Терапия язвенной болезни и проблемы сохранения микроэкологии желудочно–кишечного тракта

О.В. Добровольский, С.Ю. Сереброва

Каждый отдел желудочно–кишечного тракта характеризуется различным составом микробной флоры, обнаруживаемой в его просвете. В желудке микроорганизмов практически нет, чему способствует прежде всего низкий внутрипросветный рН, обеспечиваемый секрецией соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки. Тем не менее в просвете желудка обнаруживают стафилококки, стрептококки, молочнокислые бактерии, грибы. На слизистой оболочке антраль¬ного отдела может персистировать Helicobacter pylori, которой в настоящее время отводят одну из ведущих ролей в патогенезе хронического гастрита, язвенной болезни, некоторых неопластических процессов. В проксимальных отделах тонкого кишечника микроорганизмы практически отсутствуют за счет функционирования «кислотного барьера», который им необходимо преодолевать, а также за счет бактерицидных свойств желчи и микробного антагонизма ацидофильной флоры илеоцекального отдела к бактериям толстого кишечника. При снижении желудочной кислотопродукции (медикаментозное и оперативное ее подавление, гипоацидный и анацидный гастрит и т.д.) наблюдается колонизация микрофлорой проксимальных отделов тонкого кишечника [1].

В дистальных отделах тонкого кишечника увеличивается количество микроорганизмов, в основном за счет увеличения их плотности непосредственно на слизистой оболочке, а не в просвете; количество аэробных и анаэробных бактерий становится равным. Основным барьером для проникновения микроорганизмов из толстого кишечника является нормально функционирующий илеоцекальный клапан. Кроме того, увеличивается количество актиномицет и родственных им микроорганизмов, синтезирующих ряд витаминов и веществ, обеспечивающих повышение резистентности нормальной микрофлоры [8].

В толстом кишечнике микроорганизмы составляют 30% сухой массы просветного содержимого. Видовой состав толстокишечной микрофлоры (около 500 видов) отличается максимальным разнообразием [1,3]. Однако наиболее распространенными и физиологически значимыми считаются бифидобактерии, лактобациллы, бактероиды, вейонеллы, пептострептококки, клостридии, как представители анаэробной флоры, и кишечная палочка, лактозонегативные энтеробактерии (протей, энтеробактер, цитробактер и т.д.), энтерококки, стафилококки, дрожжеподобные грибы – представители аэробной микрофлоры. Количество микроорганизмов увеличивается в направлении дистальных отделов толстого кишечника, причем больше в просветных, а не в пристеночных зонах.

Микроэкологические расстройства, всегда вторичные, связанные с подавлением нормальной микрофлоры и снижением ее антагонистических свойств, могут приводить к избыточному росту условно–патогенных и патогенных микроорганизмов, которые в благоприятных для себя условиях реализуют адгезивные, цитотоксические, энтеротоксические свойства и способность повышать лекарственную устойчивость [3,30].

Продукты метаболизма условно–патогенной микрофлоры (индол, скатол, сероводород и др.) и токсины снижают детоксикационную способность печени, подавляют регенерацию слизистой оболочки, способствуют образованию опухолей, угнетают перистальтику и обусловливают развитие диспепсического синдрома. Воздействие бактериальных токсинов приводит к увеличению проницаемости слизистого барьера и повреждению эпителия слизистой оболочки кишечника [4]. Проникшие через поврежденные мембраны энтероцитов макромолекулы нерасщепленных белков и сахаров являются причиной аллергических реакций и пищевой непереносимости.

Одной из причин микроэкологических нарушений в кишечнике считают антибиотикотерапию. Язвенная болезнь с открытием Helicobacter pylori – микроорганизма, являющегося одним из главных фактов патогенеза заболевания, стала причиной расширения показаний к применению антибактериальных препаратов. Базисная терапия для ликвидации инфекции Helicobacter pylori включает один антисекреторный препарат (блокатор Н2–гистаминовых рецепторов или ингибитор протонной помпы) или висмутсодержащий препарат и антибактериальные препараты, используемые в различных комбинациях (чаще амоксициллин и/или кларитромицин, метронидазол).

