Метаболічні фактори ризику як детермінанти формування дисфункції ендотелію та порушень функціонального стану серця у хворих на системний червоний вовчак.

Ураження судин та серця є одним з несприятливих факторів, що суттєво обтяжують перебіг системного червоного вовчака (СЧВ) [19]. Розвиток атеросклеротичного ураження серця та судин у хворих на СЧВ найчастіше асоціюється з аутоімунним ураженням ендотелію судин та розвитком антифосфоліпідного синдрому (АФС), а також з дисліпідеміями та активізацією атеросклеротичного процесу, обумовленого надмірною продукцією маркерів запалення [10, 16, 20]. Проте наведений перелік чинників ураження судин у хворих на СЧВ є далеко неповним. Останніми роками активно досліджується патогенетичне значення набутих та генетично обумовлених порушень обміну гомоцистеїну, гіперреактивності тромбоцитів, порушень у системі протеїну С та інших факторів ризику у формуванні уражень судин у хворих на СЧВ [3, 4, 6, 8]. Цілком очевидно, що у більшості хворих на СЧВ має місце комбінування різноманітних факторів ризику, набір яких і визначає індивідуальний прогноз життя конкретного пацієнта. Тому важливим є питання, яким чином ці фактори ризику комбінуються.

Відомо, що формування дисфункції ендотелію та несприятливих змін у структурі судин та серця є найбільш раннім етапом ураження судин і задовго передує виникненню власне серцево-судинних подій, як у пацієнтів з атеросклеротичним процесом, так і у хворих на СЧВ [9, 15, 18].

Тому мета нашої роботи полягала у вивченні вагомості впливу окремих метаболічних факторів ризику та оцінці внеску різних їх комбінацій у формування дисфункції ендотелію, атеросклеротичного ураження cонних артерій та морфо-функціональних змін серця у хворих на системний червоний вовчак.

Матеріал і методи

Під нашим спостереженням перебувало 239 хворих на СЧВ. Діагноз встановлювали на підставі критеріїв Американського коледжу ревматологів (1997) і формулювали згідно з класифікацією, рекомендованою Асоціацією ревматологів України (2002). Діагноз АФС встановлювали на підставі відомих критеріїв [7]. Визначений АФС констатували за наявності не менше двох клінічних критеріїв та високих рівнів антитіл до кардіоліпіну IgG у сироватці крові. Ймовірний АФС встановлювали за наявності двох клінічних критеріїв та помірного збільшення рівнів антитіл до кардіоліпіну IgG або одного клінічного критерію та високих рівнів антитіл до кардіоліпіну IgG.

Для проведення біохімічних досліджень кров отримували з ліктьової вени натщесерце після 12-годинного утримання від їжі. Вміст загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїнів високої густини (ХС ЛПВГ) та тригліцеридів (ТГ) у сироватці крові визначали уніфікованими методами [1]. Вміст холестерину ліпопротеїнів низької густини (ХС ЛПНГ) розраховували за формулою Friedwald:

ХС ЛПНГ = ЗХС - ХС ЛПВГ - (0,45 · ТГ).

Вміст сумарних антитіл до кардіоліпіну, фосфатидилсерину, фосфатидилінозитолу та фосфатидної кислоти класу IgG та антитіл до b2-глікопротеїну 1 (b2-ГП-1) класів IgG, IgА, IgМ у сироватці крові визначали імуноферментним методом з використанням комерційного набору фірми "ORGenTec" (Німеччина) згідно з інструкцією фірми-виробника. Рівень гомоцистеїну визначали імуноферментним методом. Вміст розчинної молекули адгезії судинних клітин (sVCAM-1) та L-селектину (sCD62L) визначали імуноферментним методом з використанням комерційного набору фірми "Diaclone" (Франція), згідно з інструкцією фірми-виробника.

Вміст фактора некрозу пухлини a (ФНО-a) у плазмі крові визначали імуноферментними методами з використанням стандартних наборів фірм "Calbiotech" (Німеччина) та "Diaclone" (Франція).

