Нефропротекторний ефект раміприлу в пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок.

На сьогодні хронічним захворюванням нирок (ХЗН), а саме хронічному гломерулонефриту та пієлонефриту належить головна роль серед причин виникнення хронічної ниркової недостатності. Крім того, встановлено прямий взаємозв'язок між рівнем артеріального тиску (АТ) та ступенем зниження функції нирок [1]. Все це потребує адекватного контролю АТ, як одного з важливих компонентів нефропротекторної терапії, що запобігає виникненню або уповільнює темпи прогресування хронічної ниркової недостатності. Протеїнурія в цієї категорії хворих є маркером ураження нирок, її зниження – ознака позитивного впливу препарату на функцію нирок. Крім того, відповідно до сучасної класифікації хвороб нирок (ІІ Національний з'їзд нефрологів України, 2005) важливим показником діяльності нирок є швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ), яку визначають за формулою Кокрофта (D.W. Cockroft) [3].

Еластаза – серинова протеїназа азурофіль-них гранул нейтрофільних гранулоцитів, характеризується широкою специфічністю щодо білкових субстратів. Крім еластину, фермент гідролізує протеоглікани і такі білки, як гемоглобін, фібриноген, а також неспіральні ланцюги колагену [4]. Встановлено, що еластаза нейтрофілів бере участь у процесах, пов'язаних із запаленням ушкоджених тканин. Роль ферменту полягає не тільки в розщепленні структурних компонентів сполучної тканини, а й у стимуляції процесів інфільтрації лейкоцитами місць запалення й акумуляції цих клітин у мікросудинах. Ці функції ферменту значною мірою зумовлені наявністю рецепторів еластази на поверхні макрофагів і нейтрофілів.

З функціональною активністю еластази пов'язана антимікробна активність нейтрофілів. Водночас є дані про роль еластази нейтрофільних гранулоцитів у патологічних змінах тканин при емфіземі легень, гломерулонефритах, ревматоїдних артритах. Це пов'язано з тим, що еластаза підвищує каталітичну здатність інших протеолітичних ферментів, зокрема металопротеїназ позаклітинного матриксу. У функціонуванні стінки судини велику роль відіграють серинова еластаза гладеньком'язових клітин, металоеластаза макрофагів і тіолова або цистеїнова еластаза ендотеліоцитів [2]. Тому їх рівні в сечі хворих на ХЗН, безумовно, мають діагностичне значення.

На сьогодні серед препаратів з нефропротекторними властивостями превагу надають трьом групам – інгібіторам ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), антагоністам рецепторів ангіотензину ІІ (АРА ІІ) та антагоністам кальцію недигідропіридинового ряду (верапаміл та дилтіа-зем) [5]. Антигіпертензивні препарати цих класів, знижуючи АТ, зменшують ступінь ураження нирок. Теоретичними аргументами на користь застосування ІАПФ або АРА ІІ є те, що вони зменшують або блокують ефекти ренін-ангіотензинової системи (РАС), а це сприяє зниженню АТ, зміні внутрішньониркової гемодинаміки, блокаді факторів росту та запалення, зменшенню проникності клубочкової мембрани та транспорту білків, покращанню функції ендотелію. Крім того, ІАПФ та АРА ІІ викликають не тільки дилатацію привідної артерії, а й розширюють відвідну артерію, що значно зменшує тиск крові всередині клубочка.

