Ризик розвитку і профілактика тромбоемболічних ускладнень у хворих з фібриляцією передсердь.

Фібриляція передсердь (ФП) – найбільш поширене в клінічній практиці порушення ритму серця, що за даними Фремінгемського дослідження становить у загальній популяції 0,4 % і значною мірою залежить від віку. Так, у віці 40–50 років ФП мають 0,5 % населення, 50–60 років – 1 %, 60–70 років – 4 %, 70–80 – 9 %, у віці понад 80 років – 15 % [64]. Слід відзначити, що ФП у чоловіків спостерігають в 1,5–3,4 разу частіше, ніж у жінок [17]. За останні десятиріччя поширеність цього виду аритмії значно збільшилася і досягла 1–1,5 % у загальній популяції [26]. Частота госпіталізацій через ФП становить не менше 40 % від усієї кількості госпіталізацій з приводу порушень серцевого ритму. За даними 5-річного дослідження SPRINT, летальність у пацієнтів з ФП була в 1,6 разу вищою, а при пароксизмальній формі ФП за 1 і 5 років – у 2,4 і 1,7 разу вищою, ніж у хворих без неї [6].

Клінічне значення ФП полягає не тільки в погіршенні гемодинамічних показників роботи серця. Передусім, небезпека пов'язана з можливістю розвитку тромбоемболічних ускладнень (ТЕУ), у першу чергу – ішемічних інсультів [1, 27, 33, 59], кількість яких також збільшується з віком: від 1,5 % у віці 50–59 років, до 23,5 % на рік у віці 80–89 років [11, 64]. У пацієнтів віком понад 80 років не менше 35 % ішемічних інсультів спричинені ФП [18, 34]. При ревматичному ураженні серця і наявності ФП частота розвитку інсульту становить 17 % на рік, за її відсутності – 4–5 % [64]. Разом з тим, при хронічній формі ФП в осіб без ураження клапанів серця ризик виникнення інсульту і емболій у 6 разів (від 5,6 до 7,1) вищий, ніж у хворих із синусовим ритмом [23, 64]. Таким чином, встановлена висока частота кардіогенної емболії судин мозку в загальній структурі порушень кровообігу головного мозку. За даними J.L. Halperin та співавторів, 15–20 % випадків розвитку ішемічного інсульту зумовлено наявністю у хворих ФП [30]. Отже, приблизно один із шести всіх ішемічних інсультів припадає на кардіогенні тромбоемболії в пацієнтів з ФП, а головним джерелом емболів є вушко лівого передсердя (ВЛП), в якому локалізується до 90 % всіх внутрішньопередсердних тромбів. У третини пацієнтів з ФП виникає інсульт, не враховуючи хворих з так званими "німими" інфарктами мозку, які виявляють при комп'ютерній томографії, за даними різних авторів, у 14,7–37 % випадків [22, 23, 48]. У пацієнтів з інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) в анамнезі частота повторного інсульту становить 10–12 % на рік, навіть при прийомі аспірину [10, 52].

Безсумнівно, причиною інсульту в пацієнтів з ФП можуть бути не тільки кардіогенні тромбоемболії: до 25–30 % ішемічних інсультів при ФП мають атеротромботичну природу, пов'язану з атеросклерозом судин головного мозку або атероматозом дуги аорти [7, 33, 35]. Приблизно половина всіх хворих з ФП мають артеріальну гіпертензію, значення якої в патогенезі цереброваскулярних захворювань надзвичайно велике, а близько 12 % пацієнтів мають атеросклеротичні ураження брахіоцефальних артерій [42]. Епідеміологічними дослідженнями встановлено, що наявність артеріальної гіпертензії підвищує ризик виникнення кардіоемболічного інсульту при ФП, але, з другого боку, артеріальна гіпертензія тісно пов'язана з ризиком ішемічного інсульту атеротромботичної природи [37, 64]. У пацієнтів з інсультом артеріальну гіпертензію виявляють у 91 % осіб з ФП і у 78 % хворих із синусовим ритмом [64]. Крім того, зазначена залежність частоти інсульту при ФП від віку зумовлена його зв'язком з багатьма факторами. В осіб похилого віку збільшуються розміри лівого передсердя (ЛП), знижується скоротливість і швидкість кровотоку у ВЛП, частіше спостерігається феномен спонтанного ехоконтрастування [58, 64]. Також відомо, що вік – фактор ризику атеросклерозу, в тому числі і розвитку атером дуги аорти, які можуть бути причиною інсульту незалежно від наявності ФП [27]. Відносно висока частота синусового ритму під час виникнення інсульту в пацієнтів у найбільшому дослідженні AFFIRM дозволила деяким авторам зробити припущення про некардіогенне джерело церебральних інфарктів у цій групі хворих [23], хоча, безумовно, неможливо повністю виключити висловлене іншими авторами припущення про асимптоматичні епізоди ФП [9].