Генотипування метилентетрагідрофолатредуктази (МТГФР) проводили за допомогою ампліфікації фрагмента гена МТГФР, який містить поліморфний нуклеотид, з наступним рестрикційним аналізом продукту ампліфікації. Для контролю проходження реакції рестрикції разом з фрагментом МТГФР ампліфікували фрагмент гена фібриногену Аa, який містить сайт рестрикції для рестриктази, яка використовується в рестрикційному аналізі гена МТГФР. Ампліфікацію за допомогою полімеразної ланцюгової реакції та рестрикцію проводили за модифікованим методом Р. Frosst та співавторів [13].

Стан системи зсідання крові оцінювали за вмістом фібриногену. Активність протеїну С визначали за допомогою активатора протеїну С, який був виділений з отрути щитомордника звичайного [2]. Потенціал фібринолітичної системи оцінювали за активністю тканинного активатора плазміногену (ТАП) [2].

Для оцінки стану серцево-судинної системи усім хворим проводили ЕКГ, УЗД серця, холтерівське моніторування, допплерографію судин нижніх кінцівок. За показаннями проводили магнітнорезонансну терапію, ангіографію судин нижніх кінцівок. Серцево-судинні події в анамнезі були підтверджені відповідними виписками з історій хвороби.

Для вивчення функції ендотелію використовували ехолокацію високого підсилення та доплерографію плечової артерії, яку виконували як описано D. Celermajer та співавторами [11]. Ендотелійзалежну вазодилатацію плечової артерії (ЕЗВДПА) оцінювали за зміною її діаметра, який вимірювали до та після тимчасової оклюзії судини манжеткою тонометра (реактивна гіперемія).

Товщину комплексу інтима-медіа (КІМ) загальної сонної артерії (ЗСА) визначали під час сканування ЗСА у В-режимі ехолокації на відстані 2 см від біфуркації в діастолічну фазу при максимальному збільшенні.

Ехокардіографію та допплерехокардіографію проводили за стандартною методикою з використанням апарата "SonoAce 6000 C" ("Medison", Південна Корея) з частотою датчика 2,5–3,5 МГц.

Стан систолічної функції серця оцінювали за такими показниками в М-режимі: кінцеводіастолічний та кінцевосистолічний розміри лівого шлуночка (ЛШ), товщина задньої стінки ЛШ у діастолу, товщина міжшлуночкової перегородки у діастолу. Обчислювали кінцеводіастолічний та кінцевосистолічний об'єми, масу міокарда ЛШ за формулою L. Teihholz та індекс маси міокарда ЛШ (ІММ ЛШ), а також відносну товщину стінок ЛШ.

Досліджували фракцію викиду (ФВ) ЛШ, визначали передньозадній розмір лівого передсердя як додатковий показник стану діастоли. Для характеристики діастолічного наповнення ЛШ у режимі імпульсно-хвильової допплерехо-кардіографії аналізували криву трансмітрального потоку та визначали такі параметри: максимальну швидкість кровотоку в період раннього наповнення (Е), максимальну швидкість передсердної систоли (А), співвідношення Е/А. Гіпертрофію ЛШ діагностували при значеннях ІММ ЛШ вище 134 г/м2 для чоловіків і вище 110 г/м2 для жінок [5].

Статистичний аналіз результатів проводили за допомогою стандартних методів із застосуванням пакету прикладних програм Microsoft Exсel 7,0. Для оцінки різниці між групами застосовували параметричний t-критерій Стьюдента, при порівнянні частоти змін – критерій Фішера. Для оцінки внеску окремих метаболічних факторів ризику в розвиток серцево-судинних уражень використовували однофакторний дисперсійний та лінійний регресійний аналізи.