Согласно итоговому документу Маастрихтского соглашения–2 язвенная болезнь является основным показанием к антихеликобактерной терапии независимо от фазы заболевания. Кроме того, показаниями для эрадикационной терапии названы хронический антральный гастрит, атрофический гастрит, MALTома, состояние после резекции желудка по поводу рака. Говорилось также о необходимости проводить эрадикацию у родственников больных раком желудка и о возможности ее проведения у пациентов без клиники заболевания, ассоциированного с инфекцией Helicobacter pylori, по их желанию. Причем протоколом в принципе допускалось назначение эрадикационных схем без предварительного эндоскопического лечения. Согласно соглашениям «Маастрихт–3» (2005 год), рекомендуется прием антибактериальных препаратов в течение 14 суток, также еще более расширены показания для проведения эрадикационой терапии (длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), ингибиторов протонной помпы (ИПП) при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ); квадротерапия в качестве схемы первой линии может назначаться при наличии в данном регионе резистентных к кларитромицину штаммов H. Рylori более 10% и к метронидазолу более 40%) [18,22]. Перечисленные показания противоречат прин¬ципам рациональной антибиотикотерапии. Одновре¬менное применение двух и более антибактериальных препаратов не может не оказывать влияния на микробиоценоз кишечника, особенно если он исходно нарушен, что имеет место у подавляющего большинства гастроэнтерологических больных. Серьезной проблемой также представляется антибиотикорезистентность, в том числе у представителей условно–патогенной микрофлоры, избыточный рост которой мы вправе ожидать после курсового применения антибактериальных препаратов. Увеличение количества условно–патогенных дрожжей у пациентов с иммунными нарушениями может вызвать развитие инфекционного процесса, а Clostridium difficile может быть причиной диареи или колита [11].

Фактором, который способствует развитию микро¬экологических нарушений под влиянием антибиотиков на протяжении всего желудочно–кишечного тракта, является неполное всасывание препаратов [11]. В исследовании, посвященном сравнению влияния различных эрадикационных схем на микрофлору, было показано, что у пациентов, принимавших 7–дневную тройную схему, включавшую в себя омепразол 20 мг, амоксициллин 1 г и метронидазол 400 мг 2 раза в сутки, и у пациентов, принимавших омепразол 20 мг, кларитромицин 250 мг и метронидазол 400 мг 2 раза в сутки, наблюдались изменения состава орофарингеальной, желудочной и интестинальной микрофлоры, более выраженные у пациентов, принимавших кларитромицин. Авторами отмечено, что схема, включавшая кларитромицин, оказалась более эффективной, однако наименьшим изменениям подверглась микрофлора различных отделов желудочно–кишечного тракта у больных, принимавших амоксициллин. Так, резистентные стрептококки высевались в обеих группах пациентов, однако более часто они обнаруживались в группе больных, получавших кларитромицин. Количество Entero¬coccus spp. и Enterobacteriaceae в фекалиях значительно повысилось в обеих группах. У 9 из 14 пациентов, принимавших амо¬кси¬циллин, наблюдалась колонизация тонкого кишечника условно–патогенными дрожжами. Значительное подавление анаэробной микрофлоры было отмечено в обоих случаях, хотя более выраженные изменения наблюдались в случае применения кларитромицина, при этом частота выявления кларитромицин–резистентных бактероидов увеличилось с 2 до 76%. В группе пациентов, получавших амоксициллин, в слюне значительно выросло количество условно патогенных дрожжей (в основном Candida albicans). При применении обеих схем лечения в желудке более подверженной изменениям оказалась аэробная микрофлора, а анаэробная микрофлора у больных, получавших амоксициллин, подверглась наименьшим изменениям. У пациентов, получавших кларитромицин, увеличилось количество Streptococcus mitior, Haemophilus spp., Neisseria spp. Значительный дисбаланс наблюдался в составе тонкокишечной микрофлоры. В группе больных, получавших амоксициллин, увеличилось количество энтерококков, энтеробактерий (особенно E. соli), и пептострептококков. У нескольких пациентов обнаружена колонизация Klebsiella spp., Citrobacter freundii и условно–патогенными дрожжами (в основном Сandida albicans). В группе больных, получавших кларитромицин, уменьшилось количество бифидобактерий, бактероидов и клостридий, однако значительно увеличилось количество энтерококков [11]. Все выявленные изменения исчезли через 4 недели после окончания исследования. Со¬глас¬но же другим данным высоко¬резистент¬ные энтерококки, обнаруживаемые после применения наиболее распространенной комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori (омепразол, кларитромицин и метронидазол), персистируют не менее 3 лет [28].

