Организация и результаты украинского многоцентрового исследования ретардного S-изомера метопролола сукцината при хронической сердечной недостаточности – ЛАЗУРь-СН (Левовращающий АЗопрол ретард в УкРаине при Сердечной Недостаточности).

Внедрение бета-адреноблокаторов в практику лечения больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) – последнее наиболее существенное достижение в данной области. В нескольких, ныне уже ставших хрестоматийными, крупных многоцентровых исследованиях было показано, что назначение (дополнительно к терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и диуретиком) карведилола, бисопролола или ретардной (CR/XL) формы метопролола сукцината примерно на 1/3 снижает риск смерти таких пациентов (в особенности внезапной – на 41–56 %), сопровождается возрастанием фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), снижением функционального класса (ФК) и частоты госпитализаций таких больных [7, 18, 20]. Эти данные, а также некоторые из результатов проведенного позднее многоцентрового исследования небиволола [9], послужили основанием для включения всех четырех вышеуказанных b-адреноблокаторов в качестве стандартного подхода в действующие рекомендации по лечению ХСН [3, 26]. Вместе с тем, наличие ряда противопоказаний к назначению b-адреноблокаторов или возникновение признаков их непереносимости в процессе приема обусловливают ситуацию, когда частота применения данного класса лекарств у пациентов с ХСН в реальной практике не превышает 60 % [2, 10]. Принимая во внимание крайнюю важность адекватной клинической b-адреноблокады (прежде всего – с позиций продления жизни) для любого пациента с ХСН, вполне правомочен вопрос: существуют ли реальные потенциальные пути улучшения переносимости терапии b-адреноблокаторов у этой категории больных?

В данном контексте вызывает интерес возможность использования достижений так называемого хирального направления в сердечно-сосудистой медицине [1], состоящего, в частности, в клиническом использовании левовращающего изомера (или, по другой терминологии, S-энантиомера) метопролола сукцината.

Установлено, что S-энантиомер метопролола обладает, главным образом, b1-блокирующими свойствами, в то время его R-энантиомер – преимущественно b2-адреноблокирующим эффектом [17, 19]. Аффинность (сродство) S-изомера метопролола к b2-адренорецепторам примерно в 500 раз выше, а способность блокировать ответ частоты сокращений сердца (ЧСС) на симпатическую стимуляцию сердца – примерно в 250 раз выше, чем R-изомера [28]. Кардиоселективность S-изомера метопролола в 33 раза превышает таковую для его R-энантиомера [19].

Липофильность (а следовательно – печеночный путь метаболизации) метопролола определяет и некоторые дополнительные клинические проблемы, которые могут сопутствовать лечению традиционной (то есть в виде рацемической смеси двух изомеров) формой данного препарата. При одном из вариантов генетического полиморфизма цитохрома СYР2D6, ответственного за метаболизацию метопролола, наблюдается существенное замедление элиминации последнего (примерно у 5 % лиц – так называемых медленных его метаболизаторов) [6]. Поскольку замедление клиренса метопролола у вышеуказанной категории лиц осуществляется преимущественно за счет его R-энантиомера, риск возникновения побочных эффектов, связанных с блокадой b2-адренорецепторов, при применении даже среднетерапевтических доз обычного рацемического препарата у них существенно возрастает [14, 15]. С другой стороны, ряд препаратов (пароксетин, циметидин, ранитидин, ципрофлоксацин, верапамил) повышают концентрацию в плазме крови R-энантиомера метопролола, что обусловливает повышенный риск соответствующих побочных эффектов, сопряженных с применением обычного метопролола, в особенности, у его «медленных метаболизаторов» [11, 13, 27, 29]. Потенциальные преимущества использования левовращающего изомера метопролола в клинике, соответственно, определяются возможностью избежать вышеуказанных побочных эффектов при сохранении базисного терапевтического потенциала препарата в виде адекватной b2-адреноблокады.