Результати досліджень, в яких порівнювали два підходи до лікування пацієнтів з ФП – контроль ритму серця і контроль частоти скорочень серця, проведених у різних країнах: AFFIRM, PIAF, RACE, STAF, продемонстрували, що частота ішемічних інсультів за статистичними показниками в групах хворих не відрізнялася [9, 15, 41, 61]. Подібні дані одержані в дослідженнях SPAF І–ІІІ: щорічна частота ішемічних інсультів у хворих з рецидивуючою і постійною формою ФП майже однакова – відповідно 3,2 і 3,3 % [36, 38].

Частота інсульту у хворих з ФП пов'язана з наявністю супутніх серцево-судинних захворювань. Вона нижча при ізольованій ФП, під якою розуміють відсутність будь-яких інших клінічних ознак первинного ураження серця, і становить всього 0,5 % на рік, а за даними дослідження в окрузі Олмстед (штат Міннесота) – 1,3 %. Захворювання серця є одним із головних факторів ризику виникнення інсульту, які мають значний вплив на перебіг і результати гострого порушення мозкового кровообігу [3]. На думку деяких науковців, сам факт ФП не має прогностичного значення для оцінки ризику розвитку ускладнень, тому що не є основним чинником, а тільки свідчить про наявність супутньої патології, що веде до різкого підвищення прокоагулянтної активності крові і виникнення інсульту [16]. Тому для запобігання розвитку ТЕУ необхідно враховувати всі фактори ризику в кожного хворого з ФП і з огляду на це приймати рішення про проведення антитромботичної терапії (АТТ).

Стратифікація ризику тромбоемболічних ускладнень

Частота виникнення інсульту в пацієнтів з ФП становить 3–8 % щороку, і їх розвиток залежить від наявності факторів ризику. Найпоширенішими факторами ризику при неклапанній ФП є: вік пацієнта понад 65 років, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія (систолічний тиск вище 160 мм рт. ст.), ішемічна хвороба серця, хронічна серцева недостатність із фракцією викиду лівого шлуночка менше 40 %, перенесені раніше інсульт або ТІА, наявність тромбу в ЛП або у ВЛП за даними трансторакальної або трансезофагальної (ТЕЕКГ) ехокардіографії [36]. Інші автори до факторів ризику відносять також жіночу стать, зловживання алкоголем, гормонозамісну терапію і збільшення ЛП понад 4,5 см [11, 36, 64].

Відносний ризик виникнення ішемічного інсульту, пов'язаного з окремими клінічними станами, за даними об'єднаного аналізу учасників 5 рандомізованих досліджень, які мали неклапанну ФП і не приймали АТТ, такий: у осіб з перенесеним інсультом або ТІА – 2,5, із цукровим діабетом – 1,7, з артеріальною гіпертензією в анамнезі – 1,6, із застійною серцевою недостатністю – 1,4, у осіб похилого віку – 1,4 [12].

Як уже зазначалося, при ревматичному ураженні серця і ФП частота виникнення інсульту надзвичайно велика і становить 17 % на рік. Причому при мітральному стенозі емболії спостерігають у 1,5 разу частіше, ніж при недостатності мітрального клапана [51]. Можливо, це пов'язано з тим, що недостатність сприяє виникненню турбулентного регургітаційного потоку, який зменшує стаз крові в ЛП [24].

Визначення ризику інсульту у кожного пацієнта з ФП є основним фактором, що впливає на рішення про початок індивідуальної антикоагулянтної терапії (АКТ). За рекомендаціями АСС/AHA/ESC (2006) [8], пацієнтів з ФП стратифіковано на групи низького, середнього і високого ризику розвитку ТЕУ.

Пороговий ризик виникнення інсульту, при якому потрібно призначати АКТ, залишається невизначеним. Хворі з низьким ризиком, які приймають аспірин, отримують невеликі переваги від переходу на альтернативний режим АКТ, але у них збільшується кількість геморагічних ускладнень. Для запобігання виникненню одного інсульту на рік необхідна АКТ більш ніж у 100 пацієнтів. Порівняльна кількість хворих з ФП з високим ризиком при прийомі аспірину, яким необхідна АКТ для запобігання виникненню одного інсульту на рік, становить уже 25 % і менше, що підтверджує ефективність використання антикоагулянтів (АК) в індивідуально підібраній дозі. Залишається нез'ясованим питання щодо профілактичного призначення АК хворим із середнім ризиком виникнення інсульту.