Имеются сведения, что при использовании комбинации омепразола 20 мг и амоксициллина 1 г 2 раза в сутки в течение 14 дней в ротовой полости уменьшается количество Stomatococcus mucilaginosus, в то же время наблюдается избыточный рост Haemophillus species. Количество анаэробных бактерий, в том числе грамположительных кокков и фузобактерий, существенно уменьшается, но восстанавливается самостоятельно через 4 недели после окончания лечения. При этом в желудке увеличивается количество Neisseria и Haemophillus. У пациентов, у которых до лечения в слюне обнаруживались E. cloacae и K. pneumoniae, после лечения наблюдалась колонизания этими микроорганизмами желудка [30].

Основу терапии язвенной болезни и других кислотозависимых заболеваний верхних отделов желудоч¬но–кишечного тракта составляют антисекреторные препараты, относящиеся к группам блокаторов Н2–гиста¬миновых рецепторов или ингибиторов протонной помпы. С длительным применением препаратов, снижающих кислотопродукцию в желудке, связывают возникновение микроэкологических нарушений в желудочно–кишечном тракте.

Соляная кислота желудочного сока быстро уничтожает большую часть микроорганизмов, попадающих в желудок, но часть из них защищена рельефом слизистой оболочки и слоем слизи на ее поверхности. Поэтому обнаруживаемые здесь стрептококки, стафиликокки, микрококки, вейонеллы считают нормальной микрофлорой [30].

Длительное снижение желудочной кислотопродукции может привести к избыточному росту потенциально опасных микроорганизмов. Некоторые исследователи отмечают корреляцию между среднесуточным уровнем рН в желудке, процентом времени, в течение которого рН снижается ниже 3 и 4, и выраженностью бактериальной колонизации [27]. С условно–патогенной микрофлорой связывают, в том числе, продукцию N–нитрозаминов, которые могут быть канцерогенными. Имеются данные, что увеличение синтеза N–нитрозаминов связано с повышенным риском развития аденокарциномы, однако образование этих соединений может катализироваться и кислотой. Поэтому вопрос о значении кислотного и бактериального катализа в продукции N–нитрозаминов остается открытым. Опубликованные различными авторами данные относительно изменений концентрации N–нитрозаминов и нитритов в желудочном соке у пациентов или здоровых добровольцев, получавших различные антисекреторные препараты, также противоречивы [21,32].

С другой стороны, на фоне длительного снижения кислотопродукции в желудке увеличивается риск возникновения кишечных инфекций [21]. Результаты проведенного случай–контроль исследования свидетельствуют о незначительном повышении риска развития кишечных инфекций после двухмесячного приема ингибиторов протонной помпы [15], но доказано, что гипохлоргидрия и ахлоргидрия могут увеличивать риск развития холеры, сальмонеллеза и шигеллезов [13,16,24]. Ряд исследователей говорят о возможности возникновения паразитарных инфекций при снижении кислотообразования в желудке [14]. Поэтому, хотя документирована связь лишь единичных случаев развития кишечных инфекций с приемом препаратов, снижающих образование соляной кислоты в желудке, вероятность возникновения этих заболеваний при длительном применении антисекреторой терапии теоретически существует.

Наиболее эффективной и перспективной группой препаратов, снижающих кислотопродукцию в желудке, являются ингибиторы протонной помпы, блокирующие независимо от преобладающего у пациента типа рецепции обкладочных клеток конечный этап образования соляной кислоты – перенос протонов в секреторные канальцы париетальных клеток с помощью фермента H+/K+–АТФ–азы.

Ряд исследователей утверждают, что ингибиторы протонной помпы сами обладают незначительной антихеликобактерной активностью, более убедительная демонстрация которой осуществлялась только в исследованиях in vitro [20,33]. При этом показано, что среди известных ингибиторов протонной помпы наиболее выраженными эрадикационными свойствами in vivo обладает рабепразол [19]. Антихеликобактерную активность препаратов рассматриваемой фармакологической группы связывают с подавлением ими уреазной активности микроорганизма, следствием чего является снижение его устойчивости в кислой среде [34]. Остается открытым вопрос, могут ли ингибиторы протонной помпы непосредственно влиять, помимо Helicobacter pylori, на другие микроорганизмы, в том числе и на нормальную микрофлору. Продемонстрировано, например, что омепразол активен в отношении простейших рода Plasmodium, показан его синергизм с анти¬малярийными препаратами [29].