В выполненных на сегодняшний день клинических испытаниях S-метопролола сукцината использовался его левовращающий изомер с технологией замедленного высвобождения (в Украине – азопрол ретард), обеспечивающей возможность реализации основных параметров фармакодинамики препарата при его приеме 1 раз в сутки. В рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании SMART [25], в которое вошло 260 пациентов с артериальной гипертензией (АГ) (срок наблюдения 6 нед), вышеупомянутая форма метопролола в дозе 50 мг в сутки оказалась столь же эффективной в снижении систолического и диастолического артериального давления (АД), как и аналогичная ретардная форма рацемического метопролола сукцината в дозе 100 мг в сутки при более раннем достижении адекватного антигипертензивного эффекта. В специально спланированном исследовании, в которое вошло 49 больных с АГ с сопутствующим хроническим бронхообструктивным синдромом, 60-дневный прием левовращающего метопролола сукцината в суточной дозе 50 мг сопровождался выраженным антигипертензивным эффектом (у 92 % пациентов – нормализация АД через 30 дней и у 100 % – через 45 дней от начала терапии), одновременно не влияя на показатели функции внешнего дыхания (FEV1, FEV1/FVC). Примечательно, что в данном исследовании за период наблюдения ни у одного из пациентов не было зарегистрировано случаев клинического усугубления бронхообструктивного синдрома [16]. В недавно опубликованном сравнительном исследовании ретардных – левовращающей (50 мг/сут) и рацемической (100 мг/сут) – форм метопролола сукцината у пациентов со стабильной стенокардией в обеих вышеуказанных группах выраженность антиангинального эффекта и влияние препаратов на гемодинамические показатели (ЧСС, параметры АД) были сопоставимы [5].

Целью настоящего исследования было изучение клинической эффективности и безопасности ретардной формы S-энантиомера метопролола сукцината у больных с хронической сердечной недостаточностью в течение 12 нед.

Клиническая характеристика пациентов и методы их обследования

В исследование вошло 60 больных с клиническими проявлениями ХСН, соответствовавшими II–III ФК по NYHA с ФВ ЛЖ < 45 % и меньше, не имеющих на момент включения в протокол признаков задержки жидкости в организме и принимающих ингибитор АПФ и диуретик не менее чем в течение предшествующего месяца.

В исследование не включали пациентов I и IV ФК по NYHA, с ФВ ЛЖ больше 45 %, получавших внутривенную диуретическую терапию, с клапанными и врожденными пороками сердца, миокардитами, перикардитами, гипертрофической кардиомиопатией, рестриктивными поражениями миокарда, острыми формами ишемической болезни сердца (ИБС) (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия), с ЧСС меньше 60 в 1 мин, синдромом слабости синусового узла, синоатриальными блокадами, атриовентрикулярной блокадой ІІ и ІІІ степени, выраженной артериальной гипотензией (систолическое АД 85 мм рт. ст. и меньше), повышением печеночных ферментов (ALT и GGT) и/или билирубина в 3 раза и более по сравнению с лабораторной нормой, с концентрацией К+ в плазме менее 3,5 и более 5,4 ммоль/л, с выраженным нарушением азотовыделительной функции почек (креатинин плазмы больше 250 мкмоль/л), беременностью, заболеваниями щитовидной железы, феохромоцитомой, инсулинзависимым сахарным диабетом, бронхиальной астмой, бронхообструктивным синдромом, облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с клиническими признаками ишемии в покое, злокачественными новообразованиями, острыми и хроническими инфекционными заболеваниями, последствиями острого нарушения мозгового кровообращения в виде снижения психического статуса и/или ограничения способности пациента к выполнению физической нагрузки (ходьба), лиц злоупотребляющих алкоголем, принимающих антагонисты кальция, a-адреноблокаторы, любые другие b-адреноблокаторы в настоящий момент или в течение последнего месяца.

Возраст обследованных составил 34–73 года (в среднем (57,9±1,2) года), давность симптомов ХСН – от 2 мес до 5 лет; средний ФК – (2,51±0,09). Среди участников преобладали мужчины, а также лица с ИБС (в 2/3 случаев – с сопутствующей АГ) и синусовым ритмом. Изолированная АГ как причина ХСН имела место в 20 % случаев. Сопутствующий сахарный диабет 2-го типа был у 7 (11,7 %) пациентов. В качестве базисной терапии ингибитор АПФ принимали все пациенты, нитраты – почти половина из них, аспирин – 80 %, спиронолактон – 40 % обследованных.

Методы исследования пациентов включали общеклиническое обследование, рутинную ЭКГ, лабораторные анализы, предусмотренные стандартным клиническим протоколом ведения больных с ХСН, ультразвуковое исследование сердца с оценкой показателей систолической и диастолической функции ЛЖ по стандартной методике [4], суточное холтеровское мониторирование ЭКГ по стандартному протоколу [8], тест c 6-минутной ходьбой [22] и балльную оценку качества жизни пациента с ХСН по опроснику MHFLQ [21].

