Активность свободнорадикальных окислительных реакций и состояние липидного обмена при гипертонической болезни.

Н.Н. Орлова, И.Н. Евстратова, Н.Н. Василинчук, Л.С. Мхитарян.

Национальный научный центр «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, г. Киев.

В настоящее время активация свободнорадикальных окислительных процессов и развитие оксидантного стресса признается одним из важнейших патогенетических механизмов различных сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе гипертонической болезни (ГБ) [2, 4, 7]. Повышенная продукция свободных радикалов способствует развитию эндотелиальной дисфункции с нарушением соотношения влияния вазоактивных веществ и факторов с преобладанием вазоконстрикторных эффектов [8–10]. Вместе с тем, эндотелиальная дисфункция является одним из наиболее ранних этапов в патогенезе ГБ [12]. Гораздо менее исследованным остается вопрос о роли оксидантного стресса на более поздних стадиях заболевания [5]. Отсутствуют четкие представления о соотношении свободнорадикальных окислительных процессов с другими возможными факторами прогрессирования ГБ, в частности с нарушениями липидного обмена, представляющими важнейший механизм усугубления атеросклеротического поражения сосудов [6]. Эти вопросы приобретают особый интерес в связи с тем, что ГБ, особенно при длительном ее течении, и атеросклероз чаще всего являются сопутствующими заболеваниями, обладающими взаимомодулирующими эффектами их основных патогенетических составляющих [11].

Цель работы – исследование особенностей активации свободнорадикальных окислительных процессов и их соотношения с состоянием липидного обмена при длительном течении гипертонической болезни.

Материал и методы

Для выполнения основных задач работы была исследована кровь 110 больных с ГБ ІІ–ІІІ стадии, находившихся под наблюдением сотрудников отдела гипертонической болезни (руководитель – профессор Е.П. Свищенко) ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско».

Активность свободнорадикальных окислительных процессов оценивали по содержанию в сыворотке крови промежуточных и конечных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) – диеновых конъюгатов (ДК) и малонового диальдегида, по изменениям уровня конечных продуктов свободнорадикального окисления белков – 1,4-динитрофенилгидразонов в сыворотке крови и в атерогенных липопротеинах [1, 3]. Эффективность антиоксидантной защиты исследовали по изменениям активности одного из основных антиоксидантных ферментов – каталазы.

У всех пациентов одновременно были изучены особенности липидного обмена: содержание в сыворотке крови холестерина (ХС), триацилглицеридов (ТГ), ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), низкой плотности (ХС ЛПНП) и очень низкой плотности (ХС ЛПОНП). Исследования проводили на биохимическом анализаторе «А-25» (Biosystems, Испания). Для оценки атерогенного потенциала крови, наряду с общепринятым расчетным коэффициентом атерогенности, прямым методом определяли содержание ДК в атерогенных липопротеинах, так называемый индекс перекисной модификации атерогенных липопротеинов (ИПМАЛП, патент Украины № 30972, 2000 г.).

Обследованные нами больные имели диагноз ГБ на протяжении в среднем не менее 15 лет. Следует отметить, что у данного контингента больных трудно было исключить и наличие атеросклеротических сосудистых изменений. Однако в данной работе мы не оценивали этот фактор, так как только отдельные пациенты были исследованы на предмет верификации коронарного атеросклероза (коронарографическое исследование). Кроме того, наша задача состояла не в оценке наличия атеросклероза у больных, а в исследовании механизмов и предпосылок прогрессирования атеросклероза и ГБ.

Для индивидуальной оценки степени оксидантного стресса у всех обследованных мы проанализировали и сопоставили выраженность каждого из трех его основных компонентов: а) интенсификации процессов ПОЛ, б) активации свободнорадикального окисления белков, в) изменений активности антиоксидантных ферментов. На основании этих критериев были выделены четыре подгруппы пациентов.

Статистический анализ полученных результатов был проведен с применением метода сравнения средних величин с использованием пакета программ компьютерной статобработки.