Существенное увеличение количества бактерий в желудке и двенадцатиперстной кишке было выявлено у здоровых добровольцев, принимавших омепразол по 20–30 мг в сутки в течение 2 недель. В желудке значительно увеличивается количество стрептококков, микрококков, Neisseria, Haemophillus, но только количество Neisseria самостоятельно снизилось до исходных значений через 4 недели после прекращения терапии. Также наблюдалась колонизация желудка E. coli и Pseudomonas [30,32].

Во время другого исследования продемонстрировано, что у здоровых добровольцев и пациентов с язвенной болезнью желудка через 5 недель приема омепразола по 20 мг/сут. в желудочном и тонкокишечном содержимом увеличилось количество Escherichia coli, Candida albicans, Enterococcus, Lactobacillus bifidus, Bacteroides vulgatus, B. uniformis, Eubacterium lentum, Eubacterium parvum, Corynebacterium granulosum. Все выделенные микроорганизмы, кроме E. сoli и C. albicans, обладали способностью деконьюгировать желчные кислоты, таким образом вмешиваясь в их метаболизм. Это приводило, в частности, к нарушению всасывания жиров и жирорастворимых соединений [27]. У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью также изучали влияние избыточного бактериального роста в желудке при длительном применении омепразола на метаболизм желчных кислот. Было отмечено, что в случае, если выявляется более 1000 микроорганизмов в 1 мл желудочного аспирата, соотношение количества конъюгированных и неконъюгированных желчных кислот равно 1:3, в то время как у пациентов, у которых не наблюдается избыточного бактериального роста в тонком кишечнике, это соотношение равно 4:1 [31].

Было показано, что применение омепразола способствует бактериальной колонизации двенадцатиперстной кишки и ускоряет тонкокишечный транзит [12]. Однако, по мнению некоторых исследователей, длительное применение омепразола не приводит к избыточному бактериальному росту в тонкой кишке [25].

Таким образом, применение препаратов, используемых при лечении язвенной болезни в виде монотерапии или в составе эрадикационных схем, может приводить к микроэкологическим нарушениям и избыточному росту условно–патогенной микрофлоры, которая в определенных условиях может стать причиной серьезной инфекции.

Наиболее актуальной проблемой, связанной с применением антибактериальных препаратов, является антибиотикоассоциированная диарея. Об этом виде нежелательного эффекта антибиотикотерапии может идти речь, если на фоне приема антибактериальных препаратов имеют место не менее трех эпизодов неоформленного стула в течение двух последовательных дней и более [7,35]. По разным данным, антибиотикоассоциированная диарея наблюдается у 20–30% пациентов, принимавших клиндамицин, у 10–25% пациентов, получавших комбинированное лечение амоксициллином и клавулановой кислотой, у 5–10% пациентов, принимавших ампициллин, и у 2–5% больных, леченных макролидами (эритромицин, кларитромицин) и тетрациклинами. Антибиотико ассоциированная диарея может протекать в нескольких клинических формах. Наибо¬лее легкой и распространенной формой является «Mild illness» (умеренное недомогание) – комплекс любых симптомов диареи, которые не укладываются в классическое определение антибиотикоассоциированной диареи. Основным признаком собственно антибиотикоассоциированной диареи является диарейный синдром при отсутствии боли, интоксикации и дегидратации. Наиболее тяжелыми формами патологии являются антибиотико ассоциированный колит, сегментарный геморрагический колит и псевдомембранозный колит. В патогенезе этих заболеваний важную роль играет инфекционный фактор, в частности, Clostridiun difficile, Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Clostridium perfringens (тип А), грибы рода Candida, Klebsiella oxytoca [7].

В настоящее время имеются рекомендации включать в схему терапии язвенной болезни пробиотики с целью коррекции возможных дисбиотических явлений [9]. Наиболее оптимальным препаратом для восстановления кишечной микробиоты с учетом того, что ее подавление при лечении язвенной болезни наиболее вероятно вызывается действием антибактериальных препаратов и длительной медикаментозной блокадой желудочной кислотопродукции, является препарат Линекс.