Результати та їх обговорення

На першому етапі ми оцінили частоту метаболічних порушень (дисліпідемії, гіпергомоцистеїнемії (ГГЦ), генетичного поліморфізму за МТГФР, рівнів антифосфоліпідних антитіл (АФЛ-АТ), показників системи гемостазу, маркерів субклінічного запалення та клітинних молекул адгезії) у хворих на СЧВ залежно від наявності субклінічних проявів ураження судинної системи (зниження ЕЗВДПА менше 8,0 %, товщина КІМ ЗСА більше 0,75 мм, наявність атеросклеротичних бляшок) та серця (гіпертрофія міокарда ЛШ, зниження скоротливої здатності (ФВ нижче 50 %) та діастолічної функції (співвідношення Е/А менше 1,0)).

Результати досліджень показали, що хворі з субклінічними проявами ураження судин та серця суттєво відрізнялися від осіб без таких, як за середніми рівнями, так і за частотою виявлення патологічних значень метаболічних факторів ризику. Так, серед хворих із судинними ураженнями, порівняно з пацієнтами без них достовірно частіше виявляли осіб з дисліпідемією, ГГЦ, АФС, гомозиготним Т677Т варіантом мутації за МТГФР. Також суттєво зростала частка осіб з високими рівнями маркерів запалення та клітинних молекул адгезії та виявлялося більше осіб з порушеннями в системі гемостазу (гіперфібриногенемія, дефіцит ТАП, протеїну С та гіперреактивність тромбоцитів). Тобто, можна зробити висновок, що серед причин серцево-судинних уражень переважають метаболічні порушення, які в результаті призводять до дисфункції ендотеліальної системи, атеросклеротичного ураження судин, структурно-функціональної перебудови серця.

Нами також встановлено, що серед хворих із субклінічними проявами ураження серця та судин було достовірно більше осіб із серцево-судинними маніфестаціями в минулому (інфаркт міокарда, стенокардія, транзиторні ішемічні атаки, ішемічний інсульт тощо).

За допомогою факторного та регресійного аналізу оцінили вагомість впливу досліджених нами метаболічних факторів ризику в формування дисфункції ендотелію та порушень структурно-функціонального стану серця. Аналіз показав, що розвиток дисфункції ендотелію (зниження ЕЗВДПА), як і потовщення КІМ ЗСА найбільше асоціювалися з ліпідними факторами ризику. Серед них найбільшої сили зв'язок мали рівні ЗХС, ХС ЛПНГ та ТГ (сила впливу за даними факторного аналізу – 36,78–61,8 од., за даними регресійного – 18,3–29,8 %). Дещо менший зв'язок мали рівні гомоцистеїну, sVCAM-1 та ТАП, маркери запалення (ФНП-a) та антитіла до b2-ГП-1 (сила впливу за даними факторного аналізу – 14,9–31,5 од., за даними регресійного – 14,1–20,4 %). Порушення функції ендотелію, товщина КІМ ЗСА найменшою мірою залежали від рівнів фібриногену, L-селектину, протеїну С, ХС ЛПВГ, гіперреактивності тромбоцитів та генетичного поліморфізму за МТГФР. Аналіз показав, що формування атеросклеротичних бляшок на ЗСА найбільшою мірою визначалося рівнями ЗХС, ХС ЛПНГ, ТГ та ГЦ.

Дещо по-іншому розподілився внесок досліджуваних факторів ризику в розвиток порушень морфо-функціонального стану серця. Ступінь вираження гіпертрофії міокарда лівого шлуночка найбільше асоціювався з ліпідними факторами ризику (рівнями ЗХС, ХС ЛПНГ, ТГ), рівнями ФНП-a та антитіл до b2-ГП-1 (сила впливу за даними факторного аналізу – 12,1–15,3 од., за даними регресійного – 10,3–17,6 %). Порушення систолічної та діастолічної функції міокарда більшою мірою визначалося рівнями ЗХС, ХС ЛПНГ та гомоцистеїну (сила впливу за даними факторного аналізу – 9,2–10,7 од., за даними регресійного аналізу – 7,2–13,8 %). Менш суттєвим на розвиток порушень структурно-функціонального стану серця виявився вплив молекул адгезії, генетичного поліморфізму за МТГФР та порушень у системі гемостазу (гіперфібриногенемії, дефіциту протеїну С, ТАП та гіперреактивності тромбоцитів).