Клинический протокол

После оценки соответствия пациента критериям включения/невключения в исследование выполняли базисное обследование, включавшее вышеназванные методики, после чего назначали S-метопролол сукцинат (азопрол ретард, «Actavis», Исландия) начиная с дозы 6,25 мг 1 раз в сутки, которую в дальнейшем ступенчато повышали каждые 2 нед, считая целевой суточную дозу препарата 100 мг. В случае невозможности достижения таковой дальнейшую поддерживающую терапию осуществляли максимальной переносимой суточной дозой препарата. В конце 12-й недели наблюдения пациентам проводили контрольное обследование в объеме, аналогичном базисному. Клиническую и электрокардиографическую оценку переносимости препарата проводили при каждом визите, по лабораторным показателям – в конце 12-й недели наблюдения. Все пациенты подписали информированное согласие относительно участия в исследовании.

Статистический анализ результатов

Статистическую обработку данных исследования проводили с помощью электронных таблиц «Excel 2000» и «Statistica for Windows» v. 5.5, v. 6.0 StatSoft, США.

Для описания количественных признаков использовали среднее значение признака (М) и ошибку средней (m). Проверку гипотез расхождения в группах показателей выполняли с помощью t-критерия Стьюдента. Различия расценивали как достоверные при Р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Средняя поддерживающая суточная доза ретардного S-метопролола сукцината составила (57,9±3,9) мг (колебания – от 12,5 до 100 мг/сут). Период титрования в среднем составил (6,4±0,3) нед. Целевой дозы 100 мг/сут удалось достигнуть у 15 (25 %) больных, дозы 75 мг – у 8 (13,3 %), 50 мг – у 20 (33,3 %), 25 мг – у 13 (21,6 %). Доза 12,5 мг/сут оказалась максимальной переносимой у 4 (6,7 %) испытуемых.

К концу 12 нед терапии наблюдали улучшение систолической функции ЛЖ в виде достоверного снижения его конечносистолического объема и достоверного повышения ФВ. Отсутствие статистически достоверной динамики конечнодиастолического объема (КДО) ЛЖ, индекса массы миокарда ЛЖ и переднезаднего размера левого предсердия было ожидаемым, принимая во внимание 3-месячный срок наблюдения пациентов, который обычно недостаточен для регресса показателей ремоделирования ЛЖ на фоне медикаментозной терапии [23]. Тем не менее, обращает на себя внимание отчетливая тенденция к уменьшению дилатации ЛЖ (КДО).

По данным суточного мониторирования ЭКГ, 12-недельный прием ретардного S-метопролола сукцината сопровождался достоверным существенным снижением среднесуточной ЧСС, а также минимальных и максимальных зарегистрированных за сутки ее значений. Одновременно отмечено уменьшение более чем в 7 раз исходного значительно повышенного (отвечающего высокому риску внезапной сердечной смерти) абсолютного числа желудочковых эктопических сокращений (ЖЭС) за сутки, которое носило статистически достоверный характер. Обращает на себя внимание и уменьшение почти в 7 раз числа спаренных ЖЭС. Среди 50 пациентов с сохраненным синусовым ритмом отметили снижение общего числа суправентрикулярных эктопических сокращений (СЭС) почти втрое, которое, однако, не оказалось статистически значимым. Характер динамики данных холтеровского мониторирования ЭКГ на фоне приема ретардного S-метопролола сукцината можно расценивать как отчетливый клинический эквивалент кардиопротекторного действия данного препарата.

Прием в течение 12 нед. ретардного S-метопролола сукцината сопровождался существенным повышением переносимости пациентами физической нагрузки в виде достоверного, на 24,8 %, увеличения дистанции ходьбы, преодоленной пациентами за 6 мин. Об улучшении качества жизни на фоне лечения препаратом в течение 1 мес. свидетельствовало достоверное снижение его балльного индекса по данным анкетирования больных (рисунок). Выявленная достоверная корреляционная зависимость (r=0,40, p=0,002) между уменьшением суммы баллов по вопроснику MHFLQ и приростом дистанции 6-минутной ходьбы на фоне лечения S-метопрололом сукцинатом служит подтверждением главенствующей роли переносимости физических нагрузок в обеспечении качества жизни больных с ХСН [12]. Корреляционный анализ позволил также установить статистически достоверную прямую связь между суточной поддерживающей дозой исследуемого препарата и приростом ФВ ЛЖ на фоне его приема (r=0,26, р=0,045).

В продолжение исследования не было отмечено ни одного случая отмены препарата, обусловленного проявлениями его побочного действия.

