Есть ли перспективы у так называемой метаболической терапии при хронической коронарогенной дисфункции левого желудочка? Взгляд сквозь призму доказательной медицины.

Использование в кардиологии лекарственных средств так называемого метаболического, или цитопротекторного, действия является предметом неизменного внимания практических врачей и, одновременно, темой давней (подчас достигающей немалой остроты) научной дискуссии. Напомним, что в настоящее время термин "метаболическая терапия" подразумевает улучшение энергетического метаболизма кардиомиоцитов (КМЦ) путем фармакологического "управления" в нем процессами образования и переноса энергии, реализуемого на уровне самих КМЦ – то есть без влияния на кровоснабжение сердечной мышцы и гемодинамические условия ее функционирования. Последнее отличает метаболические средства от основных классов кардиологических препаратов (b-адреноблокаторы, нитраты, антагонисты кальция), способность которых улучшать энергетический обмен сердца определяется их редуцирующим влиянием на те или иные детерминанты потребности миокарда в кислороде (частота сокращений сердца – ЧСС, сократимость, внутримиокардиальный стресс) и/или величину коронарного кровотока. Предваряя оценку сегодняшних перспектив метаболической терапии при ишемической болезни сердца (ИБС), осложненной дисфункцией левого желудочка, кратко остановимся на основных звеньях энергетического метаболизма миокарда в норме и в условиях его ишемии.

Как известно, необходимым условием нормального функционирования "исполнительных" клеток сердечной мышцы – КМЦ – является поддержание должного (то есть соответствующего их потребностям) уровня синтеза, транспорта и утилизации АТФ – универсального носителя энергии в клетке. Исходными веществами, из которых в миокарде путем биохимического превращения с участием кислорода (окисления) образуется АТФ, являются захватываемые КМЦ из кровотока свободные жирные кислоты (СЖК) и глюкоза. Из жирных кислот (ЖК) вырабатывается 60–80 % АТФ, из глюкозы – 20–40 % (в том числе без участия кислорода, то есть путем анаэробного гликолиза – менее 10 %). При этом образование АТФ через окисление глюкозы требует на 10–30 % меньше кислорода, чем образование АТФ из ЖК. Образующаяся в митохондриях (в результате процесса так называемого окислительного фосфорилирования) АТФ транспортируется в цитозоль клетки для потребления (то есть для обеспечения сокращения и расслабления миофибрилл, синтеза белков, работы энзимов и ионных насосов) в виде креатинфосфата посредством специальной ферментной (так называемой креатинкиназной) системы. Поддержание стабильной концентрации АТФ в условиях его постоянного потребления клеткой обеспечивается его перманентным рефосфорилированием за счет креатинфосфата. Поэтому поддержание внутри клетки стабильного соотношения креатинфосфат/АТФ отражает адекватность энергетического метаболизма КМЦ.

В зоне развившейся ишемии, то есть дисбаланса между доставкой в клетку О2 и потребностью клетки в нем, происходит ряд специфических нарушений энергетического метаболизма КМЦ. Во-первых, в условиях нехватки О2 происходит компенсаторная активация анаэробно-гликолитического пути образования АТФ с соответствующим накоплением в клетке молочной кислоты (лактата) с развитием ацидоза, влекущим за собой избыточное поступление в клетку ионов Na+, а затем – ионов Са2+. Кальциевая перегрузка КМЦ, в свою очередь, обусловливает нарушение процесса сокращения/расслабления миофибрилл, работы ионных насосов и инициирует процессы повреждения мембранных структур клетки. Для нормализации работы ионных насосов, являющихся АТФ-зависимыми, начинает потребляться значительная часть АТФ, идущей на сокращение миофибрилл, что увеличивает потребность в энергообразовании, которая заведомо не может быть удовлетворена из-за ограничения возможностей доставки О2 в ишемизированную зону миокарда по стенозированному венечному сосуду. Во-вторых, с активацией анаэробного пути образования АТФ падает интенсивность окисления глюкозы – менее кислородоемкого пути образования АТФ по сравнению с окислением ЖК. В условиях ишемии это способствует нарушению процессов окислительного фосфорилирования, что, помимо уменьшения продукции АТФ, сопровождается интенсификацией образования свободно-радикальных форм кислорода. Последние, поступая из митохондрий в цитозоль, инициируют процессы перекисного окисления липидов с соответственным повреждением клеточных мембран, нарушением работы ионных насосов и ферментных систем – включая угнетение митохондриальной креатинкиназы, обеспечивающей транспорт уже произведенной АТФ из митохондрий в цитозоль. При дальнейшем усугублении ишемии блокируется и окисление ЖК, а затем (в фазе, предшествующей необратимому повреждению и некрозу клетки) – и анаэробный гликолиз, что означает полное исчерпание резервов энергообразования.

Таким образом, развитие миокардиальной ишемии сопровождается существенным, нарастающим пропорционально ее продолжительности, нарушением образования, транспортирования и потребления АТФ с сопутствующим повреждением молекулярных структур клетки, что не только ограничивает функционирование последней, но и угрожает ее существованию.

Перечень препаратов, способных, согласно данным экспериментальных и открытых пилотных клинических исследований, улучшать энергетический метаболизм и, соответственно, функцию миокарда, в настоящее время довольно обширен. Последняя их генерация, в частности, представлена так называемыми парциальными ингибиторами СЖК (триметазидин, ранолазин, этомоксир, милдронат, пергексилен и др.), основной механизм терапевтического действия которых по отношению к ишемизированному миокарду состоит в активизации энергетически более выгодного, по сравнению с окислением ЖК, пути образования энергии в КМЦ – окисления глюкозы [27]. Проблема, однако, состоит в том, что почти для всех вышеуказанных средств (за исключением триметазидина и ранолазина) отсутствует доказательная база, на основании которой можно было бы с уверенностью судить о долгосрочном влиянии данного препарата на клиническое течение заболевания. Речь идет о строго рандомизированных (в первую очередь, с использованием метода двойного слепого контроля) испытаниях соответствующих лекарств, ибо только положительные результаты таковых являются необходимым условием для их внесения в действующие клинические рекомендации. Исходя из этого критерия, единственным доступным в европейских странах метаболическим средством с доказанной целесообразностью его клинического применения при ИБС является триметазидин, с 1997 г. рекомендованный Европейским обществом кардиологов в качестве антиангинального препарата [12, 19].

Триметазидин избирательно блокирует (путем угнетения энзима 3-кетоацил-коэнзим А тиолазы) процесс b-окисления ЖК [16], в результате чего в КМЦ активизируется, по принципу реципрокного взаимодействия, другой, связанный с меньшим потреблением О2, биохимический путь образования АТФ – окисление глюкозы. Увеличение потребления глюкозы для окисления обусловливает угнетение анаэробно-гликолитического пути образования АТФ, что, соответственно, способствует предупреждению сопряженных с его активацией патогенных биохимических сдвигов (внутриклеточный ацидоз, перегрузка клетки ионами Са2+, дисфункция сократительных белков и ионных насосов, усугубление дефицита АТФ, повреждение мембран). Улучшению процессов окислительного фосфорилирования под влиянием триметазидина сопутствует не только увеличение синтеза АТФ, но и уменьшение образования свободных радикалов с соответственным уменьшением их повреждающего действия на мембранные структуры клетки [9, 15, 17]. Эти молекулярно-клеточные механизмы действия триметазидина находят отражение в его способности повышать устойчивость КМЦ к ишемии, то есть проявлять цитопротекторные свойства. Так, в зоне ограничения коронарного кровотока триметазидин способствует сохранению внутриклеточного АТФ и креатинфосфата, удлиняет время до появления ишемического повреждения дисфункции миокарда и уменьшает выраженность последних [9, 25]. Клиническим эквивалентом вышеуказанного миокардиопротекторного действия триметазидина является его доказанная в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях способность достоверно повышать порог возникновения ЭКГ-признаков ишемии миокарда и ангинозной боли не только при тестировании в качестве монопрепарата, но и при добавлении к стандартной терапии b-адреноблокатором или антагонистом кальция [18, 20, 29].

Наличие у триметазидина вышеуказанных механизмов действия явилось отправной точкой для изысканий, поставивших своей целью оценить его терапевтические возможности у другой категории пациентов с ИБС – с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). Можно говорить сразу о нескольких предпосылках к разработке данного направления.