Выделяют 3 направления коррекции нарушенного микробиоценоза кишечника: селективная деконтаминация; заместительная терапия; стимуляция роста нормальной микрофлоры.

Санация кишечника от условно–патогенной микрофлоры с помощью антибиотиков должна применяться для подавления избыточного бактериального роста микрофлоры по абсолютным и относительными показаниями. Абсолютными показаниями являются бактериемия и угроза энтерогенного сепсиса. Применяют антибиотики широкого спектра действия. Относительными показаниями к назначению антибиотиков являются хронические диарейные заболевания с избыточным бактериальным ростом патогенной микрофлоры в тонкой кишке (пострезекционный синдром, спаечная болезнь, общая вариа¬бельная гипогаммаглобулинемия, целиакия с торпидным течением и др.). Лечение следует начинать с применения кишечных антисептиков, которые в меньшей степени подавляют рост симбионтной микробиоты. При дисбиозе толстой кишки антибактериальные препараты не показаны.

Селективная деконтаминация, направленная на уничтожение патогенной и условно–патогенной флоры, на защиту организма хозяина от заражения экзогенными бактериями, проводится с помощью средств, обладающих селективной антибактериальной активностью: специфические бактериофаги (стафилококковый бактериофаг, коли–протейный бактериофаг, пиобактериофаг поливалентный, бактериофаг клебсиелл поливалентный), пробиотики, содержащие активные антагонисты патогенной и условно–патогенной микрофлоры [10].

Для коррекции дисбиозов кишечника применяют препараты на основе микроорганизмов – представителей нормальной микрофлоры человека, так называемых эубиотиков (пробиотиков). Пробиотики содержат культуры живых микроорганизмов, способных восстанавливать нормальный микробиоценоз, угнетать патогенные и условно–патогенные микроорганизмы и создавать благоприятные условия для развития нормальной микрофлоры. В присутствии пробиотиков происходит индукция антител (IgA), активизация фагоцитарной функции лейкоцитов. Важным преимуществом таких биопрепаратов является то, что микроорганизмы, входящие в их состав, непатогенны и нетоксичны.

Популярным пробиотиком стал Линекс [3,6].

При производстве препарата Линекс удачно решен ряд технологических проблем, что обеспечивает высокую эффективность его применения:

– сохранение адгезивных свойств штаммов;

– подбор антибиотикоустойчивых штаммов;

– подбор оптимального неконкурентного состава штаммов.

Линекс – комбинированный препарат, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis v.liberorum, Streptococcus faecium. Все три штамма бактерий Линекса устойчивы к воздействию агрессивной среды желудка, что позволяет им беспрепятственно достичь всех отделов кишечника, не теряя свою биологическую активность. Живые молочнокислые лиофилизированные бактерии, входящие в его состав, являются составной частью нормальной микрофлоры кишечника, поддерживают и регулируют физиологическое равновесие микробиоценоза во всех отделах кишечника, обладают выраженными антагонистическими свойствами в отношении патогенной и условно патогенной флоры, участвуют в синтезе витаминов В1, В2, В6, В12 (в природе синтезируется только микроорганизмами), РР, К и Е, фолиевой и аскорбиновой кислот, обеспечивают потребность организма в биотине, обладают иммуностимулирующими свойствами. Продуцируя молочную кислоту и снижая рН кишечного содержимого, используемые микроорганизмы создают благоприятные условия для всасывания железа, кальция, витамина D. Молочнокислые бактерии осуществляют ферментативное расщепление белков, жиров и сложных углеводов (в т.ч. при лактазной недостаточности у детей), не всосавшиеся в тонкой кишке углеводы и белки подвергаются более глубокому расщеплению в толстой кишке анаэробами (в т.ч. бифидобактериями). Бактерии, входящие в состав препарата, облегчают переваривание белков у грудных детей (фосфопротеин–фосфотаза бифидобактерий участвует в метаболизме казеина молока); участвуют в метаболизме желчных кислот (образовании стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой и литохолевой киcлот; способствуют реабсорбции желчных кислот).