Більшість хворих мали поєднання кількох факторів ризику. Ми проаналізували, якою мірою це поєднання впливає на структурно-функціональний стан серця та судин. Серед досліджуваних факторів відібрали лише ті, зв'язок яких з ураженням серцево-судинної системи виявився найвищим. До них віднесено гіперхолестеринемію (рівень ЗХС вище 6,3 ммоль/л), збільшення рівнів ХС ЛПНГ (більше 4,1 ммоль/л), гіпертригліцеридемію (рівень ТГ вище 2,5 ммоль/л), ГГЦ (рівень гомоцистеїну вище 15 мкмоль/л), запальний компонент (найкращим маркером виявився рівень ФНП-a вище 180 пг/мл), рівень антитіл до b2-ГП-1 (позитивні результати тесту), гіперфібриногенемію (яку реєстрували при значеннях ФГ вище 4,2 г/л) та гіперреактивність тромбоцитів.

Аналіз показав, що у хворих з поєднанням двох та більше метаболічних факторів ризику виявилися більш суттєвими порушення функції ендотелію, збільшувалася кількість осіб з наявністю атеросклеротичних бляшок на ЗСА та були більш глибокими порушення морфо-функціонального стану серця, ніж у хворих, в яких не було жодного з оцінюваних факторів, або з наявністю лише одного з них. Найбільш тяжкі порушення морфо-функціонального стану серця та судин мали пацієнти з одночасним поєднанням чотирьох та більше метаболічних факторів ризику.

Відзначено, що вік не є вирішальним чинником накопичення кількості факторів ризику, проте встановлено залежність від інших чинників. Чим більшою була тривалість захворювання, а особливо – чим вищою активність запального процесу та його тяжкість, тим більша кількість факторів ризику одночасно реєструється у хворих. Зокрема, якщо за наявності чотирьох факторів ризику індекс ушкодження дорівнював (7,47±0,33) бала, одного фактора ризику – (6,48±0,13) бала, то за відсутності факторів ризику – лише (5,55±0,11) бала.

Ми проаналізували вплив найбільш типових поєднань метаболічних факторів ризику на розвиток серцево-судинних уражень у хворих на СЧВ. Найбільш частим було поєднання ГГЦ з вираженим запальним процесом, ГГЦ з порушеннями ліпідного обміну та ГГЦ з високими рівнями антитіл до b2-ГП-1. Були й інші комбінації метаболічних факторів ризику, проте проаналізувати їх внесок унаслідок незначної кількості осіб у групі у рамках нашого дослідження було неможливим.

Аналіз показав, що поєднання одних лише ліпідних факторів ризику (гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії та низьких рівнів ХС ЛПНГ) є більш безпечним, ніж поєднання дисліпідемії з ГГЦ. Зокрема, в групі з ліпідними факторами ризику в поєднанні з ГГЦ, порівняно з пацієнтами лише ліпідними факторами ризику, достовірно частіше виявляли осіб з дисфункцією ендотелію, потовщенням КІМ ЗСА, наявністю атеросклеротичних бляшок та були більш вираженими порушення морфо-функціонального стану серця. Проте найбільш тяжкі ураження серцево-судинної системи у хворих на СЧВ асоціювалися з поєднанням ГГЦ та високим рівнем антитіл до b2-ГП-1. У цій групі у 1,4–1,8 разу частіше траплялися пацієнти зі зниженням ЕЗВДПА, потовщенням КІМ та наявністю атеросклеротичної бляшки на ЗСА, ніж серед хворих з поєднанням лише ліпідних факторів ризику. Тобто, поєднання ГГЦ з АФС є найбільш небезпечною комбінацією для виникнення уражень судин, порівняно з іншими метаболічними факторами ризику. Водночас, розвиток порушень морфо-функціонального стану серця у хворих на СЧВ асоціювався з поєднанням ГГЦ та дисліпідемії. У цій групі у 1,3–1,8 разу частіше траплялися хворі з гіпертрофією міокарда лівого шлуночка, порушенням систолічної та діастолічної функції.