Який же ризик виникнення інсульту у хворих з тріпотінням передсердь (ТП)? У недалекому минулому ТП вважалося "доброякісною" аритмією щодо розвитку ТЕУ, але в нещодавно проведених дослідженнях відзначається, що ТП свідчить про такий самий ризик ТЕУ, як і ФП [20, 65]. У нерандомізованих дослідженнях ризик ТЕУ становив 1,7–7 %. У ретроспективному дослідженні, що включало 100 хворих з ТП, які не одержували АК, ТЕУ виникли в 6 випадках [44]. D. Wood [65] повідомляє про ризик розвитку ТЕУ у хворих з хронічним ТП 1–6 %, що, на його думку, приблизно втричі менше, ніж у хворих з ФП. Епідеміологічні і нерандомізовані дослідження, проведені за останні 10 років у хворих з ТП, дозволяють зробити висновок, що ТП пов'язане з помірним ризиком розвитку ТЕУ, більшим порівняно з таким у популяції пацієнтів із синусовим ритмом і меншим, ніж у хворих з ФП.

У пацієнтів з високим ризиком предикторами ТЕУ є такі ехокардіографічні особливості: порушення систолічної функції лівого шлуночка, виявлене при трансторакальній ехокардіографії, тромб, спонтанне ехоконтрастування або зниження швидкості кровотоку в ВЛП, складні атероматозні бляшки в грудній аорті, виявлені за допомогою ТЕЕКГ. Інші ознаки, такі як діаметр ЛП і фіброкальцифікуючі ендокардіальні зміни, варіабельно асоціюються з тромбоемболіями і можуть взаємодіяти з іншими факторами. Не встановлено, чи свідчить відсутність таких змін про низький ризик у пацієнтів, при якому можна уникнути прийому АК. Наявність цих ознак не знайшла поки що відображення у схемах стратифікації ризику [36, 57].

Антитромботична терапія з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень

З метою тестування різних типів і комбінацій АТТ для профілактики інсульту при ФП проведено 24 рандомізованих дослідження за участю 20 012 пацієнтів з неклапанною ФП, які змінили тактику АТТ у мільйонів пацієнтів з ФП [33].

Ефективність АКТ реr os при первинній профілактиці ТЕУ оцінювали в 5 проспективних плацебо-контрольованих дослідженнях (AFASAK, SPAF, BAATAF, CAFA, SPINAF). У цілому, за даними метааналізу, тривале використання непрямих АК (НАК) у хворих з ФП неревматичного генезу дозволяє знизити ризик розвитку інсульту і периферійних ТЕУ порівняно з використанням плацебо з 4,52 до 1,4 %, або на 59 % (Р<0,001). Це рівноцінно запобіганню 31 випадку таких ускладнень на кожні 1000 хворих, які лікувалися протягом року. При виключенні пацієнтів, які не отримували АК до моменту розвитку інсульту, профілактична ефективність АК реr os перевищила 80 %. Прийом варфарину дозволив знизити загальну смертність на 26 %. Тривалість спостереження в цих дослідженнях становила 1–2 роки, найбільше – 2,2 року, тоді як у клінічній практиці хворі з ФП, як правило, потребують більш тривалого застосування АКТ [32].

АКТ є ще ефективнішою з метою вторинної профілактики інсульту у хворих з ФП, які перенесли ТІА або малий інсульт. За результатами багатоцентрового дослідження EAFT, що включало 1007 таких хворих, прийом варфарину сприяв зменшенню частоти інсульту до 4 % на рік порівняно з 12 % у пацієнтів, які отримували плацебо, тобто на 66 % (Р<0,001). Це рівнозначно запобіганню виникненню приблизно 90 таких судинних катастроф при лікуванні 1000 хворих протягом одного року [52].

Хоча на цей час після проведення контрольованих досліджень ефективність профілактичної терапії НАК при ФП не викликає сумнівів, її зворотною стороною є підвищення ризику виникнення тяжких кровотеч – внутрішньочерепних і/або тих, що потребують переливання крові. За даними дослідження CAFA, їх частота становила 2,5 % на рік (при прийомі плацебо – 0,5 %).

Ризик кровотеч зростає зі збільшенням ступеня гіпокоагуляції та тривалості АКТ, що особливо виражено у хворих похилого та старечого віку. Цільовий рівень гіпокоагуляції визначається досягненням рівноваги між профілактикою ішемічного інсульту і недопущенням геморагічних ускладнень. Максимальний захист від ішемічного інсульту при ФП досягається при значенні міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС) 2,0–3,0 [8]. Для первинної профілактики у більшості хворих віком менше 75 років з ФП і для вторинної профілактики необхідно прагнути до МНС 2,5 (в межах 2,0–3,0). Цільове МНС 2,0 (1,6–2,5) рекомендовано для первинної профілактики в пацієнтів віком понад 75 років з високим ризиком виникнення кровотеч, яким не протипоказана АКТ, та іншим хворим із середнім ступенем ризику тромбоемболій, у яких гіпокоагуляція з МНС 2,0–3,0 є небезпечною [8]. У клінічних дослідженнях частіше повідомляють про МНС нижче цільових значень [8]. У зв'язку з ускладненнями АКТ виникли питання про можливість заміни НАК на аспірин і малі дози АК.