Учитывая особенности распределения микрофлоры на протяжении желудочно–кишечного тракта человека – преобладание лактобактерий и молочнокислого стрептококка в тонкой, а бифидобактерий – в толстой кишке, Линекс обеспечивает поступление «лечебной» микрофлоры в количественно и качественно сбалансированных соотношениях.

Антагонистические свойства Линекса связаны со способностью входящих в его состав микроорганизмов продуцировать молочную и, в меньшей степени, уксусную и пропионовую кислоты. Создаваемая кислая среда (рН внутрикишечного содержимого приближается к 4,0–5,8) является неблагоприятной для развития патогенных и условно–патогенных микроорганизмов.

Выращиванием на средах, содержащих антибиотики или химиотерапевтические средства, были отобраны резистентные штаммы, способные к дальнейшему размножению. Таким образом, Линекс содержит устойчивые к действию антибиотиков (пенициллинам, в т.ч. полусинтетическим, макролидам, цефалоспоринам, фторхинолонам и тетрациклинам) молочнокиcлые бактерии. Это обстоятельство при необходимости позволяет применять Линекс в комбинации с антибиотиками с целью профилактики дисбактериоза. Резистентность полученных штаммов сохраняется при повторной инокуляции в течение 30 поколений и также сохраняется in vivo.

Таким образом, конкурентными преимуществами препарата Линекс, применяемого для коррекции возможных при лечении язвенной болезни изменений микрофлоры кишечника, являются:

– высокая функциональная активность и способность к адгезии используемых штаммов;

– устойчивость микроорганизмрв к действию кислотно–пептической среды желудка;

– антибиотикорезистентные штаммы, позволяющие применять Линекс одновременно с антибактериальными препаратами.

Литература

1. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н., Иконников Н.С. Дисбактериоз кишечника: понятие, диагностические подходы и пути коррекции. Возможности и преимущества биохимического исследования кала. Пособие для врачей. М., 2004.

2. Белобородова Н.В., Белдобородов С.М. Метаболиты анаэробных бактерий (летучие жирные кислоты) и реактивность макроорганизма // Антибиотики и химиотерапия. 2000. №2. С. 28–35.

3. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых. М., 2003. 224 с.

4. Златкина А.Р. Фармакотерапия хронических болезней органов пищеварения. М.: Медицина. 1998. 287 с.

5. Ильина Н.О. и др. Метаболические критерии дисбактериоза кишечника при острых кишечных инфекциях у детей // Гастроэнтерология (Приложение к журналу Consilium Medicum). 2006. №1. С. 32–38.

6. Коршунов В.М., Ефимов Б.А., Пикина А.П. Характеристика биологических препаратов и пищевых добавок для функционального питания и коррекции микрофлоры кишечника // Журн. микробиол. 2000. №3. С.86–91.

7. Маев И.В., Самсонов АА., Голубев Н.Н. Антибиотико-ассоциированная диарея // Гастроэнтерология (Приложение к журналу Consilium Medicum). 2007. №1. С. 45–49.

8. Осипов Г.А., Парфенов А.И., Верховцева Н.В. и др. Клиническое значение исследования микроорганизмов слизистой оболочки кишечника культурально–биохимическим и хромато–масс–спектрометрическим методами // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. №4. С. 59–67.

9. Хавкин А.И., Жихарева Н.С., Рачкова Н.С. Современные принципы терапии язвенной болезни // Лечащий врач. 2005. №2. С. 30–33.

10. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т.1, 287 с.; Т2, 413с. М.: Изд–во Грантъ. 1998.

11. Adamsson I., Nord C.E., Lindquist P., Sjostedt S. et al. Comparative effects of omeprazole, amoxicillin plus metronidazole versus omeprazole, clarithromycin plus metronidazole in the oral, gastric and intestinal microflora in Helicobacter pylori–infected patients // Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1999; 44(5): p629–40.

12. Brummer R.J., Stockbrugger R.W.. Effect of nizatidine 300 mg at night and omeprazole 20 mg in the morning on 24–hour intragastric pH and bacterial overgrowth in patients with acute duodenal ulcer // Dig Dis Sci. 1996; 41(10): p2048–54.

13. Dupont H.L., Hornick R.B., Snyder M.J., Libonati J.P. et al. Immunity in Shigellosis. I. Response of man to attenuated strains of Shigella // J Infect Dis 1972; 125: p5–11.