Таким чином, дослідження показали, що в осіб з ураженнями серця та судин з більшою частотою та ступенем вираження реєструвалися порушення обміну ліпідів та ГЦ, серед них частіше виявляли носіїв гомозиготного (Т677Т) варіанту мутації за МТГФР та АФС, реєструвався більш виразний запальний процес та частіше мали місце порушення гемостазу, ніж у хворих без субклінічних проявів уражень серцево-судинної системи. У цих осіб в 2,6 разу частіше реєстрували клінічно чи анамнестично верифіковані ураження серцево-судинної системи (інсульти, транзиторні ішемічні атаки, стенокардія, інфаркт міокарда, ураження периферійних судин).

Дані дисперсійного та лінійного регресійного аналізів дозволили виявити силу зв'язку окремих метаболічних факторів ризику з розвитком уражень серця та судин у хворих на СЧВ. Показники порушення функції ендотелію (ЕЗВДПА, товщина КІМ ЗСА), як і ступінь вираження атеросклеротичного ураження сонних артерій дещо більше залежали від ліпідних факторів ризику (ЗХС та ХС ЛПНГ) та рівня гомоцистеїну. З гіпертрофією міокарда лівого шлуночка найвищої сили зв'язок мали ліпідні фактори ризику (ЗХС, ХС ЛПНГ та ТГ), рівні ФНП-a та антитіл до b2-ГП-1. Порушення систолічної та діастолічної функції міокарда більшою мірою визначалися рівнями гомоцистеїну та ЗХС. Гіперреактивність тромбоцитів, гіперфібриногенемія, рівні sVCAM-1 та L-селектину, ХС ЛПВГ, протеїну С, ТАП та поліморфізм за геном МТГФР також асоціювалися зі станом серця та судин, хоча і менш тісно, ніж зазначені вище показники.

Встановлено, що поєднання кількох факторів ризику супроводжується більш глибокими змінами структурно-функціонального стану серцево-судинної системи. Зокрема при поєднанні двох та більше факторів ризику реєструються більш низькі значення ЕЗВДПА, більша товщина КІМ ЗСА, частіше виявляються атеросклеротичні бляшки на ЗСА, гіпертрофія міокарда, зниження скоротливої здатності та діастолічної функції. Особливо значними змінами серцево-судинної системи вирізнялися хворі з поєднанням чотирьох та більше факторів ризику. Цілком очевидно, що у таких хворих має місце адитивність дії цих факторів.

Можливість сумації несприятливої дії факторів ризику була показана і в інших дослідженнях. Так, P.H. Dessein та співавтори констатували, що у хворих на ревматоїдний артрит зі збільшенням кількості факторів ризику (вік, куріння, гіпертонія, тривалість захворювання, високий рівень ШОЕ, гіпотиреоз) зростає кількість осіб, у яких виявляються атеросклеротичні бляшки в сонних артеріях [12]. Так, якщо за відсутності факторів ризику чи наявності лише одного з них атеросклеротичні бляшки взагалі не виявлялися, то за наявності двох факторів ризику вони реєструвалися у 10 % хворих, 3 факторів – у 50 %, 4–6 факторів – у 80 % хворих. Поєднання мутацій за МТГФР та ангіотензином ІІ створює більший ризик уражень судин мозку, ніж ізольоване їх носійство [17], а поєднання високих рівнів С-реактивного білка та фібриногену збільшує ризик серцево-судинних уражень у 3,84 разу, тоді як наявність високих рівнів лише С-реактивного білка або лише фібриногену – відповідно в 1,97 та 2,32 разу [14].