Результаты и их обсуждение

Проведенные исследования показали, что в условиях длительного течения ГБ только в одной пятой части наблюдений мы не смогли зарегистрировать признаков активации свободнорадикальных окислительных реакций. У большинства же больных (80,0 %) имели место выраженные в различной степени признаки оксидантного стресса.

На основании количественных характеристик реакций свободнорадикального окисления липидов, белков и активности антиоксидантной защиты были сформированы три подгруппы больных с различной выраженностью оксидантного стресса.

В первую подгруппу вошли больные с отчетливым проявлением всех компонентов оксидантного стресса: практически двукратной активацией перекисного окисления липидов, отчетливым нарастанием продуктов свободнорадикального окисления белков в атерогенных липопротеинах (на 73,3 %) на фоне достоверного снижения активности антиоксидантной защиты (снижение активности каталазы на 37,5 %). Описанные изменения наблюдали у 30,0 % пациентов.

Вторую подгруппу составили больные, у которых имели место более умеренные изменения исследуемых показателей. Наиболее отчетливым у них оказалось свидетельствующее об активации процессов ПОЛ увеличение на 41,5 % уровня ДК в сыворотке крови. Несколько более умеренно были выражены два остальных компонента оксидантного стресса – активация свободнорадикального окисления белков (на 30 %) и снижение активности каталазы (на 33 %). Описанная подгруппа составила 30,9 % общего количества наблюдений.

В третью подгруппу мы отнесли пациентов, у которых наиболее отчетливым и единственно достоверным изменением явилось снижение активности антиоксидантного фермента каталазы (практически на одну треть), что сочеталось с тенденцией к умеренному нарастанию интенсивности свободнорадикальных окислительных реакций (изменения не превышали 10–15 %). Больные с такими изменениями, условно названными «начальными» проявлениями оксидантного стресса, составили 19,1 % всех обследованных. Четвертую подгруппу составили 22 пациента без признаков оксидантного стресса.

Учитывая причинно-следственные взаимоотношениях между оксидантным стрессом, нарушениями обмена липидов с ростом атерогенного потенциала крови, мы сопоставили данные о состоянии активации свободнорадикальных процессов с характеристиками липидного обмена обследованных пациентов. По группе в целом в условиях длительного течения ГБ было определено достоверное увеличение на 38,6 % содержания общего ХС крови одновременно с увеличением в полтора раза уровня ТГ. Выявлена лишь умеренная тенденция к снижению ХС антиатерогенных липопротеинов (ЛПВП) – на 22,0 %. При этом наблюдали достоверное нарастание на 93,9 % содержания ХС ЛПНП, сочетавшееся с тенденцией к увеличению на одну треть уровня ХС ЛПОНП. Таким образом, по группе в целом в условиях длительного течения ГБ были отмечены неблагоприятные изменения обмена липидов, обусловливающие отчетливое и достоверное увеличение атерогенного потенциала крови практически в два раза. Центральное место среди указанных изменений принадлежало увеличению содержания ХС ЛПНП.

Особенности нарушения обмена липидов были проанализированы отдельно в подгруппах больных с различной выраженностью оксидантного стресса. Наиболее отчетливые изменения липидного обмена наблюдали в І подгруппе пациентов – с отчетливыми признаками оксидантного стресса. Прежде всего, это проявилось значительно и достоверно повышенным содержанием в крови общего ХС (на 49,9 %) и ТГ (на 75,8 %).

Наряду с этим наиболее значительными были изменения во фракции ЛПНП – содержание ХС в них возросло практически в 2 раза (на 107,3 %). Снижение уровня антиатерогенных липопротеинов было умеренным и проявлялось в виде тенденции. Такие неблагоприятные изменения сопровождались отчетливым увеличением атерогенного потенциала крови и ИПМАЛП – эти показатели увеличивались почти в два раза.

