Лептин у хворих з метаболічним синдромом. Характеристики лептину у хворих з метаболічним синдромом залежно від ступеня ожиріння та віку.

О.І. Мітченко, В.Ю. Романов, Т.В. Беляєва, Л.В. Якушко, І.В. Чулаєвська.

Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» АМН України, м. Київ.

Поширеність основних факторів серцево-судинного ризику, а саме артеріальної гіпертензії (АГ), дисліпідемії, ожиріння та цукрового діабету (ЦД), які є компонентами метаболічного синдрому (МС), невпинно збільшується, і за даними ВООЗ у найближчі 25 років прогнозують подальше її зростання на 50 %. Гострота проблеми МС обумовлена ранньою інвалідизацією хворих, підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень, ЦД порівняно із загальною популяцією [1]. На думку багатьох учених, основою формування МС є інсулінорезистентність (ІР), яка запускає каскад метаболічних порушень і призводить до появи тяжких серцево-судинних ускладнень: інфаркту міокарда, мозкового інсульту та серцевої недостатності. У багатьох випадках виникнення ІР ініціює надлишкова маса тіла [3]. За даними Фремінгемського дослідження, вірогідність розвитку всієї серцево-судинної патології в осіб з ожирінням на 50 % більша, ніж у осіб з нормальною масою тіла. Встановлено, що у пацієнтів з АГ та ожирінням ризик розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) підвищений у 2– 3 рази, а ризик інсульту – в 7 разів.

Невід'ємною частиною алгоритму вивчення хворих з МС та ожирінням є визначення ендокринної функції жирової тканини, до маркерів якої можна віднести лептин. Ще в 1953 р. G.C. Kennedy припустив, що жирова тканина в організмі, окрім ролі енергетичного депо, виконує функції ендокринної залози, гормони якої регулюють масу тіла. Через 40 років J.M. Friedman та співавтори довели наявність гена ожиріння (ob gene) [5], а продукт цього гена був названий лептином. Вміст лептину в циркулюючій крові людей чітко корелює з масою тіла, і тому чим більша маса жирової тканини, тим більше вона секретує в кров гормону. Ці дані свідчать про те, що в осіб з ожирінням зниження синтезу і секреції лептину – досить рідкісне явище, і, швидше за все, відбувається зниження ефективності дії гормону внаслідок порушення функціонування рецептора, гальмування рецепторних механізмів проведення гормонального сигналу або зниження здатності лептину проникати через гематоенцефалічний бар'єр. При ожирінні спостерігається різке зниження відношення концентрацій лептину в спинномозковій рідині і сироватці крові [11]. Тому зниження здатності гормону проникати в структури гіпоталамуса може бути однією з причин розвитку резистентності до дії лептину і, як наслідок, підвищеного накопичення жиру в організмі. На функцію жирової тканини, в свою чергу, впливають катехоламіни, кортикостероїди, інсулін. Велике значення в регуляції енергетичного обміну має взаємодія між гіпоталамусом та жировою тканиною, ключовою ланкою якої є лептин. Вважається, що функція лептину скерована здебільшого на збереження запасів енергії, тобто на адекватність нагромадження жиру. Лептин також розглядається як інтегратор нейроендокринних функцій. Ожиріння характеризується гіперлептинемією, яка вважається наслідком резистентності до дії лептину. Ймовірно, що жирова тканина як ендокринний орган здійснює адипостатичну функцію, а за умов тривалого позитивного енергетичного балансу і збільшення маси тіла розвивається стан дисфункції жирової тканини, посилюється її секреторна функція, що призводить до розвитку порушень метаболізму, які супроводжують ожиріння [5].

Лептин збільшує темп ліполізу в білій жировій тканині, призводячи до зниження запасів тригліцеридів у печінці, скелетних м'язах і підшлунковій залозі. Було показано, що лептин має опосередкований через центральну нервову систему вплив на метаболізм глюкози, а також прямий вплив на метаболізм глюкози в печінці, але все ще не відомо, чи протилежні вони дії інсуліну, чи аналогічні. Результати досліджень, які проводилися на мишах, дозволили припустити, що у людини ожиріння може бути обумовлене дефіцитом цього гормону і введення екзогенного лептину може сприяти корекції такого стану. Було описано кілька випадків ожиріння крайнього ступеня з раннім початком, які були пов'язані з інактивуючими мутаціями гена лептину, але у великомасштабних дослідженнях подібні мутації в загальній популяції не були виявлені.