Во-первых, у пациентов с ИБС и хронически сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ, несмотря на нередко наблюдающуюся трансформацию клинических проявлений заболевания ("вытеснение" типичных ангинозных болей симптомами левожелудочковой недостаточности) продолжают регистрироваться эпизоды преходящей, часто безболевой, ишемии миокарда, сопровождающейся усугублением систолической дисфункции ЛЖ. Поэтому профилактическое применение у них триметазидина с его доказанным антиишемическим действием априори представляется патогенетически оправданным. Во-вторых, биохимические и молекулярные сдвиги, характерные для гипертрофированной и дилатированной сердечной мышцы, в значительной мере совпадают с теми, которые развиваются в остро ишемизированной зоне миокарда. Сюда, в частности, относятся подавление окисления глюкозы, угнетения работы важнейшего ионного насоса – Са2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума, кальциевая перегрузка, нарушение синтеза и транспорта АТФ наряду с истощением резерва креатинфосфата, гиперпродукция свободных радикалов, генерализованное повреждение мембран КМЦ [17, 23]. Различие состоит в том, что при преходящей ишемии, свойственной пациентам со стабильной стенокардией напряжения, вышеуказанные изменения обычно наблюдаются в ограниченном участке миокарда, быстро нарастают и в случае своевременного (спонтанного или медикаментозного) ее купирования постепенно регрессируют, в то время как в декомпенсированном миокарде носят более "приглушенный", однако перманентный и генерализованный характер. Кроме того, хроническая активация симпатоадреналовой системы, свойственная как клинически развернутой, так и доклинической сердечной недостаточности (СН), стимулирует, через активацию липолиза, повышенное поступление в кровь СЖК, и соответственно – захват их кардиомиоцитами, в результате чего в последних увеличивается доля менее эффективного (более кислородоемкого) пути образования энергии за счет окисления ЖК, а доля образования АТФ за счет более экономичного (менее кислородоемкого) окисления глюкозы – еще более падает. Фундаментальной характеристикой декомпенсированного ЛЖ является хроническая и труднопреодолимая несостоятельность его энергообеспечения. "Декомпенсированное сердце – двигатель без топлива" – это образное определение известного клинического исследователя S. Neubauer [21] достаточно точно отражает ситуацию с теми глубокими нарушениями синтеза, переноса утилизации АТФ и истощением запасов креатинфосфата, которые наблюдаются в миокарде больных с хронической СН (ХСН). Упомянутое нами ранее отношение содержания в миокарде креатинфосфата к содержанию АТФ, отражающее энергетический потенциал КМЦ, у больных с ХСН резко уменьшено, причем, согласно исследованиям того же S. Neubauer и соавторов, пациенты с наиболее низкими его значениями характеризуются наиболее плохой выживаемостью в течение 30 мес наблюдения [22]. Таким образом, принимая во внимание общность биохимических и молекулярных сдвигов, свойственных ишемизированному и хронически декомпенсированному миокарду, исследование эффективности триметазидина с его доказанным оптимизирующим действием на энергетический метаболизм миокарда в условиях ишемии выглядит перспективным при систолической дисфункции ЛЖ. В-третьих, существенную роль в формировании систолической дисфункции ЛЖ у больных с ИБС играет феномен гибернированного, или "спящего" миокарда, состоящий в хроническом "выключении" из полноценного акта сокращения значительного числа КМЦ, находящихся в зоне перманентно сниженного коронарного кровотока. С патофизиологических позиций гибернация миокарда представляет собой адаптивный феномен, направленный на сохранение жизнеспособности клеток в условиях выраженного хронического нарушения их энергетического метаболизма. Для гибернированного миокарда характерно стойкое усиление анаэробного гликолиза, повышенный уровень образования свободных радикалов ("оксидантный стресс") и индуцируемая последними активизация процесса "программированной" гибели КМЦ (апоптоза), при сохранении их способности отвечать на инотропную стимуляцию добутамином [13, 24]. Важно понимать, что гибернация миокарда рассматривается как состояние неполной адаптации к его гипоперфузии, поскольку характеризуется постепенным развитием в нем необратимых структурных изменений – апоптоза, некроза, фиброза. "Реабилитация" и включение кардиомиоцитов гибернированных зон миокарда в акт сокращения за счет продолжительного приема средств, нормализующих их энергетический метаболизм, представляется патофизиологически обоснованным подходом к коррекции систолической дисфункции ЛЖ, обусловленной ИБС. Наличие у триметазидина выраженных антиоксидантных свойств и его способность через данный механизм подавлять апоптоз КМЦ [26] также является аргументом в пользу изучения его эффективности у больных с коронарогенной дисфункцией ЛЖ.