Порівняння ефективності антитромбоцитарних препаратів (у 90 % випадків препаратом, що вивчався, був аспірин) з плацебо-контролем проводили в 6 дослідженнях – AFASAK, SPAF-І, ЕAFT, ESPS, LASAF, UK-TIA. Метааналіз цих досліджень показав, що прийом аспірину достовірно знижує ризик розвитку інсульту на 22 % [8, 32]. При цьому зазначали, що аспірин значною мірою запобігає розвитку інсультів, які не призводять до інвалідизації (як у дослідженні SPAF-I). Для цієї групи інсультів зниження ризику становило 62 %, а для інсультів, що супроводжуються інвалідизацією, – 17 % і було недостовірним. Таким чином, чим більший ризик розвитку інсульту, що призводить до інвалідизації, тим менш ефективний для його профілактики аспірин. Частота розвитку внутрішньочерепних кровотеч на тлі використання аспірину і плацебо становила 0,2 %, а прийом аспірину несуттєво впливав на загальну смертність (зниження ризику 16 %).

Для визначення ролі аспірину в профілактиці ТЕУ у хворих з ФП вирішальне значення мають дані прямих порівняльних досліджень ефективності аспірину та НАК (AFASAK, SPAF-II, EAFT, AFASAK-II, PATAF). За результатами дослідження SPAF-IІ, яке включало 715 хворих, серед пацієнтів віком до 75 років частота ішемічного інсульту при лікуванні аспірином у дозі 325 мг на добу і варфарином у повній дозі була практично однаковою – відповідно 1,9 і 1,3 % на рік. Але у хворих більш старшого віку спостерігали тенденцію (Р<0,05) до зменшення частоти виникнення ішемічного інсульту на тлі терапії варфарином, порівняно із застосуванням аспірину (відповідно 3,6 і 4,8 %). Разом з тим, за рахунок збільшення кількості геморагічних інсультів загальна частота інсультів зі стійкими залишковими явищами у хворих цієї вікової групи при лікуванні обома препаратами виявилася однаковою – відповідно 4,3 і 4,6 %. Слід відзначити і суттєве зростання ризику тяжких кровотеч у цілому, частота яких при використанні НАК становила 4,2 % порівняно з 1,6 % при застосуванні аспірину (Р=0,004). Цього не спостерігали у хворих віком до 75 років.

Можливість використання комбінації варфарину і аспірину для профілактики інсульту вивчали в дослідженнях AFASAK ІІ, SPAF ІІІ, MIWAF і РATAF [10]. При комбінованому лікуванні варфарин використовували в низьких фіксованих дозах, а при монотерапії – в індивідуально підібраних дозах. У дослідженні SPAF ІІІ, в яке включили хворих з високим ризиком, доведена неефективність низьких доз варфарину (2 мг), комбінованої терапії варфарином у низьких (2 мг) і ультранизьких (1 мг) дозах та аспірином у дозі 300 мг і показана доцільність і ефективність підібраних доз варфарину (МНС 2,0–3,0). При низьких дозах частота інсульту підвищилася до 7,9 % порівняно з 1,9 % на рік при використанні повних доз цього препарату. Таким чином, при проведенні АКТ для запобігання ТЕУ у хворих з ФП слід використовувати загальноприйняті дози цих препаратів, які забезпечують терапевтичний рівень гіпокоагуляції.

З огляду на наведені результати контрольованих досліджень, при профілактиці ТЕУ у хворих з ФП неревматичної етіології доцільно дотримуватися рекомендованої тактики[8].