14. El Masri S.H., Okosdonossian E.T., Boulos P.D. The clinical significance of gastric acid secretion in bilharzial hepatic fibrosis // Br J Surg 1982; 69: p644–5.

15. Garcia Rodriguez L.A., Ruigomez A. Gastric acid, acid–suppressing drugs, and bacteria gastroenteritis. How much of a risk? // Epidemiol 1997; 8: p571–4.

16. Giannella R.A., Broitman S.A., Zamcheck N. Salmonella enteritis. I. Role of reduced gastric secretion in pathogenesis // Dig Dis 1971; 16: p1000–6.

17. Gibson G.R., Berry–Ottaway P., Rastall R.A. Prebiotics: new developments in functional food. Oxford, UK: Chandos Publishing Limited 2000.

18. H. pylori resistance and management strategies. — World Congress of Gastroenterology. — Montreal, 2005.

19. Hirai M.H., Azuma T., Ito S., Kato T. et al. A proton pump inhibitor, E3810, has antibacterial activity through binding to Helicobacter pylori // J. Gastroenterol 1995; 30: p461–4.

20. Hunt R.H. Peptic ulcer disease: defining the treatment strategies in the era of Helicobacter pylori // American Journal of Gasroenterology 1997, Suppl.4, 36S–40S.

21. Laine L., Ahnen D., McClain C., Solcia E. Review article: potential gastrointestinal effects of long–term acid suppression with proton pump inhibitors // Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: p651–68.

22. Maastricht–3 Guidelines for Helicobacter pylori infection. — 13.United European Gastroenterology Week. — Copenhagen, 2005.

23. McCracken V.J., Gaskins H.R.. Probiotics and the immune system.–in: Tannock GW ed. Probiotics a critical review. Wymondham: Horizon Scintific Press 1999, p85–111.

24. Nalin D.R., Levine R.J., Levine M.M., et al. Cholera, non–vibrio cholera, and stomach acid // Lancet 1978; 2: p856–9.

25. Nelis G.F., Engelage A.H., Samson G. Does long–term inhibition of gastric acid secretion with omeprazole lead to small intestinal bacterial overgrowth? // Neth J Med. 1994; 45(3): p93–100.

26. Ouwehand A., Isolauri E., Salminen S. The role of intestinal microflora for the development of the immune system in early childhood // Eur J Nutr 2002; (suppl. 1): I/32–I/37.

27. Shindo K., Machida M., Fukumura M., Koide K., Yamazaki R. Omeprazole induces altered bile acid metabolism // Gut 266 1998; 42: p266–271.

28. Sjolund M., Wreiber K., Andersson K. et al. Long–Term Persistence of Resistant Enterococcus Species after Antibiotics To Eradicate Helicobacter pylori // Ann Intern Med 2003; 139: p483–487. 29. Skinner–Adams T., Davis T.M. Synergistic in vitro antimalarial activity of omeprazole and quinine // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. 43(5): p1304–6. 30. Stark С.А., Adamsson I., Edlund C., Sjosted S. et al. Effects of omeprazole and amoxycillin on the human oral and gastrointestinal microflora in patients with Helicobacter pylori infection // Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1996;38: p927–39.

31. Theisen J., Nehra D., Citron D., Johansson J. et al. Suppression of gastric acid secretion in patients with gastroesophageal reflux disease results in gastric bacterial overgrowth and deconjugation of bile acids // J Gastrointest Surg. 2000; 4(1): p50–4.

32. Verdu E., Viani F., Armstrong D., et al. Effect of omeprazole on intragastric bacterial counts, nitrates, nitrites, and N–nitroso compounds // Gut 1994; 35: p455–60.

33. Weil J., Bell G.D., Powell K. et al. Omeprazole and Helicobacter pylori: temporary suppression rather than true eradication // Aliment Pharmacol Ther 1991; 5: p309–13.

34. Williams M.P., Pounder R.E. Review article: the pharmacology of rabeprazole // Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 (Suppl. 3): p3–10.

35. Wistrom J., Norrby S.R., Myhre E.B. et al. Frequency of antibiotic–associated diarrhea in 2462 antibiotic–treated hospitalized patients: a prospective study // Antimicrob Chemother 2001; 47: p43–50.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru