Фармакологические различия между бета-адреноблокаторами: клинические последствия применения карведилола.

На протяжении 65 лет в клинической практике используют блокаторы b-адренергических структур. С момента создания и успешного применения первого из них – пропранолола гидрохлорида – было синтезировано не менее четырех десятков, около дюжины из которых доказали свою клиническую эффективность, пройдя проверку временем.

Основным клиническим следствием применения b-адреноблокаторов является ослабление стимулирующего влияния симпатического отдела вегетативной нервной системы и циркулирующих в крови катехоламинов на сердечно-сосудистую систему.

Симпатическая активация является важным звеном патофизиологических эффектов практически при всех наиболее распространенных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Так, чрезмерный выброс катехоламинов в системный кровоток, равно как и в синаптическую щель, сопровождается положительным хроно- и инотропным эффектом, выраженной гипертензивной реакцией и прямым кардиотоксическим влиянием, что существенно отягощает патогенез инфаркта миокарда, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма, сахарного диабета, метаболического синдрома.

Исходя из современной концепции, все эффекты адреналина и нораденалина, как в норме, так и при патологии, опосредуются a- и b-адренергическими рецепторами двух основных типов. В зависимости от их расположения относительно синаптических мембран постганглионарного симпатического нерва выделяют пре-, пост- и экстрасинаптические адренергические рецепторы.

Пресинаптические a2- и b2-адренорецепторы опосредуют высвобождение в синаптическую щель норадреналина, причем стимуляция первых из них высвобождение симпатомиметика уменьшает, а стимуляция последних – увеличивает. Физиологическая роль пресинаптических a2- и b2-адренорецепторов важна для понимания последствий их блокады, особенно при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. В условиях блокады a2-адренорецепторов высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон увеличивается, а в условиях b2-блокады – уменьшается.

Постсинаптические a- и b-адренергические рецепторы обоих типов располагаются на мембранах клеток и опосредуют эффекты норадреналина, высвобождающегося в синаптическую щель из окончаний постганглионарных нервных волокон, а экстрасинаптические a2- и b2-адренорецепторы опосредуют преимущественно эффекты адреналина, циркулирующего в крови.

По фармакологическим эффектам b-адреноблокаторы являются неоднородной группой лекарств, безусловным общим свойством которой является лишь обратимая блокада b1-адренергических участков по механизму конкурентного ингибирования. Свойство адренергического блокирования данной фармакологической группы является специфичным, поскольку реализуется лишь в условиях стимуляции b-адренорецепторов эндогенными или экзогенными катехоламинами. Реакция клеток на другие факторы, такие, например, как кальций, дигиталис или глюкагон, сохраняется, что имеет важные клинические последствия, особенно при выраженном снижении инотропной функции сердца.

Наряду с b1-блокадой некоторые препараты способны вызывать обратимую блокаду b2-структур, что позволило выделить кардиоселективные и неселективные b-адреноблокаторы. Кардиоселективность никогда не может быть абсолютной, и при высоких дозах препарата b2-адренорецепторы подвергаются частичной блокаде, что проявляется при использовании препаратов с широким диапазоном суточных доз.

Идеальными в кардиологической практике считают препараты с избирательной блокадой b1-адренергических структур, которые обеспечивают наиболее важные гемодинамические эффекты при минимальном количестве побочных реакций, связанных с подавлением «полезной активности» b2-адренорецепторов. Самым важным последствием «полезной активации» b2-адренорецепторов является бронходилатация и усиление гликогенолиза и глюконеогенеза в печени, поэтому при сопутствующих хронических обструктивных заболеваниях легких и сахарном диабете 1-го типа применение кардиоселективных b-адреноблокаторов является наиболее оправданным. Потенциальным преимуществом неселективной b-адреноблокады у больных кардиологического профиля можно считать предотвращение гипокалиемии путем блокады входа ионов калия в гепатоциты и эритроциты, а также антифибрилляторное действие, более выраженное при совместной блокаде b1- и b2-адренергических структур.