Нами також проаналізовано вплив різних комбінацій факторів ризику на розвиток серцево-судинних уражень і встановлено, що прогностично найбільш несприятливим виявилося комбінування ГГЦ з високими рівнями антитіл до b2-ГП-1. Саме в групі хворих з поєднанням ГГЦ та АФС в 1,4–1,8 разу було більше осіб з потовщенням КІМ ЗСА, зниженням ЕЗВДПА, та наявністю атеросклеротичних бляшок на ЗСА, ніж серед хворих з комбінуванням лише ліпідних факторів ризику. Водночас для розвитку порушень серця та судин найбільш небезпечним було поєднання ГГЦ з дисліпідемією. У цій групі частіше зустрічалися особи з гіпертрофією міокарда ЛШ, порушенням систолічної та діастолічної функції серця.

Значне посилення несприятливої дії метаболічних факторів ризику при їх комбінуванні пояснюється потужною та односпрямованою несприятливою дією на серце та судини, яку спричиняють дисліпідемія, ГГЦ, виражений запальний та тромбофілічний синдроми. Звичайно це не виключає, що наявність хоча б одного з цих чинників серцево-судинних уражень може самостійно призвести до ураження судин, а в результаті – і до судинної катастрофи.

Отже, проведені дослідження свідчать про високу поширеність метаболічних порушень, які асоціюються з ураженнями серцево-судинної системи у хворих на СЧВ. Ризик ураження серцево-судинної системи суттєво збільшується при поєднанні метаболічних факторів. Висока поширеність метаболічних факторів ризику та їх тісний зв'язок з клінічними та субклінічними проявами атеросклеротичного процесу у хворих на СЧВ зумовлюють необхідність своєчасного їх виявлення та корекції.

Висновки

У хворих на системний червоний вовчак із субклінічними ураженнями судинної системи порівняно з особами без них достовірно частіше виявляються порушення обміну ліпідів та гомоцистеїну, антифосфоліпідний синдром та гомозиготний (Т677Т) варіант гена МТГФР, порушення в системі гемостазу та високі значення маркерів запального процесу.

Регресійний та факторний аналізи виявили відмінності в силі зв'язку між метаболічними факторами ризику та наявністю субклінічних проявів ураження серцево-судинної системи. Порушення функції ендотелію, збільшення комплексу інтима-медіа загальної сонної артерії та ступінь вираження атеросклеротичного ураження загальної сонної артерії більшою мірою визначаються високим рівнем загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької густини та гомоцистеїну (сила впливу 36,78–61,8 од.), ступінь вираження гіпертрофії міокарда лівого шлуночка – рівнями загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької густини, тригліцеридів, фактора некрозу пухлини a та b2-глікопротеїну-1 (сила впливу 10,5–13,6 од.), порушення діастолічної та систолічної функції – вмістом загального холестерину та гомоцистеїну (сила впливу 11,4–12,8 од.).

Наявність у хворих на системний червоний вовчак метаболічних факторів ризику, а особливо їх поєднання асоціюється з більш глибокими структурно-функціональними змінами серця та судин. Якщо у пацієнтів без метаболічних факторів чи лише з одним із них атеросклеротичні бляшки виявлялися відповідно у 10,4 та 29,3 %, то в осіб з наявністю п'яти та більше факторів ризику – у 48 % хворих. Множинність факторів ризику визначається не стільки віком пацієнтів, скільки тривалістю захворювання, а особливо тяжкістю перебігу системного червоного вовчака.

Найбільш несприятливим є поєднання гіпергомоцистеїнемії з порушеннями ліпідного обміну, а особливо з антифосфоліпідним синдромом. У таких хворих у 1,4–1,8 разу частіше виявляли дисфункцію ендотелію, потовщення комплексу інтима-медіа загальної сонної артерії та наявність атеросклеротичних бляшок, а в осіб з поєднанням гіпергомоцистеїнемії та дисліпідемії – гіпертрофію міокарда лівого шлуночка, зниження скоротливої здатності міокарда та співвідношення Е/А.

Література

1.Меншикова В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник. – М.: Медицина, 1987. – 368 с.

2.Платонова Т.М., Чернишенко Т.М., Гірницька О.В. та ін. Комплексна лабораторна діагностика порушень системи гемостазу при дисемінованому внутрішньосудинному зсіданні крові // Лаб. діагностика. – 2000. – № 3. – С. 3-11.