Данные выполненного пилотного исследования являются приоритетными и могут свидетельствовать о перспективности использования ретардной формы S-метопролола сукцината в лечении пациентов с ХСН. Как дополнительное преимущество можно расценивать возможность применения вдвое меньших доз левовращающей формы метопролола сукцината по сравнению с рацемическим метопрололом сукцинатом для достижения адекватного клинико-гемодинамического эффекта, что является характерным для хиральных сердечно-сосудистых фармацевтических форм [24, 25].

Выводы

Присоединение к базисной терапии больных с хронической сердечной недостаточностью ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и диуретиком пролонгированной формы левовращающего изомера метопролола сукцината и дальнейший его 12-недельный прием сопровождаются достоверным улучшением показателей систолической функции левого желудочка и существенным увеличением дистанции 6-минутной ходьбы.

Прием ретардного S-метопролола сукцината сопровождается статистически достоверным уменьшением значений среднесуточной частоты сокращений сердца, максимальной и минимальной частоты сокращений сердца в течение суток, а также выраженным достоверным снижением показателей эктопической активности желудочков.

На фоне приема ретардного S-метопролола сукцината наблюдается достоверное улучшение балльного индекса качества жизни больных с хронической сердечной недостаточностью.

Повышение фракции выброса левого желудочка на фоне лечения пролонгированной формой левовращающего изомера метопролола сукцината носит дозозависимый характер.

Список клинических центров и участников исследования ЛАЗУРь-СН

1.Харьковский Национальный медицинский университет, кафедра пропедевтики внутренней медицины № 1: Ковалева О.Н., доктор мед. наук, профессор – руководитель; Смирнова В.И., канд. мед. наук, ассистент; Ащеулова Т.В., канд. мед. наук, доцент; Амбросова Т.Н., канд. мед. наук, доцент – ответственные исполнители.

2.Национальный научный центр «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, г. Киев, отдел фармакотерапии и функциональной диагностики: Ильяш М.Г., доктор мед. наук, профессор – руководитель; Базыка О.Е., канд. мед. наук – ответственный исполнитель.

3.Винницкий медицинский университет им. Н.И. Пирогова, кафедра терапии № 2: Жебель В.Н., доктор мед. наук, профессор – руководитель; Лозинский С.Э., канд. мед. наук, Гентер Ю.А., канд. мед. наук, Паровская В.В. – ответственные исполнители.

4.Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова; кафедра факультетской терапии: Серкова В.К., доктор мед. наук, профессор – руководитель; Осовская Н.Ю., канд. мед. наук, ассистент – ответственный исполнитель.

5.Одесский областной кардиологический диспансер: Андриевская С.А., доктор мед. наук, профессор – руководитель; Бессмертная А.А. – ответственный исполнитель.

6.Национальный научный центр «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, г. Киев, отдел сердечной недостаточности: Воронков Л.Г., доктор мед. наук, профессор – руководитель; Шкурат И.А., канд. мед. наук – ответственный исполнитель. Координатор исследования – доктор мед. наук, профессор Л.Г. Воронков.

Литература

1.Воронков Л.Г. Клиническое использование хиральных молекул как новое направление в кардиоваскулярной медицине // Здоров'я України. – 2007. – № 21/1 (додатковий). – С. 31-32.

2.Воронков Л.Г., Рогуцька О.М., Семененко О.І. Як ми діагностуємо та лікуємо серцеву недостатність? Аналіз результатів опитування практичних лікарів з 16 міст України // Укр. кардіол. журн. – 2007. – № 1. – С. 7-13.

3.Рекомендації Української Асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики хронічної серцевої недостатності у дорослих. – К., 2006. – 47 с.

4.American Society of Echocardiography Committee on Standards. Recommendations for quantification of the left ventricle by two dimensional echocardiography // J. Amer. Soc. Echo. – 1989. – Vol. 2. – P. 358-367.

5.Aneja P., Srinivas A., Das Biswas A. Comparative clinical study of the efficacy and safety of S-metoprolol ER tablet versus a racemate metoprolol ER tablet in patients with chronic stable angina // Intern. J. Clin. Pharm. Therap. – 2007. – Vol. 45. – P. 253-258.

6.Benny K., Adithan C. Genetic polymorphism of CYP2D6 // Ind. Pharmacology. – 2001. – Vol. 33. – P. 147-169.

7.CIBIS-II Investigators and Committees. The cardiac insuffiency bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 9-13.