Помимо кардиоселективности, современные b-адреноблокаторы различаются рядом других дополнительных свойств, как правило, не связанных с b-блокирующими свойствами и определяющих выбор препарата либо ожидаемые клинические последствия их длительного приема. К таким свойствам относят внутреннюю симпатомиметическую активность, липофильность, вазодилатирующий и мембраностабилизирующий эффекты, подавление агрегации тромбоцитов, предотвращение апоптоза сердца и разрыва атероматозной бляшки, восстановление чувствительности b-адренорецепторов, изменение экспрессии некоторых миокардиальных генов, антиоксидантные свойства, угнетение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов.

Несмотря на широкий спектр дополнительных эффектов b-адреноблокаторов, оказывающих подчас существенное влияние на течение заболевания, клиническая эффективность данной группы препаратов определяется, прежде всего, блокадой b-адренергических участков. По своей сути b-адреноблокаторы являются ингибиторами действия катехоламинов на b-адренорецепторы. Они снижают действие на рецептор лишь повышенной концентрации агониста, демонстрируя все признаки реакции конкурентного типа.

Наиболее важное клиническое последствие использования b-адреноблокаторов – изменение гемодинамических параметров, первым из которых является отрицательный хронотропный эффект, реализующийся даже при минимальных дозах. Уменьшение частоты сокращений сердца можно наблюдать уже в покое, однако более ярко оно проявляется при физических и эмоциональных нагрузках.

При увеличении дозы препаратов регистрируют снижение функции сократимости, которое проявляется в интактных участках миокарда. Одновременно ишемизированные миоциты улучшают свою сократительную способность за счет эффекта, обратного синдрому «межкоронарного обкрадывания».

Неоднозначно влияние b-адреноблокаторов на уровень общего периферического сопротивления (ОПС), которое в большинстве случаев имеет двухфазный характер. Однократное либо краткосрочное их введение вызывает повышение ОПС вследствие снижения ударного выброса. При длительных сроках приема препаратов (2–3 нед и более) за счет подавления выработки ренина из-за блокады b1-адренорецепторов юкстагломерулярного комплекса ОПС возвращается до исходных величин либо даже несколько снижается.

Кардиоселективные b-адреноблокаторы в меньшей степени, чем неселективные, повышают ОПС, так как в этом случае b2-адренорецепторы сохраняют свой вазодилатирующий эффект по отношению к артериям и артериолам. Однако в условиях кратковременной гиперпродукции катехоламинов как селективные, так и, особенно, неселективные b-адреноблокаторы демонстрируют выраженную вазоконстрикторную реакцию, иногда проявляющуюся резким подъемом артериального давления. Подобная реакция происходит при психоэмоциональном стрессе, курении сигарет, употреблении кофеина (крепкий чай, кофе), гипогликемии (у больных сахарным диабетом), а также после внезапной отмены клонидина или других агонистов центральных a2-адренорецепторов.

При общем благоприятном гемодинамическом влиянии b-адреноблокаторов, пожалуй, лишь изменения ОПС лимитировали их использование в кардиологической практике, особенно при артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности, для которых характерно подчас значительное повышение ОПС в ответ на хроническое снижение ударного выброса. Возрастание тонуса периферических артерий у этой категории больных происходит за счет рефлекторной активации симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем и является существенным патогенетическим звеном, отягощающим течение артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Дальнейшее повышение ОПС создает дополнительную посленагрузку на левый желудочек, которая может вызвать декомпенсацию сердца. Понятно, что длительная терапия артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности предполагает предпочтительное назначение b-адренблокаторов с выраженной способностью снижать сопротивление периферических артерий.

На сегодняшний день группа b-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами содержит около десяти препаратов, механизм вазодилатации которых является неоднородным и включает как минимум четыре основные точки приложения: 1) выраженная внутренняя симпатомиметическая активность в отношении b2-адренорецепторов (пиндолол, целипролол, окспренолол, ацебуталол), 2) блокада a1- и/или a2-адренорецепторов (карведилол, лабеталол), 3) высвобождение из эндотелиальных клеток оксида азота (небиволол), 4) прямое сосудорасширяющее действие (буциндолол).

При реализации сосудорасширяющего действия препараты нередко сочетают несколько механизмов. Так, для лабеталола продемонстрировано a1-блокирующее и b2-стимулирующее влияние, а у буциндолола – целых три: a1-блокирующее, b2-стимулирующее и прямое сосудорасширяющее действие.