Таким чином, дефіцит лептину не завжди є основною причиною розвитку ожиріння [15]. Навпаки, в осіб з ожирінням дуже часто спостерігається підвищений рівень лептину, тобто в більшості випадків ожиріння обумовлене резистентністю до лептину. Недавні дослідження дозволяють припустити, що лептин активує супресор 3-ї сигнальної системи цитокінів, який пригнічує сигнали лептину, сприяючи розвитку як лептинової резистентності, так і ожиріння. На сьогоднішній день, за даними п'ятирічного дослідження WOSCOPS [12], лептин розглядається, як незалежний фактор ризику виникнення ІХС та порушень коронарного та мозкового кровообігів. Продемонстровано зв'язок рівнів лептину та гіперхолестеринемії у чоловіків без інфаркту міокарда в анамнезі чи інших проявів ІХС [13]. Механізм розвитку атерогенних змін ліпідів крові у хворих з ожирінням тісно пов'язаний з активністю лептину, при цьому відомо, що прогресування ожиріння сприяє збільшенню лептинової та інсулінової резистентності. Результати багатьох досліджень підтвердили можливість лептину впливати на продукцію інсуліну. Є припущення, що в нормі, у відповідь на зростання концентрації інсуліну, збільшується рівень лептину, який за принципом зворотного зв'язку гальмує секрецію інсуліну [17].

Разом з тим, діагностичні та лікувальні підходи у контингенту хворих з ожирінням необхідно впроваджувати з урахуванням гендерних особливостей ендокринної функції жирової тканини. Відомо, що рівень лептину в сироватці крові у жінок на 40 % вищий, ніж у чоловіків, що може бути пов'язано з резистентністю до ліпостатичної дії лептину і обумовлено активністю статевих гормонів [14].

Метою нашої роботи було вивчити рівні лептину у хворих з метаболічним синдромом та ожирінням залежно від ступеня ожиріння та віку з урахуванням гендерних відмінностей.

Матеріал і методи

Обстежено 130 хворих на гіпертонічну хворобу (ГХ) I–II стадії – 83 жінки, 47 чоловіків. Діагноз ГХ встановлювали відповідно до рекомендацій Української асоціації кардіологів 2008 р. Пацієнти з ГХ мали м'яку та помірну АГ – підвищення артеріального тиску 1-го та 2-го ступеня, а також помірний та високий ризик. МС визначали за рекомендаціями ATP-III (2001) – при наявності трьох і більше нижченаведених критеріїв:

Аналіз даних проводили окремо в групах жінок та чоловіків, з урахуванням статевої різниці за нормативними величинами окружності талії і стегон, та їх співвідношення, рівнів ЛПВГ та лептину.

Проводили загальноклінічне дослідження, вимірювали масу тіла, зріст, розраховували індекс маси тіла (ІМТ) відповідно до рекомендацій ВООЗ (1997) за формулою Кетле:

ІМТ = маса тіла / зріст2.

Надлишкову масу тіла (НМТ) визначали при ІМТ 25–29,9 кг/м2, ожиріння 1-го ступеня – при ІМТ 30,0–34,9 кг/м2, 2-го ступеня – 35,0– 39,9 кг/м2, 3-го ступеня – більше 40 кг/м2.

Залежно від ступеня ожиріння пацієнтів розподілили на групи. До 1-ї групи увійшли особи з надлишковою масою тіла – 9 жінок віком у середньому (50,4±2,6) року з ІМТ (27,6±0,5) кг/м2 і 6 чоловіків віком у середньому (49,0±15,0) року з ІМТ (27,0±0,7) кг/м2; 2-гу групу утворили хворі з ожирінням 1-го ступеня – 30 жінок віком у середньому (54,9±1,7) року з ІМТ (31,8±0,2) кг/м2 та 17 чоловіків віком у середньому (57,6±1,1) року з ІМТ (31,9±0,3) кг/м2; 3-тю групу, з ожирінням 2-го ступеня, становили 27 жінок віком у середньому (56,8±2,5) року з ІМТ (36,9±0,3) кг/м2 та 13 чоловіків віком у середньому (55,8±3,1) року з ІМТ (35,9±0,4) кг/м2; у 4-ту групу, з ожирінням 3-го ступеня, увійшли 12 жінок віком у середньому (53,9±1,9) року з ІМТ (43,7±1,2) кг/м2 та 5 чоловіків віком у середньому (51,8±6,6) року з ІМТ (44,6±1,7) кг/м2; в 5-ту групу обстежених з ГХ І–ІІ стадії та нормальним ІМТ, яка слугувала групою контролю, увійшло 5 жінок віком у середньому (46,1±4,7) року з ІМТ (24,7±0,3) кг/м2 і 6 чоловіків, середній вік яких становив (45,8±7,0) року, з ІМТ (24,1±0,1) кг/м2.

