесие между образованием и разрушением внеклеточного матрикса в поврежденных клапанах. Степень катепсин-опосредованной деградации матрикса регулируется их естественным ингибитором, цистатином C, при АС обнаружено увеличение его экспрессии, однако стимулирующий ее фактор не известен.

На следующем этапе (дистрофическая кальцификация) происходит отложение микрокристаллов гидроксиапатита в участках поврежденного эндотелия и липидных частицах, появление тучных клеток и активация цитокинов. В зоне кальцификации увеличивается количество Т-хелперов и макрофагов, возрастает концентрация металлопротеиназ, проангиогенных пептидов и цитокинов (интерлейкины, фактор некроза опухолей a, простагландин D2, лейкотриены, фактор роста фибробластов). Гибель эндотелиоцитов происходит по механизму апоптоза и тесно связана с тяжестью эндотелиального повреждения [32, 33, 43]. Повреждение эндотелия, клеточная пролиферация и трансформация пенистых клеток наиболее выражены в основании створок и минимальны в краевых отделах. Вдобавок патологические структурно-функциональные изменения эндотелиальных клеток клапана вносят вклад в прогрессирование связанной с возрастом вальвулопатии [37].

На завершающей стадии дегенерации клапана (оссификация или активное костное ремоделирование) возникает неоангиогенез, кальцификация пузырьков матрикса и апоптозных телец после гибели фибробластов, а также трансформация тучных и «пенистых» клеток в «клетки кальцификации клапана», содержащие остеопонтин, остеонектин, остеокальцин, костный морфогенетический протеин-2 и щелочную фосфатазу. При дегенеративном кальцинозе АК в пораженных створках выявляют элементы костной метаплазии, фокусы зрелой губчатой костной ткани и эндохондральной оссификации [43, 50].

Образование костной ткани в АК обосновывает современную гипотезу возникновения и прогрессирования кальцификации сосудов и клапанов, которая основана на том, что клетки-резиденты в сосудах и АК способны дифференцироваться в кость-образующие фенотипы, которые со временем минерализуются и вызывают экспрессию кальцинирующего фенотипа [63]. Новые взгляды на базисные механизмы возникновения АС основаны на недавних ex vivo анализах тканей человека, извлеченных во время хирургических вмешательств, выявивших в кальцинированных тканях АК присутствие специфических фенотипов остеобластов [29, 58].

Остеобласты появляются из мезодермы в эмбриональном развитии и способны дифференцироваться в различные типы клеток в зависимости от пути, который определяет фактор транскрипции, активирующийся в ядре.

Установлено, что АК имеет специфические сигнальные пути для дифференциации остеобластов, вовлекая активные клеточные биологические пути [37, 39, 63]. В экспериментальных исследованиях в качестве сигнальных путей, важных для дифференциации путей эволюции миофибробласта в кальцинирующий фенотип и возникновения кальцинирующего АС, идентифицированы матриксные металлопротеиназы, интерлейкин-1, фактор трансформации роста-b, пуриновые нуклеотиды, рецепторный активатор ядерного фактора kB, остеоопротегрин и фактор некроза опухолей a [31, 36].

При формировании нормального костного скелета начало образования кости происходит с развитием хрящевой основы, которая в конечном счете минерализуется, и формируется кальцинированная кость. Большое значение при этом имеет связанный с рецептором ЛПНП протеин 5 (Lrp5), который связывается с секретируемым гликопротеином Wnt, который активирует b-катенин и индуцирует образование кости [30]. Путь Wnt/Lrp5 эволюционировал как один из ведущих сигнальных механизмов в раннем эмбриональном развитии [49].

Клетка, ответственная за развитие кальцификации АК, – миофибробласт – в неизмененном АК имеет фенотип, который характеризуется как субэндотелиальная или интерстициальная клетка, и со временем процесс дифференцирования остеобласта опосредован путем Lrp5/Wnt [34]. Происходит усиленный синтез матриксных протеинов – маркеров остеобластов – остеопонтина, костного сиалопротеина, остеокальцина и матриксных протеинов щелочной фосфатазы, которые усиливают адгезию клеток и связывание протеина гидроксиапатита, в дальнейшем процесс минерализации приводит к формированию эктопической кости [43, 50]. Получены доказательства, что клеточный фенотип регулируется как на уровне образования протеинов, так и на уровне генной транскрипции РНК [63].

По данным недавнего исследования, в кальцинированных клапанах уменьшено соотношение ApoA-I/липопротеины высокой плотности, и липопротеины высокой плотности могут уменьшать воспаление и задерживать прогрессирование АС посредством двух механизмов: они снижают уровень экспрессии фактора некроза опухолей и индуцируют секрецию остеопротегрина в культурах фибробластов АК [58].

В последнее десятилетие внимание привлечено к полиморфизму генов, участвующих в регуляции минерального обмена. В некоторых исследованиях, посвященных изучению генного полиморфизма у предполагаемых генов, включая аполипопротеины AI, B, E и рецептор витамина D, получены доказательства генетической предрасположенности к возникновению АС [13, 53] Предполагают, что АС можно отнести к группе аутосомно-доминатных заболеваний.

Уже известно об изменениях интронов BsmI, TaqI и FocI гена-рецептора витамина D, нарушающих рост и дифференцировку остеоцитов, всасывание кальция в кишечнике, секрецию паратиреоидного гормона и способствующих уменьшению плотности костной ткани. Выявлены мутации в 1q25–q31 локусах одного из gla-содержащих протеинов – остеокальцина. Генетический полиморфизм обнаружен для рецепторов кальцитонина (Pro463Leu), двух типов коллагена, трех аллелей аполипопротеина Е4 (19q13.2) и для паратиреоидного гормона (11p15.5–p15.1) [48, 63]. Диета, обогащенная витамином D, усиливала накопление липидов в клапане. Напротив, при использовании аторвастатина отмечено снижение активности остеопонтина и щелочной фосфатазы, более медленное развитие АС [54, 62].

В одном контролированном исследовании показана ассоциация аллеля B рецептора витамина D с кальцинирующим АС, что предполагает связь между нарушением регуляции обмена витамина D, нарушением костного метаболизма и увеличением частоты возникновения кальцинирующего АС [52].

В другом генетическом исследовании идентифицировали полиморфизм Pvull в гене рецептора эстрогена a [46] и обнаружили корреляцию между полиморфизмом рецепторов эстрогена и повышением распространенности АС среди женщин в период постменопаузы. В исследованиях семей с наследственными клапанными и врожденными заболеваниями мутация в рецепторе Notch1 была ассоциирована с двухстворчатым АК, кальцинирующим АС и другими врожденными заболеваниями сердца [25]. Notch1 участвует в клеточной дифференциации и служит ингибитором дифференциации остеобластов [22, 65]. Результаты генетических исследований предполагают, что мутации Notch1 приводят к быстрому прогрессированию кальцификации [47, 70].

Таким образом, до сих пор причины и патогенез кальцификации АК и стенозирования аортального отверстия у пациентов старшего возраста до конца не выяснены. Считается, что наличие различных факторов риска атеросклероза способствует активации механизмов, запускающих развитие кальцификации АК [56]. Идентифицированы генные сигнальные пути в трансформации миофибробластов АК в остеобласты, экспрессии остеопонтина с последующей костной минерализацией и формированием эктопической кости в АК с обструкцией аортального отверстия [4, 24, 56]. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения причин и точных механизмов развития кальцинирующего АС.

Литература

Укркардіо