Цікавим і перспективним для профілактики ТЕУ у хворих з ФП є використання синтетичних прямих інгібіторів активного центру тромбіну. В двох найбільших дослідженнях SPORTIF ІІІ і V вивчався перший представник цієї групи ксимелагатран, що у фіксованій дозі 36 мг двічі на добу порівнювався з варфарином (МНС 2,0–3,0) [31]. Досліджено понад 7000 хворих з ФП неклапанного генезу і хоча б одним фактором ризику інсульту. Ксимелагатран, що застосовувався без контролю коагуляції і підбору дози, виявився настільки ж ефективним для профілактики інсульту і системних емболій, як і лікування підібраними дозами варфарину, що постійно контролювалося, і значно знижував частоту загальних кровотеч (32 % при застосуванні ксимелагатрану і 39 % – варфарину). Але у 6,1 % хворих, які отримували прямий інгібітор тромбіну, в перші 6 міс лікування втричі підвищувався рівень АЛТ порівняно з нормою. У зв'язку з небезпечними для життя побічними ефектами ксимелагатрану, незважаючи на певні його переваги перед варфарином, цей препарат був знятий з реєстрації. В дослідженні PETRO у хворих з ФП використовували інший препарат цієї групи – дабігатран у дозі 50–300 мг. Зроблено висновок, що дабігатран у дозі 150 мг подібний за ефективністю і безпечністю до варфарину, але в комбінації з аспірином підвищує ризик кровотеч. Для подальшого вивчення дабігатран включено в ІІІ фазу програми RE-LY, що розпочалася. Планують провести порівняння ефективності дабігатрану з варфарином у 15 000 хворих упродовж 3 років.

Останнім часом велику увагу приділяють новим антикоагулянтам – синтетичним селективним інгібіторам Ха фактора згортання крові. За хімічною природою ці речовини – це штучно синтезовані олігосахариди. На відміну від низькомолекулярних гепаринів (НМГ), що впливають і на Ха, і на ІІа фактори, ця група препаратів ізольовано блокує фактор Ха. Такий механізм дії дозволяє більш ефективно блокувати тромбін, оскільки блокада однієї молекули Ха фактора блокує 50 молекул ІІа фактора. Крім того, після інактивації однієї молекули Ха фактора, молекула інгібітора Ха фактора звільняється в кровоток і послідовно зв'язується з новими молекулами Ха фактора [2].

Фондапаринукс є першим препаратом з нової групи АК. Описаний вище механізм дії забезпечує можливість вводити один раз на добу фіксовану, єдину для всіх хворих, невелику дозу препарату (2,5 мг) і досягати прогнозованої дії на систему коагуляції. Таке лікування не потребує контролю показників коагуляції. Ефективність фондапаринуксу для запобігання ТЕУ досліджена в чотирьох великих рандомізованих дослідженнях (EPHESUS, PENTATHLON 2000, PENTAMAKS, PENTIFRA) [60] у хворих, які перенесли великі ортопедичні операції, а також у двох дослідженнях PENTUA [25] і OASIS-5, які включали хворих з гострим коронарним синдромом.

У 2006 р. у Барселоні на конгресі Європейського товариства кардіологів A.G. Turpie звернув увагу на впровадження нових парентеральних і оральних інгібіторів Ха фактора, дія яких не залежить від прийому харчових продуктів та медичних препаратів і які не потребують постійного лабораторного контролю. В дослідженні AMADEUS (ІІІ фаза дослідження PERSIST) [49] вивчався представник цієї групи ідрапаринукс – пентасахарид тривалої дії, що вводиться підшкірно в дозі 2,5 мг 1 раз на тиждень порівняно з варфарином для профілактики ТЕУ у хворих з ФП. У зв'язку з розвитком тяжких кровотеч при використанні ідрапаринуксу, дослідження було передчасно завершене. У двох японських дослідженнях вивчають оральний прямий інгібітор Ха фактора – ривароксабан у пацієнтів з ФП. В одному дослідженні порівнюють дію різних доз препарату (5, 10, 20 мг) протягом 30 днів прийому, а в іншому – дію ривароксабану в дозі 5, 10, 15 і 20 мг з варфарином (МНС 1,6–2,6). Ці дослідження визначать, чи є етнічні відмінності впливу на безпечність, фармакокінетику та фармакодинаміку ривароксабану в пацієнтів з ФП, а також дозволять вибрати оптимальну дозу препарату для проведення ІІІ фази дослідження.

Крім медикаментозної профілактики ТЕУ, у хворих з ФП використовують і хірургічні методи. Однією з нових хірургічних методик, поки недостатньо дослідженою для широкого застосування в клініці, є облітерація ВЛП з метою ліквідації основного джерела тромбоутворення у хворих з ФП з великою ймовірністю розвитку ускладнень АКТ [14, 53]. Крім прямого хірургічного видалення або відсічення частини вушка, розробляється кілька методик з внутрішньосудинною катетеризацією або трансперикардіальним доступом [47]. Показання для цих методик, які залишаються експериментальними, поки не визначені [29].

Профілактика тромбоемболій при відновленні синусового ритму

Рекомендації АСС/AHA/ESC (2006) [8] щодо проведення антикоагулянтної терапії у хворих з ФП при відновленні ритму представлені у вигляді схеми.