Для вивчення вікових відмінностей рівнів лептину у хворих з МС жінки з урахуванням менопаузального періоду і можливого впливу естрогенового фону були розподілені на такі групи: група А (n=30) – віком менше 50 років, у середньому (43,3±1,8) року, група В (n=20) – 50–55 років, у середньому (52,1±0,4) року, група С (n=33) – більше 55 років, у середньому (61,7±0,9) року. Для проведення порівняльного аналізу групи чоловіків були створені в аналогічних вікових межах: група Д (n=15) віком у середньому (33,8±1,6) року, Е (n=12) – (53,0±0,6) року, М (n=20) – (60,6±1,4) року. Групи чоловіків та жінок аналізували окремо.

Аналіз даних проводили з урахуванням нормативних величин окружності талії, рівня глюкози, інсуліну натще і/або при проведенні навантажувального глюкозотолерантного тесту, рівнів тригліцеридів, ЛПВГ та лептину. Рівні лептину та рецепторів до лептину визначали за допомогою наборів «Human leptin Elisa» і «Leptin soluble receptor Elisa» (США). Референтними значеннями вмісту лептину вважали: у жінок – (16,3±3,3) нг/мл, чоловіків – (3,5±0,3) нг/мл [8]. Підвищення рівнів загального холестерину та холестерину ліпопротеїдів низької густини всановлювали згідно з рекомендаціями Європейського товариствa кардіологів (2007). При підвищенні рівнів глюкози натще більше 5,6 ммоль/л діагностували гіперглікемію (IDF). Глюкозотолерантний тест проводили за методикою ВОЗ та National Diabetic Group (2005), при рівні глюкози 7,8– 11,1 ммоль/л на 120-й хвилині тесту діагностували порушення толерантності до глюкози (ПТГ), більше 11,1 ммоль/л – ЦД. ІР визначали за допомогою індексу НОМА, який розраховували за формулою:

НОМА = інсулін (МО/мл) ґ глюкоза (ммоль/л) / 22,5.

При підвищенні цього показника більше 2,77 діагностували ІР.

Отримані дані обробляли за допомогою електронних таблиць Excel 2003 та Statistica for Windows v.10.0, Starsoft (США). Для описання вибіркового нормального розподілення кількісних ознак використовували середнє значення ознаки (M) та помилку середнього (m).

Результати та їх обговорення

При аналізі рівнів лептину в групах обстежених жінок без диференціації за віком достовірної різниці не спостерігали. Проте відзначали тенденцію до зростання цього показника на тлі збільшення індексу маси тіла.

Найнижчі рівні лептину спостерігали в 1-й групі – з надлишковою масою тіла, а також у пацієнток 5-ї групи. У жінок 2-ї групи, з ознаками ожиріння 1-го ступеня, рівні лептину незначно відрізнялися від цього показника в 1-й групі. Прогресивне зростання вмісту лептину відзначали в 3-й групі, до якої ввійшли пацієнти з ожирінням 2-го ступеня, а найвищий рівень лептину був зафіксований у 4-й групі – у жінок з МС та ожирінням 3-го ступеня, що підтверджує факт тісного прямого зв'язку між ІМТ та рівнем цього гормону.

Схожі тенденції спостерігали у чоловіків. Майже не відрізнялися між собою та від нормативних величин рівні лептину в чоловіків 1-ї та 5-ї груп. Пацієнти 2-ї групи, з ознаками ожиріння 1-го ступеня, характеризувалися достовірним (Р<0,05) збільшенням рівня лептину порівняно з 1-ю групою. У чоловіків, починаючи з 2-ї групи, спостерігали прояви гіперлептинемії, які досягли свого максимального значення у пацієнтів 4-ї групи з ожирінням 3-го ступеня, у яких рівень лептину був найвищим серед порівнюваних груп і більш як у п'ять разів перевищив такий у осіб 1-ї групи.