8.Crawford M.H., Bernstein S.J., Deedwania P.C. et al. ACC/AHA guidelines for ambulatory electrocardiography: a report of the American College of Cardiology/American Heart Assoctiation Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the Guidelines for Ambulatory Electrocardiography) // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1999. – Vol. 34. – P. 912-948.

9.Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. and the SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 215-225.

10.Follath F. Beta-blockade today: the gap between evidence and practice // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 8 (Suppl. C). – P. 28-34.

11.Hemeryck A., Lefebre R.A., De Vriendt C., Belpaire F.M. Paroxetine affects metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers // Clin. Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol. 67. – P. 283-291.

12.Houghton A., Harrison M., Cowley A.J., Hampton I.R. Assessing exercise capacity, quality of life and haemodynamics in heart failure: do the tests tell us the same thing? // Eur. J. Heart Failure. – 2002. – Vol. 4. – P. 289-295.

13.Kim M., Shen D., Eddy A. et al. Inhibition of the enantioselective oxidative metabolism of metaprolol by verapamil in human liver microsomes // Drug Metab. Dispos. – 1993. – Vol. 21. – P. 309-317.

14.Lennard M.S. Genetic polymorphism of sparteine / debrisoquine oxidation // Pharmacol. Toxicol. – 1990. – Vol. 67. – P. 273-283.

15.Lennard M.S., Tucker G.T., Silas J.H. et al. Differential stereoselective metabolism of metoprolol in extensive and poor debrisoquin metаbolizers // Clin. Pharmacol. Ther. – 1986. – Vol. 34. – P. 732-737.

16.Mandora V.P. Safety and efficacy of S-metoprolol succinate extended release tablet in the treatment of hypertension coe-xisting with COPD // Ind. Med. Cazette. – 2006. – Jun. – P. 28-32.

17.MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chro-nic heart failure. Metoprolol CR/XR Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT- HF) // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 2001-2007.

18.Mehvar R., Brocks D. Steriospecific pharmacokinetics and pharmacokodynamics of b-adrenergic blocers in humans // J. Pharm. Pharmaceut. Sci. – 2001. – Vol. 4. – P. 185-200.

19.Nathanson J.A. Stereospecificity of b-adrenergic antagonists: R-enantiomers show increased selectivity for beta-2 receptors in ciliary process // J. Pharmacol. Exp.Ther. – 1988. – Vol. 245. – P. 94-101.

20.Packer M. , Coats A.J.S., Fowler M.B. et al. for the Carvedilol Prospective Randomize Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344. – P. 1651-1658.

21.Rector T., Cohn L. Assessment of patient outcome with the Minnesota Living with Heart Failure questionnaire reability and validity during randomized double blind, placebo-controlled trial of pimobendan // Amer. Heart J. – 1992. – Vol. 124. – P. 1017-1025.

22.Rostagno C., Olivo G., Comeglio M. et al. Prognostic value of 6-minute walk corridor test in patients with mild to moderate heart failure comparison with other methods of functional evalution // Eur. J. Heart Failure. – 2003. – Vol. 5. – P. 247-252.

23.Schmieder R.E., Messerli F.H., Sturgiel D. et al. Reversal of left ventricular hypertrophy: Analysis of 412 published studies // Amer. J. Hypertension. – 1994. – Vol. 7. – P. 25.

24.SESA Study group. Safety and efficacy of S-amlodipine // JAMA. – 2003. – Vol. 289. – P. 87-92.

25.SMART Trial (S-Metoprolol Assessment in Hypertension Trial). The SMART Trial Study Group // Cardiology Today. – 2005. – Vol. 9. – P. 1-8.

26.Swedberg K., Cleland J., Dargie H. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005) // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 1115-1140.

27.Toon S., Davidson E.M., Garstang F.M. et al. The racemic metoprolol H2-antagonist interaction // Clin. Pharmacol. Ther. – 1988. – Vol. 43. – P. 283-289.

28.Wahlund G., Nerme V., Abrahamsson T., Sjoquist P.O. The b1- and b2-adrenoreceptors affinity and b-blocking potency of S- and R-metoprolol // Brit. J. Pharmacol. – 1990. – Vol. 99. – P. 592-596.

29.Waite N.M. Disposition of the (±) and (-) isomers of metoprolol following ciprofloxacin treatment // Pharmacotherapy. – 1990. – Vol. 10. – P. 236.

Л.Г. Воронков, С.А. Андриевская, В.Н. Жебель, М.Г. Ильяш, О.Н. Ковалева, В.К. Серкова – от имени коллектива исследователей ЛАЗУРь-СН.