При выборе долгосрочных программ лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности важно учитывать механизм вазодилатирующего эффекта b-адреноблокаторов. Так, внутренняя симпатомиметическая активность в отношении b2-адренорецепторов сегодня ассоциируется с низким кардиопротекторным действием и является нежелательной и даже опасной у пациентов с высоким риском внезапной смерти.

Среди препаратов с вазодилатирующей способностью особое место занимает карведилол – неселективный b-адренблокатор, обладающий a1-адреноблокирующей активностью. В отличие от неселективных и кардиоселективных b-адреноблокаторов, не оказывающих на ОПС существенного влияния либо несколько его увеличивающих, карведилол благодаря своему a1-адреноблокирующему влиянию определенно снижает ОПС. Так, 4-недельный прием метопролола и карведилола сопровождается сопоставимым антигипертензивным эффектом, однако в первом случае ОПС возрастает в среднем на 28 %, в то время как при использовании карведилола ОПС снижается в среднем на 13 %.

Несомненно, выраженное снижение тонуса периферических артерий и условий постнагрузки является ведущей причиной улучшения сократительной функции миокарда у больных с застойной сердечной недостаточностью. Наряду с этим, как оказалось, существенное значение приобретает и a1-адреноблокада в самом сердце. В условиях повышенной симпатической активности сердца при сердечной недостаточности возрастает вероятность гибели кардиомиоцитов и частота опасных для жизни аритмий, что реализуется посредством адренорецепторов b1-, b2- и a1-типа. В то же время, в поврежденном сердце физиологическое соотношение b1-, b2- и a1-адренорецепторов изменяется в сторону увеличения относительного содержания последних двух: 50; 25 и 25 % по сравнению с 70; 20 и 10 % в норме соответственно. При сравнении результатов плацебо-контролируемых исследований установлено, что при систолической дисфункции влияние карведилола на фракцию выброса было достоверно выше, чем метопролола: увеличение составило 11 % по сравнению с 7 % соответственно.

Именно с a1-адреноблокирующей активностью карведилола связывают ряд нехарактерных для других b-адреноблокаторов эффектов. Так, карведилол вызывает расширение мозговых и почечных артерий, что лежит в основе церебро- и нефропротекторного действия. Подавляя активность a1-адренорецепторов почек, препарат увеличивает почечный кровоток, снижает повышенное давление в почечных клубочках за счет дилатации клубочковых артерий, тормозит реабсорбцию натрия в проксимальных извитых канальцах. Карведилол – единственный из b-адреноблокаторов, о котором известно, что он уменьшает экскрецию альбуминов с мочой независимо от снижения системного артериального давления. В этом отношении карведилол не уступает таким признанным лидерам по нефропротекторному действию, как антагонисты рецепторов ангиотензина и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

В основе антиангинального эффекта b-адреноблокаторов лежит их способность существенно снижать потребность миокарда в кислороде, прежде всего, за счет отрицательного хроно- и инотропного действия. Наряду с этим карведилол, обладая a1-блокирующей составляющей, улучшает кровоснабжение миокарда за счет коронарной вазодилатации и перераспределения кровотока в пользу субэндокардиальных участков, находящихся в неблагоприятных условиях при ишемии. К положительным свойствам карведилола, выгодно отличающим его от других представителей b-адреноблокаторов, является его способность предупреждать развитие толерантности к нитратам. Последнее обстоятельство остается серьезной проблемой при лечении больных с ишемической болезнью сердца, составляя более половины всех случаев. На сегодняшний день имеются свидетельства о положительном эффекте карведилола при разных формах ишемической болезни сердца – от стенокардии напряжения до острого инфаркта миокарда при их сочетании с артериальной гипертензией и застойной сердечной недостаточностью.

Присутствие у карведилола неселективной b-адренергической блокады позволяет препарату сохранить ряд потенциально важных для больных с опасными для жизни нарушениями сердечного ритма свойств: эффективное предотвращение гипокалиемии и выраженное антифибрилляторное действие. В то же время применение карведилола не является более безопасным, чем других неселективных b-адреноблокаторов, особенно у больных с хроническим обструктивным заболеванием легких и сахарным диабетом 1-го типа.