Ці результати збігаються з даними літератури, які свідчать, що концентрація лептину в осіб з надлишковою масою тіла в 2–7 разів вища за норму, що пов'язано із зростанням його продукції [18]. Є думка, що підвищений рівень цього гормону у хворих з ожирінням є результатом повільної елімінації лептину з крові [11], але вона не знайшла підтримки у багатьох учених.

Таким чином, виявлені схожі тенденції зміни рівнів лептину в жінок та чоловіків з МС. Доведено, що рівень лептину зростає прямо пропорційно збільшенню ІМТ. У жінок ознаки гіперлептинемії реєструються, починаючи з групи з надлишковою масою тіла, в той час як у чоловіків – з ожирінням 1-го ступеня. Незалежно від статі, найвищих значень рівні лептину досягають у хворих з максимальними проявами ожиріння.

Нами були вивчені вікові відмінності рівнів лептину в жінок та чоловіків з МС. Поряд з цим проводили аналіз порушень вуглеводного обміну в досліджуваних групах залежно від віку. У групах жінок і чоловіків спостерігали збільшення вмісту лептину із зростанням віку пацієнтів. У жінок групи А, наймолодших за віком, рівень лептину був найнижчим, що асоціювалося з мінімальними проявами ІР. Тільки 10 % пацієнтів цієї групи мали порушення толерантності до глюкози. З віком спостерігали зростання рівнів лептину, найбільшими вони виявилися у жінок групи С, достовірно (Р<0,05) перевищуючи такі в групі А. Обстежені групи С характеризувалися найвищим значенням ІМТ, індексу НОМА та більш вираженими проявами ІР. Закономірним було виявлення в цій групі найбільшої кількості хворих з порушеннями вуглеводного обміну, а саме 21 % осіб мали ЦД 2-го типу, 33 % – ПТГ.

Таким чином, отримані дані свідчать про поступове зростання рівнів лептину в жінок залежно від віку, що проявилося збільшенням на 38 % рівнів цього показника у групі С порівняно з групою А та асоціювалося зі збільшенням виявлення порушень вуглеводного обміну.

У чоловіків спостерігали подібні тенденції. Найнижчі рівні лептину були в обстежених групи Д, наймолодших за віком. У цих хворих не спостерігали проявів ІР, індекс НОМА був найнижчим, але у 20 % пацієнтів відзначали ПТГ. У чоловіків групи М, найстарших за віком, реєстрували найвищі рівні лептину, які достовірно (Р<0,05) перевищували такі в групі Д. Хворі групи М характеризувалися найбільшими проявами абдомінального ожиріння серед порівнюваних груп, що асоціювалося зі збільшенням частоти виявлення ІР, ПТГ та ЦД 2-го типу.

Привертає увагу стрімке підвищення рівнів лептину в чоловіків з МС у старшій віковій групі, які на 133 % перевищили такі у хворих групи Д. З віком у жінок та чоловіків з МС та ожирінням порушення вуглеводного обміну прогресують, що проявляється збільшенням рівня лептину, а в найстарших за віком обстежених – проявами гіперлептинемії.

Вважається доведеним негативний вплив на інсулінорезистентність концентрації лептину та інсуліну. Недарма для висвітлення взаємодії лептину та інсуліну в сучасній літературі використовується термін «адипоінсулярна вісь» У багатьох дослідженнях продемонстровано можливість лептину пригнічувати синтез інсуліну та впливати на інсулінові рецептори в клітині, зменшуючи транспорт глюкози. Разом з тим у печінці лептин може гальмувати ефекти інсуліну на глюконеогенез шляхом впливу на активність фосфоенолпіруваткарбоксикінази – фермента, який контролює швидкість глюконеогенезу [9].

Таким чином, у хворих з МС та ожирінням доцільно визначати показники ендокринної функції жирової тканини, зокрема лептину. Більшість хворих на ожиріння, як відомо, мають підвищений рівень цього гормону, що призводить до порушення лептин-індукованого пригнічення інсулінової секреції і в подальшому – до розвитку інсулінової резистентності та ЦД 2-го типу.

Висновки

Література