Короткочасний пароксизм ФП до 48 год не пов'язаний з підвищенням ризику розвитку тромбоемболій. За опублікованими даними, якщо тривалість ФП менше 2 діб, ризик виникнення ТЕУ становить 0,8–1,1 %, а при використанні гепарину – 0,8 %. Користь від АК при цьому не встановлена, тому і профілактичну АКТ можна не проводити. Але деякі автори рекомендують використовувати АК (нефракціонований гепарин (НФГ) з підтриманням активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) у межах терапевтичного діапазону або НМГ) на термін до, під час і після кардіоверсії (КВ) (перикардіоверсійний період) [8, 11]. Зокрема, М. Weigner та співавтори (1997) рекомендують проводити АКТ гепарином внутрішньовенно всім пацієнтам з ФП, навіть якщо її тривалість була менше 48 год [62]. На їх думку, терапія гепарином після КВ повинна продовжуватися не менше 24 год. Автори вважають, що така стратегія має перевагу перед відкладанням гепаринотерапії в очікуванні, поки тривалість ФП перевищить 48 год, і відзначають, що переваги цього підходу, за наявними даними, непереконливі і потребують подальшого дослідження.

Але вже через 48 год існування аритмії збільшується ймовірність формування внутрішньопередсердних тромбів та ТЕУ. А ще більше вона зростає в ранні терміни після успішної КВ (так звані нормалізаційні тромбоемболії). З огляду на це, хворим із персистуючою ФП (більше 2 діб або невідомої тривалості), яким запланована медикаментозна або електрична КВ, показана профілактична терапія НАК (варфарином) протягом 3–4 тиж до і після КВ під контролем МНС у межах 2,0–3,0 [8]. Є обмежені дані про ефективність НМГ при підготовці пацієнтів до КВ.

Проведено порівняльні дослідження ефективності і безпечності НМГ і стандартного гепарину і доведено переваги НМГ в ортопедичній, хірургічній, онкологічній практиці. Також проведено 4 великих рандомізованих дослідження у хворих з гострим коронарним синдромом, в яких порівнювали ефективність стандартного гепарину і одного з НМГ: FRIC (дальтепарин), FRAXIS (надропарин), TIMІ 11B і ESSENCE (еноксапарин). Хоча всі НМГ мають переваги, тільки еноксапарин виявився достовірно більш ефективним порівняно з НФГ у лікуванні хворих з гострим коронарним синдромом. Але чітко не визначена оптимальна тривалість лікування НМГ. За даними метааналізу [21], в усіх дослідженнях, в яких ефективність НМГ порівнювали з такою плацебо після активної терапії протягом 3–5 діб, додаткового ефекту при збільшенні тривалості АКТ не спостерігали. Отже, тривалість терапії остаточно не встановлено, але вона не повинна бути менше 3 діб. Незважаючи на значну різницю вартості еноксапарину і гепарину, загальні витрати на лікування з використанням еноксапарину нижчі. Ці результати відзначено як у країнах Західної Європи, так і СНД [5, 45].

НМГ мають низку беззаперечних переваг перед НФГ: висока біодоступність (до 90 % після глибокої підшкірної ін'єкції) з мінімальним зв'язуванням з білками плазми, передбачуваний антикоагулянтний ефект, що не потребує контролю АЧТЧ, переважна активність відносно Ха фактора, більш тривала антитромботична активність (період напіввиведення понад 4,5 год після внутрішньовенного введення порівняно з 50–60 хв для звичайного гепарину) з можливістю призначення 1–2 рази на добу. Ці параметри є реальним підґрунтям для передбачуваної постійно високої ефективності терапії. Іншими, нещодавно доведеними перевагами НМГ, є менший вплив на ІV фактор тромбоцитів і, відповідно, низьке виникнення аутоімунної тромбоцитопенії, пригнічення раннього зростання фактора фон Віллебранда, що зумовлює зменшення подальшого утворення активного тромбіну в кровотоці [2].

У хворих з ФП проведені невеликі дослідження, що вказують на можливість використання у них НМГ для профілактики ТЕУ. У дослідженні D. Stellbrink та співавторів запропоновано цікавий підхід підшкірного використання НМГ в амбулаторній практиці [55]. А. Roijer повідомляє про використання дальтепарину один раз на добу для профілактики ТЕУ у хворих з ФП з протипоказаннями до варфарину [50]. На тлі лікування НМГ ТЕУ не реєстрували. В дослідженні J. Harenberg (1993) встановлено зменшення частоти розвитку ТЕУ в пацієнтів з ФП при використанні надропарину. Тому при протипоказаннях до проведення пероральної АКТ, застосування надропарину можна розглядати як альтернативний терапевтичний метод. Багатоцентрове дослідження АСЕ продемонструвало більшу ефективність призначення еноксапарину (клексану) на 3 тиж до і на 4 тиж після КВ порівняно з лікуванням НФГ з наступним переходом на НАК [56]. У дослідженні POSTEC доведена ефективність короткотривалої АКТ еноксапарином під контролем ТЕЕКГ, що, на нашу думку, є найбільш прийнятним методом профілактики ТЕУ у хворих з ФП, враховуючи найвищу анти-Ха активність еноксапарину порівняно з іншими НМГ. Але чіткої інформації про застосування НМГ у хворих з ФП немає, тому необхідне проведення подальших досліджень.

Ризик розвитку системних тромбоемболій при відновленні ритму становить 1–5 % [46, 64], a при проведенні АКТ упродовж 4 тиж до і після КВ ризик ТЕУ знижується і становить близько 1 % [63].

Використання ТЕЕКГ у клінічній практиці дозволяє оцінити гемодинамічні показники ВЛП і візуалізувати тромб у ньому, але не дає підстав не призначати АКТ при відсутності тромбу, оскільки він може сформуватися через деякий час після успішного відновлення синусового ритму. При переході ФП у синусовий ритм спонтанно або за допомогою електричної та фармакологічної КВ, трансезофагальної електрокардіостимуляції або радіочастотної катетерної абляції при ТП спостерігають минучу механічну дисфункцію ЛП і ВЛП, що отримала назву "stunning" або "оглушення" і характеризується значним зниженням скоротливої здатності ЛП та швидкості спорожнення ВЛП в систолу [28, 54]. При цьому часто відзначають появу спонтанного ехоконтрастування різного ступеня і навіть тромбів у ЛП і ВЛП. На відновлення механічної функції ЛП потрібно кілька тижнів, і, на думку Manning і співавторів (1995) та Grimm і співавторів (1995), тривалість цього періоду пов'язана з тривалістю існування ФП до КВ. Минущість феномену "оглушення" і його взаємозв'язок з тривалістю аритмії дають підстави вважати, що головним механізмом цього феномену є кардіоміопатія, індукована високою частотою скорочень серця. Максимальне пригнічення скоротливої здатності передсердь спостерігають безпосередньо після конверсії ритму. У більшості випадків, навіть у хворих з тривалістю аритмії більше одного місяця, повне відновлення скоротливої здатності передсердь відбувається протягом 2–3 діб після КВ. Це підтверджується клінічними спостереженнями, що свідчать про максимальну кількість ТЕУ саме в цей період. За даними М. Berger і Р. Schweitzer, що базуються на результатах об'єднаного аналізу 32 досліджень, близько 98 % всіх ТЕУ спостерігаються в перші 10 днів після КВ, а більш ніж 80 % з них – протягом перших 3 днів [13]. Вважають, що тромб може сформуватися в період "оглушення" передсердя і може виштовхуватися з нього при відновленні механічної функції ЛП, що і є причиною нормалізаційних ТЕУ [13]. Можливість виникнення пізніх ТЕУ потребує подовження періоду АКТ після КВ, що визначається двома причинами: частотою виникнення повторних пароксизмів ФП і ризиком розвитку ТЕУ в конкретного хворого, зумовленого віком і вищезазначеними факторами ризику ТЕУ.

Наявність тромбу у ВЛП підвищує ризик ТЕУ при КВ, тому цим хворим повинна проводитися адекватна АКТ протягом 3–4 тиж до і після КВ [8]. Відсутність тромбу у ВЛП за даними ТЕЕКГ може наблизити строки проведення КВ [43], але не виключає повністю АКТ після КВ. За даними опублікованого Е. Моreyra та співавторами метааналізу 7 досліджень з проведення КВ під контролем ТЕЕКГ у пацієнтів, які не отримували АК, ТЕУ виникали в 4 рази частіше, ніж при традиційному використанні АК протягом 3 тиж (відповідно 1,34 і 0,33 %). У таких випадках [8, 11, 39] гіпокоагуляція перед процедурою КВ може бути досягнута за допомогою гепарину (зі збільшенням АЧТЧ в 1,5–2 рази від початкового) з одночасним призначенням НАК і подальшим їх застосуванням протягом місяця після відновлення ритму [40]. Альтернативою гепарину можуть бути НМГ.

У багатоцентровому дослідженні АCUTE, що включало 1222 хворих з персистуючою ФП (тривалістю більше 2 діб) або ТП і ФП в анамнезі, було рандомізовано пацієнтів за ТЕЕКГ і звичайною методикою [19]. Одна група отримувала АКТ гепарином незадовго до КВ і варфарином – протягом 4 тиж після КВ. При виявленні тромбу призначали варфарин на 3 тиж, а потім повторювали ТЕЕКГ. Інша група отримувала АК протягом 3 тиж до і 4 тиж після КВ. Обидві тактики були пов'язані з порівняно низьким ризиком інсульту (0,81 % – при використанні ТЕЕКГ і 0,5 % – при стандартному підході) протягом 8 тиж спостереження, і ризик розвитку значних кровотеч був приблизно однаковим. За кількістю пацієнтів з відновленим синусовим ритмом тактики не відрізнялися, але виявлені клінічні переваги проведення ТЕЕКГ у зменшенні підготовчого періоду до КВ. При цьому, зменшення тривалості ФП запобігає електричному і морфологічному ремоделюванню передсердь і тим самим зменшує ймовірність поновлення ФП після КВ і виникнення ТЕУ.

Проведено дослідження POSTEC з оцінкою функції ВЛП до КВ та через 7 днів після відновлення ритму методом ТЕЕКГ. У дослідження включено 206 пацієнтів, яких розподілено на дві групи. Хворі першої групи отримували еноксапарин короткочасно до КВ та 7 днів після КВ, а після проведення посткардіоверсійної ТЕЕКГ та виключення ознак тромбоутворення на 8-й день після КВ АКТ у них замінили на аспірин. Хворі другої групи короткочасно приймали НФГ і НАК, а після проведення докардіоверсійної ТЕЕКГ та КВ продовжували застосовувати НАК протягом 4 тиж. У кожній групі зафіксовано одне ТЕУ та одне незначне геморагічне ускладнення, а також одна велика кровотеча у хворого першої групи, який отримував варфарин з метою лікування тромбозу ВЛП. Отже, в дослідженні POSTEC зменшено тривалість АКТ як до, так і після КВ завдяки проведеній двічі ТЕЕКГ та використанню прямих АК.

Є невеликі дослідження ранньої відміни АКТ після електричної КВ під контролем трансторакальної ехокардіографії. Так, С.Г. Канорский і співавтори досліджували відновлення механічної функції ЛП після успішної КВ, визначаючи максимальну швидкість передсердного наповнення лівого шлуночка [4]. При досягненні значення цього показника 50 см/с і більше механічну функцію ЛП вважали відновленою, а АКТ відміняли. Дослідження тривало протягом місяця. Його результати демонструють, що наявність таких факторів, як нетривала ФП, нормальний розмір ЛП і відсутність основної серцево-судинної патології, асоціюється з достатньо швидкою (у межах 3–7 днів) нормалізацією функції ЛП. Це може підтверджуватися за допомогою доплерехокардіографії трансмітрального кровотоку і дозволяє відміняти АКТ у більш ранні строки без розвитку ТЕУ. Але ці результати потребують доведення в спеціально організованих дослідженнях.

При необхідності екстреного проведення КВ при ФП, що супроводжується нестабільністю гемодинаміки, можливе застосування прямих АК – НФГ або НМГ. Спочатку здійснюється болюсна внутрішньовенна інфузія, потім – повільна інфузія до збільшення АЧТЧ у 1,5–2 рази вище початкового з подальшим призначенням НАК на 4 тиж, як при плановій КВ.

Наведені вище дані показують, що найбільш дослідженим і рекомендованим ACC/AHA/ESC методом АКТ є використання НАК (варфарину). Проте часті ускладнення такої терапії, пов'язані з труднощами контролю за її ефективністю через недосконалість лабораторної системи нашої країни та індивідуальну чутливість до препарату, не дають можливості використовувати її в повному обсязі. Обмеження існуючих методик зумовили пошук шляхів удосконалення профілактики ТЕУ у хворих з ФП. Сучасні рекомендації АСС/AHA/ESC [8], при всій їх багатогранності і широті, залишають відкритими деякі питання. У наш час розроблені чіткі рекомендації щодо строків АКТ для тих випадків ФП, коли тривалість пароксизму не визначена або виявлені тромби у ВЛП і ЛП при проведенні ТЕЕКГ. А для хворих, у яких відомий початок пароксизму і ФП нетривала, а також не виявлено тромбів у ВЛП і ЛП, немає загальноприйнятих схем щодо вибору антитромботичного препарату і строків його призначення. Виникають запитання: як бути з хворими, у яких ФП триває від 2 діб до 1 міс? Чи повинні вони отримувати АКТ протягом 3–4 тиж до і після КВ, чи, можливо, їм достатньо короткого курсу використання НМГ? Якою повинна бути доза цих препаратів і тривалість їх застосування для профілактики ТЕУ? З огляду на актуальність проблеми, є всі підстави сподіватися, що відповіді на ці запитання через деякий час будуть отримані у великих контрольованих дослідженнях. А також буде розроблена тактика використання НМГ у практичній діяльності, враховуючи їх прогнозовану антитромботичну дію і відсутність потреби в ретельному лабораторному контролі.

Література

М.З. Чередниченко.

Національний науковий центр "Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска" АМН України, м. Київ.

Укркардіо