3.Шевчук С.В. Гіперреактивність тромбоцитів у хворих на системний червоний вовчак як фактор ризику тромботичних ускладнень // Ліки України. –2008. – № 4. – С. 28-32.

4.Шевчук. С.В., Пентюк О.О. Гіпергомоцистеїнемія у хворих на системний червоний вовчак як фактор ризику розвитку дисфункції ендотелію, атеросклеротичного ураження судин та порушень функціональної здатності міокарда // Укр. кардіол. журн. – 2008. – № 1. – С. 97-103.

5.Abergel E., Tase M., Bohlader J. Which definition for echocardiographic left ventricular hypertrophy // Amer. J. Cardiology. – 1995. – Vol. 75. – P. 489-503.

6.Afeltra A., Vadacca M., Conti L. et al. Thrombosis in systemic lupus erythematosus: congenital and acquired risk factors // Arthritis Rheum. – 2005. – Vol. 15, № 53 (3). – Р. 452-459.

7.Alarcon G.S., Bastian H.M., Beasley T.M. et al. LUMINA Study Group. Systemic lupus erythematosus in a multi-ethnic cohort (LUMINA): contributions of admixture and socioeconomic status to renal involvement // Lupus. – 2006. – Vol. 15, № 1. – P. 26-31.

8.Ames P.R., Alves J., Pap A.F. et al. Fibrinogen in systemic lupus erythematosus: more than an acute phase reactant? // J. Rheumatol. – 2000. – Vol. 27 (5). – P. 1190-1195.

9.Bots M.L., Hoes A.W., Koudstaal P.J. et al. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction // Circulation. – 1997. – Vol. 96, № 5. – P. 1432-1437.

10.Bruce I.N. Atherogenesis and autoimmune disease: the model of lupus // Lupus. – 2005. – Vol. 14, № 9. – P. 687-690.

11.Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 1111-1115.

12.Dessein P.H., Norton G.R., Woodiwiss A.J. et al. Influence of nonclassical cardiovascular risk factors on the accuracy of predicting subclinical atherosclerosis in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. – 2007. – Vol. 34, № 5. – P. 943-951.

13.Frosst P., Blom H.J., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase // Nat. Genet. – 1995. – Vol. 10. – P. 111-113.

14.Huang W., Chen Q.W., Lei H. et al. Predictive value of fibrinogen and high-sensitivity C-reaction protein for cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. – 2006. – Vol. 34, № 8. – P. 718-721.

15.Nascif A.K., Hilario M.O., Terreri M.T. et al. Endothelial function analysis and atherosclerotic risk factors in adolescents with systemic lupus erythematosus // Int. J. Adolesc. Med. Health. – 2007. – Vol. 19, № 4. – P. 497-505.

16.Petri M. Cardiovascular morbidity in the Hopkins Lupus Cohort // Atherosclerosis and autoimmunity / Ed. Y. Schoenfeld, D. Harats, G. Wick. – Elsevier, 2001. – P. 249-254.

17.Szolnoki Z., Maasz A., Magyari L. et al. The combination of homozygous MTHFR 677T and angiotensin II type-1 receptor 1166C variants confers the risk of small-vessel-associated ischemic stroke // J. Mol. Neurosci. – 2007. – Vol. 31, № 3. – P. 201-207.

18.Tedgui A., Mallat Z. Anti-inflammatory mechanisms in the vascular wall // Circ. Res. – 2001. – Vol. 88. – P. 877-887.

19.Trager J., Ward M.M. Mortality and causes of death in systemic lupus erythematosus // Curr. Opin. Rheumatol. – 2001. – Vol. 13. – P. 345-351.

20.Zampieri S., Iaccarino L., Ghirardello A. et al. Systemic lupus erythematosus, atherosclerosis, and autoantibodies // Ann. NY Acad. Sci. – 2005. – Vol. 1051. – P. 351-356.

С.В. Шевчук.

• Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова;
• Український державний НДІ реабілітації інвалідів МОЗ України, м. Вінниця.

Укркардіо