У больных с умеренными признаками оксидантного стресса (II подгруппа) также выявлены отчетливые проатерогенные сдвиги липидного обмена. Вместе с тем у этих больных обнаружена тенденция к более умеренному проявлению неблагоприятных изменений по сравнению с пациентами I подгруппы, что проявилось менее отчетливым увеличением содержания общего ХС (на 37,0 %) и ТГ (на 52,5 %), менее существенным увеличением уровня ХС ЛПНП (на 97,8 %), коэффициента атерогенности (на 86, 9 %) и ИПМАЛП (на 67,2 %).

У пациентов с «начальными» признаками оксидантного стресса (IIІ подгруппа) также наблюдали изменения липидного обмена, однако менее выраженные, чем у больных II подгруппы: достоверное увеличение на 36,5 % содержания в крови общего ХС, все еще достаточно выраженное (на 87,8 %) повышение уровня ХС атерогенных липопротеинов и отчетливое увеличение коэффициента атерогенности и ИПМАЛП.

Наиболее умеренные сдвиги липидного обмена обнаружены у больных без признаков оксидантного стресса (IV подгруппа). Увеличение содержания общего ХС крови было меньше практически в 2 раза по сравнению с I подгруппой, хотя уровень ХС оставался на 25 % выше контрольного. Значительно меньшим было увеличение уровня ХС ЛПНП (67,4 % по сравнению с 107,3 %), гораздо более умеренным оказался и прирост коэффициента атерогенности, который достигал 38,1 %. Увеличение ИПМАЛП было достаточно значимым, хотя и менее выраженным, чем в предыдущих подгруппах (на 60,8 %).

Сопоставление данных, полученных в четырех подгруппах, показало, что отчетливые признаки оксидантного стресса сопровождались наиболее выраженными проатерогенными сдвигами липидного обмена, а в последующих подгруппах параллельно ослаблению признаков стресса мы наблюдали уменьшение выраженности липидных нарушений. При сравнении результатов, полученных в І–ІІІ подгруппах (с признаками оксидантного стресса различной выраженности) зависимость между степенью оксидантного стресса и выраженностью сдвигов липидного обмена проявлялась в виде четкой тенденции для следующих показателей: содержание общего ХС, уровень ХС ЛПНП, коэффициент атерогенности крови. Вместе с тем в результате статистического сопоставления данных показателей в трех подгруппах не выявили достоверных различий между ними.

У пациентов IV подгруппы (без проявлений оксидантного стресса) сдвиги липидного обмена оказались наименее выраженными. При статистическом сопоставлении нам удалось подтвердить достоверность различий выраженности изменений липидного обмена между пациентами с отчетливыми признаками оксидантного стресса и больными без таковых. Различия были статистически достоверными для таких показателей, как содержание общего ХС в крови, уровень ХС ЛПНП, коэффициент атерогенности и ИПМАЛП.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что большинство больных с ГБ с длительным течением заболевания имели нарушения липидного обмена, в определенной степени связанные с развитием оксидантного стресса. Отчетливые признаки оксидантного стресса сопровождались наиболее выраженными проатерогенными нарушениями липидного обмена, тогда как при отсутствии признаков активации свободнорадикальных окислительных процессов храктеристики липидного обмена оказались наиболее благоприятными.

Вместе с тем сочетание оксидантного стресса и нарушений липидного обмена оказалось характерным не для всех обследованных нами больных. Так, у пациентов IV подгруппы, несмотря на отсутствие признаков активации свободнорадикальных процессов отмечены умеренные, но достоверные проявления проатерогенных липидных нарушений – нарастание содержания ХС ЛПНП, повышение коэффициента атерогенности. Полученные данные, с нашей точки зрения, свидетельствовали о многокомпонентной природе проатерогенных нарушений липидного обмена в условиях длительного течения ГБ.

Таким образом, при длительном течении ГБ прослеживается зависимость между выраженностью признаков оксидантного стресса и степенью нарушений липидного обмена. Однако наблюдаемые в части случаев проатерогенные изменения липопротеинов при отсутствии признаков активации свободнорадикальных процессов свидетельствовали о том, что связь между выраженностью оксидантного стресса и проатерогенными изменениями липидного обмена может включать дополнительные факторы, определяющие ее опосредованный и многокомпонентный характер.

Выводы

Литература

Укркардіо