Занимаясь лечением пациента с ХСН, врач одновременно решает несколько основных задач. К таковым относятся: 1) устранение или смягчение клинической симптоматики, улучшение переносимости физических нагрузок, чему соответствует переход пациента из более высокого (клинически более тяжелого) функционального класса (ФК) в более низкий, 2) улучшение функции ЛЖ и предотвращение прогрессирования его дилатации, объективизируемые данными эхокардиографии или иных соответствующих методов исследования, 3) улучшение качества жизни, которое может быть объективизировано с помощью повторного заполнения (в динамике лечения) специальных стандартизованных анкет. Этим задачам соответствуют критерии оценки клинической эффективности фармакологических средств, применяющихся для лечения ХСН. Иногда для более полной объективизации искомого терапевтического влияния изучаемого фармпрепарата на состояние миокарда или системные нарушения у больных с ХСН используются дополнительные, более тонкие, подходы – например, определение концентрации в плазме натрийуретических пептидов, магнитнорезонансная спектроскопия, спироэргометрия, оценка жизнеспособности зон миокарда с помощью эхокардиографической пробы с добутамином и др. Еще одной, не менее важной задачей является продление жизни пациента, шансы на которое являются более высокими, если врач применяет фармпрепараты, для которых имеются твердые научные доказательства их способности снижать риск смерти пациентов данной категории. Как известно, на сегодняшний день это ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина, b-адреноблокаторы и антагонисты альдостерона [6]. Поиск других лекарств, позволяющих рассчитывать на продление жизни больных с ХСН, разумеется, остается актуальным.

Первое пилотное сообщение о клиническом применении триметазидина у пациентов с ХСН ишемического происхождения было опубликовано в 1990 г. L. Brottier и соавторами. В небольшом (n=20) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациентов с выраженной ХСН (III–IV ФК по NYHA) ФВ ЛЖ за 6 мес приема триметазидина возросла на 9,3 %, в отличие от снижения на 15,6 % в группе плацебо, причем различие величин ФВ ЛЖ (определявшейся с помощью радионуклидной вентрикулографии) в конце лечения в вышеуказанных группах было статистически достоверным [5].

R. Belardinelli и соавторы (2001) сопоставляли влияние 2-месячного приема триметазидина и плацебо, присоединявшихся к стандартному лечению ХСН, на показатели эхокардиографии в состоянии покоя и во время пробы с введением малых доз добутамина, у 38 постинфарктных больных со средней ФВ ЛЖ 33 %. К концу срока наблюдения положительный ответ на добутамин, отражающий улучшение резерва сократимости жизнеспособных участков миокарда, отмечали на 30 % чаще в группе триметазидина, чем в группе плацебо. Этот эффект лежал в основе отмеченного авторами достоверного улучшения глобальной систолической функции ЛЖ (конечносистолический объем – КСО, индекс сократимости, ФВ) на высоте добутаминового теста. ФВ и КСО ЛЖ в состоянии покоя в группе триметазидина, в отличие от группы плацебо, также достоверно улучшались; при этом – триметазидин не влиял на величины ЧСС и артериального давления [3]. В исследовании C. Vitale и соавторов (2004) присоединение к стандартной терапии ХСН и последующий 6-месячный прием триметазидина у пожилых пациентов с ИБС и систолической дисфункцией ЛЖ сопровождался увеличением ФВ ЛЖ с 29 до 44 %, в отличие от группы плацебо, в которой ФВ ЛЖ снизилась. Этому сопутствовало достоверное улучшение показателей диастолического расслабления ЛЖ (скорость раннего диастолического расслабления, время изоволюмического расслабления, пиковая скорость потока в легочных венах) только в группе триметазидина [30]. В исследовании Н. Sysakyan и соавторов (2007) на фоне 3-месячного приема пролонгированной формы триметазидина (Предуктал MR) в стандартной дозе 70 мг в сутки, у пациентов с ХСН II–III ФК по NYHA наблюдалось достоверное возрастание ФВ ЛЖ с 34,5 до 38 %, в отличие от группы плацебо, в которой ФВ достоверно не изменилась [28]. В исследовании Р. DiNapoli и соавторов (2005) прием триметазидина в дополнение к стандартной терапии ХСН (100 % пациентов принимали диуретики, 90 % – ингибиторы АПФ, более 50 % – b-адреноблокаторы) обусловливал (в отличие от пациентов группы сравнения, получавших аналогичное базисное лечение) возрастание ФВ и снижение функциональных объемов ЛЖ, которые достигли статистических различий по отношению к группе контроля к 12 месяцам лечения. Вышеуказанные статистические различия сохранялись и к окончанию 18-месячного наблюдения больных [8]. В наиболее масштабном на сегодняшний день клиническом исследовании триметазидина при коронарогенной систолической дисфункции ЛЖ (с ангиографически подтвержденной ИБС во всех 200 случаях) прием препарата в течение 24 мес сопровождался увеличением ФВ ЛЖ (определявшейся с помощью однофотонной эмиссионной томографии) на 23 % при отсутствии существенных изменений таковой в группе плацебо [10].

В целом ряде исследований длительный прием триметазидина у больных с ИБС и систолической дисфункцией ЛЖ, в отличие от группы плацебо либо контроля, ассоциировался с достоверным улучшением их клинико-функционального статуса в виде снижения ФК по NYHA [5, 7, 8, 30]. В исследовании C. Vitale и соавторов (2004) 6-месячный прием триметазидина сопровождался достоверным улучшением стандартизованного показателя качества жизни. Т. El Kady и соавторы (2005) сообщили о различиях не только в частоте ангинозных приступов и потреблении нитратов, но и в длительности выполнения тредмил-теста и общего объема выполненной работы у пациентов с коронарогенной систолической дисфункцией ЛЖ в пользу триметадизина по сравнению с больными, получавшими только стандартное лечение [10]. В ранее упомянутой работе R. Belardinelli и соавторов (2001) улучшение функции ЛЖ после 2-месячного приема триметазидина сопровождалось существенным возрастанием, по сравнению с группой плацебо, максимального потребления О2 во время спироэргометрического нагрузочного теста [3]. Результаты другого исследования показали, что комбинирование триметазидина со стандартной 8-месячной программой физических тренировок потенцирует влияние последних на физическую работоспособность у пациентов с ИБС и сниженной ФВ ЛЖ [2].

В 2006 г. впервые в клинических условиях был продемонстрирован энергосберегающий эффект триметазидина у пациентов с хронической систолической СН (во всех случаях получавших стандартное лечение комбинацией ингибитора АПФ и b-адреноблокатора). С помощью магнитнорезонансной спектроскопии с 31Р выявлены достоверно более высокие (на 33 %) величины отношения креатининфосфат/АТФ в сердце пациентов, получавших в течение 3 мес триметазидин, по сравнению с больными, получавшими плацебо. Это сочеталось с достоверно более низким ФК по NYHA и более высокой ФВ ЛЖ к концу приема препарата в группе больных, принимавших триметазидин [14].

Наиболее сложной, предполагающей включение в соответствующие клинические испытания значительного числа пациентов, является оценка влияния того или иного лекарственного средства на долгосрочную выживаемость и госпитализируемость пациентов с ХСН. К настоящему времени мы располагаем результатами 3 клинических исследований, охвативших в общей сложности 308 больных, у которых анализировалось влияние длительного приема триметазидина на смертность и частоту госпитализаций пациентов с коронарогенной ХСН. Впервые об уменьшении кумулятивного показателя частоты развития сердечно-сосудистых осложнений и госпитализаций у больных с коронарогенной ХСН за 6-месячный период приема триметазидина по сравнению с приемом плацебо сообщили C. Vitale и соавторы [30]. В строго рандомизированном (группы были сопоставимыми по 18 клинико-демографическим и гемодинамическим параметрам) исследовании (Т. El Kady и соавт., 2005) были обнаружены статистически высокодостоверные различия между числом выживших за 2-летний период наблюдения пациентов c ХСН в группе "стандартная терапия + триметазидин" (92 пациента из 100) по сравнению с группой больных, получавших только стандартную терапию (62 пациента из 100) [10]. Наконец, в наибольшем по продолжительности испытании (48 мес) [7], выполненном в специализированной клинике сердечной недостаточности в Генуе (Италия), прием триметазидина в дополнение к стандартной терапии в течение вышеуказанного периода сопровождался достоверным, более чем в 2 раза, снижением числа смертельных исходов (на 56 %) и снижением почти в 2 раза случаев госпитализаций пациентов в связи с усугублением СН (на 47 %) по сравнению с пациентами, принимавшими только стандартное лечение (диуретик, ингибитор АПФ, b-адреноблокатор). Приведенные результаты можно расценивать как доказательство наличия у триметазидина жизнепродлевающего потенциала применительно к больным с коронарогенной дисфункцией ЛЖ, который должен получить подтверждение в соответствующем специально спланированном мультицентровом испытании.

В последнее время установлено (в том числе и исследованиями, проведенными в нашем отделе), что выраженность нарушений эндотелийзависимого вазодилататорного ответа у пациентов с ХСН находится в прямой зависимости от риска их смерти при долгосрочном наблюдении [1, 11].

Относительно недавно выяснилось, что прием триметазидина в дополнение к стандартной терапии ХСН ишемического происхождения сопровождается, в отличие от приема плацебо, с существенным улучшением у пациентов эндотелий-зависимого вазодилататорного ответа, снижением концентрации в плазме субстанций, являющихся маркерами системного оксидантного стресса (малоновый диальдегид, липогидропероксиды), и улучшением кислородного обеспечения велоэргометрической нагрузки; при этом вышеуказанные благоприятные сдвиги статистически достоверно корреллировали между собой [4]. Было выдвинуто предположение, что улучшение эндотелиальной функции у обследованных пациентов связано с системным антиоксидантным действием триметазидина, позволяющим, в частности, предотвратить патогенный эффект химической нейтрализации оксида азота свободными радикалами, продукция которых при ХСН существенно повышена. Поскольку у больных с ИБС и ХСН имеется достаточно тесная связь между системной эндотелиальной дисфункцией и так называемым хроническим системным воспалительным ответом, в данном контексте интересны результаты исследования, показавшего, что у пациентов с ХСН на почве ИБС триметазидин, в отличие от плацебо, предупреждает нарастание концентрации С-реактивного белка в плазме в течение 3 мес наблюдения [8]. Таким образом, сегодня появились основания говорить о том, что перспектива использования триметазидина в лечении пациентов с коронарогенной ХСН может не исчерпываться его кардиопротекторными свойствами, а имеет шансы получить свое развитие и в ключе влияния данного препарата на ряд системных механизмов прогрессирования этого синдрома – таких как оксидантный стресс, дисфункция эндотелия, иммуновоспалительная активация.

Итак, сегодня имеется достаточно научных данных, свидетельствующих о том, что длительный прием триметазидина в дополнение к стандартной (то есть обязательной, оговоренной официальными рекомендациями) терапии может быть клинически полезным у пациента с коронарогенной систолической дисфункцией ЛЖ, в том числе сопровождающейся проявлениями ХСН. Продолжение исследований, посвященных оценке влияния данного препарата на клинический прогноз ИБС, осложненной дисфункцией ЛЖ, должно ответить на вопрос, остается ли он и далее ценным адъювантным средством, позволяющим улучшать функцию ЛЖ и качество жизни таких пациентов, либо же перейдет в разряд базисных лекарств, рекомендованных наряду с нейрогуморальными антагонистами к первоочередному применению при данной патологии.

Литература

1.Воронков Л.Г., Шкурат І.А., Бесага Є.М. Ендотелій-залежна вазодилатація та її прогностичне значення у хворих з хронічною серцевою недостатністю та систолічною дисфункцією лівого шлуночка // Укр. кардіол. журн. – 2005. – № 6. – С. 86-89.

2.Belardinelli R., Lacalaprice F., Faccend E., Volpe L. Clinical benefits of a metabolic approach in the cardiac rehabilitation of patients with coronary artery disease // Amer. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 98 (Suppl.). – P. 25-33.

3.Belardinelli R., Purcaro A. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in ischemic cardiomyopathy // Eur. Heart. J. – 2001. – Vol. 22. – P. 2164-2170.

4.Belardinelli R., Solenghi M., Volpe L., Purcaro A. Trimetazidine improves endothelial dysfunction in chronic heart failure: an antioxidant effect // Eur. Heart J.-dai:10.1993 / eurheartj / ehm 071 (2007).

5.Brottier L., Barat J.L., Combe C. et al. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischemic cardiomyopathy // Eur. Heart J. – 1990. – Vol. 11. – P. 207-212.

6.Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 // Eur. Heart J. –2008. – Vol. 29. – P. 2388-2442.

7.Di Napoli P., Di Giovanni P., Gaeta MA. et al. Trimetazidine in reduction in mortality and hospitalization in patients with ischemic dilated cardiomyopathy: a post hoc analysis of the Villa Pini D'Abruzzo Trimetazidine Trial // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2007. – Vol. 50. – P. 585-589.

8.Di Napoli P., Taccardi A.A., Barsotti A. Long term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy // Heart. – 2005. – Vol. 91. – P. 161-165.

9.El-Banani H., Bernard M., Baetz D. et al. Changes in intracellular sodium and pH during ischemia-reperfusion are attenuated by trimetazidine. Comparison between low and zero-flow ischemia // Cardiovasc. Res. – 2000. – Vol. 47. – P. 696.

10.El Kady T., El-Sabban K., Gabali M. et al. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and the contractile response of chronically dysfunctional myocardium in ischemic cardiomyopathy // Cardiovasc. Drugs. – 2005. – Vol. 5 (4). – P. 271-278.

11.Fischer D., Rossa S., Landmesser U. еt al. Endothelial dysunction in patients with chronic heart failure is independently associated with increased incidence of hospitalisation, cardiotransplantation, or death // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 65-69.

12.Fox K. et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris. The Task Force of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 1341-1381.

13.Fox K.F., Cowie M.R., Wood D.A. et al. New perspective on heart failure due to myocardial ischemia // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 20. – P. 256-262.

14.Fragasso G., Perseghin G., De Cobelli F. et al. Effects of metabolic modulation by trimetazidine on left ventricular function an phosphocreatine / adenosine triphopshate ratio in patients with heart failure // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 942-948.

15.Guarneri C., Muscari C. Benefical effects of trimetazidine on mitochondrial function and superoxid production in the cardiac muscle // Cardiovasc. Drugs Ther. – 1990. – Vol. 4. – P. 814-815.

16.Kantor P.F., Lucien A., Kozak R., Lopaschuk G.D. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase // Circul. Res. – 2000. – Vol. 86. – P. 580-588.

17.Kay L., Finelly C., Aussedat J. et al. Improvement of long-term preservation of isolated arrested heart by trimetazidine: effects of on the energy state and mitochondrial function // Amer. J. Cardiol. – 1995. – Vol. 76. – P. 45-49.

18.Levy S. Combination therapy of trimetazidine with diltiazem in patients with coronary artery disease // Amer. J. Cardiol. – 1995. – Vol. 76. – P. 12-16.

19.Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 1997. – Vol. 18. – P. 314-413.

20.Manchanda S.C., Krishnaswami S. Combination treatment with trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris // Heart. – 1997. – Vol. 78. – P. 353-357.

21.Neubauer S. The failing heart – an engine out of fuel // New Engl. J. Med. – 2007. – Vol. 356. – P. 1140-1151.

22.Neubauer S., Horn M., Cramer M. et al. Myocardial phosphocreatine-to-ATP ratio is a predictor of mortality in patients with dilated cardiomyopathy // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 2190-2196.

23.Opie L.H. The metabolic vicious cycle in heart failure // Lancet. – 2004. – Vol. 364. – P. 1733-1734.

24.Rahimtoola S.H. From coronary artery disease to heart failure: role of the hibernating myocardium // Amer. J. Cardiol. – 1995. – Vol. 75. – P. 16-22.

25.Rossi A., Lavanchy N., Martin J. Anti-ishemic effects of trimetazidine: a 31-P-NMR spectroschpy study in the isolated rat heart // Cardiovasc. Drugs Ther. – 1990. – Vol. 4. – P. 73-74.

26.Ruixing Y., Wenwu L., Al-Chazali R. Trimetazidine inhibits cardiomyocyte apoptosis in a rabbit model of ischemia reperfusion // Transl. Res. – 2007. – Vol. 149. – P. 152-160.

27.Sabbah H.N., Stanley W.C. Partial fatty acid oxidation inhibitors: a potentially new class of drugs heart failure // Eur. J. Heart Failure. – 2002. – Vol. 4. – P. 3-6.

28.Sisakian H., Torgomyan A., Barhudaryan A. The effect of trimetazidine on left ventricular systolic function and physical tolerance in patients with ishaemic cardiomyopathy // Acta Car-diol. – 2007. – Vol. 62(5). – P. 493-499.

29.Szwed H., Sadowsky Z., Elikowski W. et al. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicenter study (TRIMPOL II) // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 2267-2274.

30.Vitale C., Wajngaten M., Sposato B. et al. Trimetazidine improves left ventricular function and quality of life in elderly patients with coronary artery disease // Eur. Heart. J. – 2004. – Vol. 25. – P. 1814-1821.

Л.Г. Воронков.

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев.

Укркардіо