Наличие дополнительной a1-адреноблокирующей активности позволяет карведилолу проявлять уникальное влияние на метаболизм, что выгодно отличает его от других представителей этого класса. Первое и самое важное состоит в безусловном повышении чувствительности периферических тканей к инсулину, в то время как другие представители этого класса ее снижают. По результатам проведенных исследований, большинство обычных b-адреноблокаторов наряду со снижением чувствительности тканей к инсулину вызывают увеличение секреции инсулина, что предрасполагает к развитию сахарного диабета 2-го типа.

По результатам проведенных исследований, установлено устойчивое благоприятное влияние карведилола на липидный профиль крови, которое заключается в снижении уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и повышении холестерина липопротеинов высокой плотности, при этом уровень триглицеридов не меняется либо несколько повышается. Как известно, групповым свойством b-адреноблокаторов, связанным с подавлением b1-структур жировой ткани, является повышение именно триглицеридов, описанное, например, для пропранолола, атенолола, метопролола, бисопролола. Подавляя активность гормонзависимой триглицеридлипазы, b-адреноблокаторы вызывают снижение уровня свободных жирных кислот и повышение триглицеридов крови, причем влияние пропранолола – неселективного b-адреноблокатора – значительно превосходит эффект других представителей этой группы. Именно благодаря способности вызывать блокаду a-адренергических участков, что, безусловно, устраняет антилиполитический эффект a-адренергической стимуляции, карведилол существенно уменьшает степень повышения уровня триглицеридов в периферической крови.

Таким образом, можно заключить, что a1-адреноблокирующие свойства карведилола гармонично дополняют его основную способность подавлять активность b-адренергических структур 1-го и 2-го подтипа и обеспечивают препарату улучшенный гемодинамический и метаболический профиль по сравнению с другими представителями группы b-адреноблокаторов.

По физико-химическим свойствам карведилол относится к липофильным b-адреноблокаторам, причем по степени растворимости в жирах он сравним с эталонным пропранололом и значительно превосходит остальные липофильные b-адреноблокаторы. Это предопределяет показатели всасываемости и биоусвояемости, преимущественный метаболизм препарата в печени, а также его способность проникать через гематоэнцефалический барьер, то есть все основные свойства, характерные для липофильных веществ в целом.

Кардиопротекторное действие b-адреноблокаторов, по современным взглядам, напрямую связано с их способностью растворяться в жирах. В ряде плацебо-контролируемых исследований показано, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, снижение смертности происходило при лечении лишь липофильными b-адреноблокаторами без внутренней симпатомиметической активности. Аналогичные данные были получены у больных с хронической сердечной недостаточностью, у которых происходило снижение риска внезапной смерти лишь под влиянием липофильных, но не гидрофильных b-адреноблокаторов.

Вероятным механизмом, объясняющим эти клинические наблюдения, можно считать результаты, полученные в эксперименте и свидетельствующие о механическом преобладании центральных вагусных влияний за счет подавления активности b-адренорецепторов, расположенных в центральной нервной системе. Такое влияние липофильных b-адреноблокаторов создает условия для дополнительного антифибрилляторного действия.

Для химической формулы карведилола описаны два эффекта, как принято считать, не связанных с его основной способностью подавлять активность рецепторов b1-, b2- и a1-типа: антиоксидантная активность, а также блокада натриевых и кальциевых каналов. Последнее действие является важной компонентой церебропротекторного влияния карведилола, что установлено в экспериментальных работах: препарат достоверно снижал смертность от инсульта у крыс со спонтанным его развитием.

Сегодня не вызывает сомнения тот факт, что оксидантный стресс является существенным фактором развития атеросклероза, ишемии и инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма, в том числе реперфузионных аритмий. Накапливаясь в избытке в биологических средах организма, свободные радикалы вызывают окисление липопротеидов низкой плотности, существенно увеличивая их атерогенный потенциал, а окисление липидного слоя клеточных мембран ведет к их повреждению и гибели. Понятно, что подавление оксидантного стресса является важной задачей современной клинической фармакологии.

В многочисленных исследованиях показано, что карведилол уменьшает образование свободных радикалов в нейтрофилах, тормозит вызываемое свободными радикалами окисление липопротеидов низкой плотности, защищает эндотелиальные клетки от повреждения в условиях оксидантного стресса. По выраженности данного эффекта карведилол превосходит другие b-адреноблокаторы, а также антагонисты кальция и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Антиоксидантные свойства ряда b-адреноблокаторов были установлены достаточно давно, причем их выраженность напрямую зависела от степени липофильности и способности пенетрировать бислой сарколеммы, ограничивая реагентную способность фосфолипидов. В клинических условиях такой эффект липофильных b-адреноблокаторов не был значимым, поскольку реализовывался в дозах, существенно превосходящих терапевтические.

Уникальную антиоксидантную способность карведилола связывают с особенностями химической структуры препарата: наличием в его молекуле карбазольной группы, которая связывает образующиеся свободные радикалы и создает эффект «ловушки». Описанный эффект присущ не только карведилолу, но и нескольким его метаболитам и, что важно, не сопровождается истощением в клетке пула естественных антиоксидантов – a-токоферола и глутатиона. Благодаря эффекту «улавливания» свободных радикалов карведилол проявляет значительно более выраженное, чем другие b-адреноблокаторы, защитное действие на органы-мишени при всех клинических ситуациях, что сопровождается доказанным положительным результатом.

Высокая эффективность и безопасность карведилола, доказанная в большом количестве клинических трайлов, позволяет использовать этот препарат при лечении самых разнообразных сердечно-сосудистых заболеваний: острый инфаркт миокарда, стабильная стенокардия напряжения, артериальная гипертензия, гипертонические кризы, подавление желудочковых эктопий, предотвращение мерцания и трепетания предсердий. Доказан положительный эффект препарата при сахарном диабете.

Наиболее ярко продемонстрировано положительное влияние карведилола при хронической сердечной недостаточности. Без преувеличения можно заключить, что на сегодняшний день карведилол прочно утвердился в качестве золотого стандарта в лечении больных с систолической дисфункцией левого желудочка. За счет уникального гемодинамического и метаболического профиля, а также благодаря полезным дополнительным эффектам препарат проявляет наиболее выраженное, чем другие b-адреноблокаторы, влияние на показатели выживаемости у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Литература

1. Бета-адреноблокаторы в арсенале практикующего врача: «за», «против» или «воздержались»? // Здоров’я України. – 2009. – № 10/1. – С. 38-39.
2. Березин А.Е. Эффективность и безопасность хронической бета-адреноблокады у пациентов высокого кардиоваскулярного риска // Укр. мед. часопис. – ІІІ/ІV 2008. – № 2/64. – С. 35-41.
3. Воронков Л.Г. Карведилол – уникальная молекула с уникальными клиническими последствиями // Здоров’я України. – 2004. – № 91. – http://www.health-ua.com/articles/605.html.
4. Гарифуллин Б.Н., Закирова А.Н., Зарудий Ф.С. Метопролол и карведилол в терапии острого периода инфаркта миокарда: когда и какой препарат предпочесть // Рац. фармакотерапия в кардиол. – 2009. – № 4. – С. 51-57.
5. Задионченко В.С., Яковлева М.С., Шехян Г.Г. и др. Применение карведилола в комплексной терапии больных инфарктом миокарда с зубцом Q // Тер. архив. – 2005. – № 8. – С. 14-19.
6. Небиеридзе Д.В., Кулиева Р.Г., Саргсян В.Д. и др. Актуальные вопросы применения бета-адреноблокаторов при артериальной гипертонии с метаболическими нарушениями и сахарным диабетом 2 типа // Рос. кардиол. журн. – 2009. – № 4. – С. 64-68.
7. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Дедова И.С. и др. Блокаторы b-адренорецепторов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: место краведилола // Кардиология. – 2006. – № 12. – http://medi.ru/doc/1240103.html.
8. Стандарти застосування блокаторів бета-адренорецепторів // Укр. кардіол. журн. – 2005. – Додаток 1. – С. 1-35.
9. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Differential effects of b-blockers on albuminuria in patients with type 2 diabetes // Hypertension. – 2005. – Vol. 46. – P. 1309-1315.
10. Bangalore S., Messerli F.H., Kostis J.B. et al. Cardiovascular protection using beta-blockers: a critical review of the evidence // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2007. – Vol. 50, № 7. – P. 563-572.
11. Bhavin Dalal, Amit Shah, Pranav Dalal. Recent and old facts about b-blockers // http://bhj.org/journal/2002_4401_jan/review_56.html.
12. Bell D.S. Use of beta-blockers in the patients with diabetes // Endocrinologist. – 2003. – Vol. 13. – P. 116-123.
13. Blumenfeld J.D., Laragh J.H. Management of hypertensive crises: The scientific basis for treatment decisions // Amer. J. Hypertension. – 2001. – Vol. 14. – P. 1154-1167.
14. Bristow M. b-Adrenergic blockade in chronic heart failure // Circulation. – 2000. – Vol. 100. – P. 558-560.
15. Cice G., Tagliamonte E., Ferrara L. et al. Effects of carvedilol on complex ventricular arrhythmias in dilated cardiomyopathy: double-blind, randomized, placebo-controlled study // Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 21. – P. 1259-1264.
16. Cruickshank J.M. Beta-blockers: primary and secondary prevention // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1992. – Vol. 20 (Suppl. II). – P. S55-S69.
17. Cruickshank J.M. Are we misunderstanding beta-blockers // Int. J. Cardiology. – 2007. – Vol. 120, № 1. – P. 10-27.
18. Dunn C., Lea A., Wagstaff A. Carvedilol. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disorders // Drugs. – 1997. – Vol. 54. – P. 161-185.
19. Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers. The task force on beta-blockers of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 1341-1362.
20. Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. Beta-blockade after myocardial infarction. Systemic review and meta-regression analysis // Brit. Med. J. – 1999. – Vol. 318. – P. 1730-1737.
21. Jacob S., Henriksen E.J. Metabolic properties of vasodilating beta blockers: management considerations for hypertensive diabetic patients and patients with the metabolic syndrome // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). – 2004. – Vol. 6, № 12. – P. 690-696.
22. Joglar J.A., Acusta A.P., Shusterman N.H. et al. Effect of carvedilol on survival and hemodynamics in the patients with atrial fibrillation and left ventricular dysfunction: Retrospective analysis of the US Carvedilol Heart Failure Trials Program // Amer. Heart J. – 2001. – Vol. 142. – P. 498-501.
23. Katritsis D.G., Panagiotakos D.B., Karvouni E. et al. Comparison of effectiveness of carvedilol for maintenance of sinus rhythm after cardioversion of persistent atrial fibrillation // Amer. J. Cardiology. – 2003. – Vol. 92. – P. 1116-1119.
24. Lechat P., Packer M., Chalon S. et al. Clinical effects of b-adrenergic blockade in chronic heart failure. A meta-analysis of double-blind, placebo-controlled randomized trials // Circulation. – 1998. – Vol. 98. – P. 1184-1191.
25. McMurray J., Kober L., Robertson M. et al. Antiarrhythmic effect of carvedilol after myocardial infarction // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2005. – Vol. 45. – P. 525-530.
26. Ong H.T. Beta-blockers in hypertension and cardiovascular disease // Brit. Med. J. – 2007. – Vol. 334, № 7600. – P. 946-949.
27. Packer M., Coats A., Fowler M. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344. – P. 1651-1858.
28. Sarafidis P.A., Bakris G.L. Antihypertensive treatment with beta-blockers and the spectrum of glycaemic control // Q. J. Med. – 2006. – Vol. 99, № 7. – P. 431-436.
29. Singh B.N. Beta-adrenergic blockers as antiarrhythmic and antifibrillatory compounds: an overwiev // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. – 2005. – Vol. 10 (Suppl. 1). – P. S3-S14.
30. Watanabe H., Kakihana M., Ohtsuka S. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of carvedilol on the prevention of nitrate tolerance in patients with chronic heart failure // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1998. – Vol. 32. – P. 1194-1200.
31. Williams B., Poulter N.R., Brown M.J. et al. BHS guidelines working party, for the British Hypertension Society // Brit. Med. J. – 2004. – Vol. 328, № 7440. – P. 634-640.

В.И. Зайцева.

Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев.

Укркардіо