Матеріал і методи

З метою вивчення нефропротекторних властивостей ІАПФ раміприлу в динаміці лікування обстежено 42 хворих на ХЗН І стадії (хронічний гломерулонефрит та хронічний пієлонефрит) віком у середньому (38,6±6,8) року. Контрольну групу становили 12 здорових осіб, які за віком і статтю були зіставними з хворими, що проходили обстеження у відділі нефрології ДУ "Інституту терапії ім. Л.Т. Малої" АМН України. Діагноз ХЗН встановлювали згідно з класифікацією, прийнятою на ІІ Національному з'їзді нефрологів України (2005). Стадію захворювання визначали з урахуванням показників функції нирок за формулою Кокрофта. ШКФ у хворих була не нижче 90 мл.хв-1.0,73 м-2, рівень креатиніну плазми не перевищував 0,123 ммоль/л. Стадію артеріальної гіпертензії встановлювали відповідно до класифікації ураження органів-мішеней (доповідь Комітету експертів ВООЗ з артеріальної гіпертензії, 1996), рекомендованої до використання Українським науковим товариством кардіологів (1999) і схваленої VI Конгресом кардіологів України (2000).

Забір проб крові (5 мл) проводили з ліктьової вени в період між 7-ю та 9-ю годинами ранку натщесерце, сечу збирали зранку після нічного сну напочатку та наприкінці терапії.

Активність еластази оцінювали за допомогою субстрату "N-Succinyl-Ala-Ala-Val", у якості контрольних зразків використовували еластазу активністю 0,0005–0,5 од./мл.

Досліджено активність еластази, металоеластази (макрофагального походження), ендотеліальної (тіолової) еластази в сечі.

Активність нейтральних протеїназ визначали ферментативним методом, що базується на використанні в якості субстрату протеолітичної реакції комплексу маркерного ферменту та субстратного білка імобілізованого на поверхні полістиролу. Як маркерний фермент використовували пероксидазу хрону. У якості нефропротекторного засобу призначали ІАПФ раміприл (хартил, "Egis", Угорщина) у дозі 2,5–10 мг на добу одноразово впродовж 14 днів.

Статистичний аналіз проведено з використанням комп'ютерних пакетів програм "Microsoft Excel". Достовірною вважали ймовірну похибку менше 5 % (Р<0,05).

Результати та їх обговорення

Обстежені за рівнем АТ були розподілені на три групи (табл. 1). У хворих 1-ї групи виявляли хронічний пієлонефрит у стадії ремісії, у пацієн-тів 2-ї і 3-ї групи – хронічний гломерулонефрит. Пацієнти 1-ї, 2-ї та 3-ї груп отримували раміприл у дозі відповідно 2,5; 5 та 10 мг на добу за один прийом. У 42 хворих на ХЗН у результаті монотерапії раміприлом відзначали поступове досто-вірне зменшення АТ у середньому на 35 % від початкового, а також зниження рівня протеїнурії.

Це зумовлено зниженням гідростатичного тиску в клубочку, значним зменшенням гіперфільтрації та, відповідно, зменшенням протеїнурії. При проведенні нефропротекторної терапії ІАПФ раміприлом не спостерігали різкого зниження АТ, у 2 хворих 3-ї групи відзначено головний біль на початку прийому препарату, рівень азотемії у всіх хворих на ХЗН на початку і наприкінці дослідження не перевищував норму.

При дослідженні активності еластаз у сечі хворих на ХЗН та контрольній групі виявлено суттєве зниження активності ендотеліальної еластази в сечі хворих на ХЗН, особливо у хворих 2-ї та 3-ї груп порівняно з контролем (табл. 2). Інші зміни мали лише характер тенденції: спостерігали тенденцію до зростання активності еластази гладеньком'язових клітин та зниження рівня металоеластази (еластаза макрофагів) у хворих на ХЗН. Відзначено, що зміни активності цих показників у сечі були протилежними до таких у сироватці крові.

Найбільш ймовірно, що зниження активності ендотеліальної еластази і меншою мірою – металоеластази макрофагів у сечі хворих на ХЗН зумовлено їх залученням до деструктивних процесів в ендотелії і тканинах нирок. Підвищення їх рівня на фоні проведеної терапії свідчить про позитивний нефропротекторний ефект ІАПФ рамі-прилу у хворих на ХЗН.

Висновки

Монотерапія раміприлом у хворих на хронічну хворобу нирок І стадії має достатній нефропротекторний ефект, про що свідчить зниження рівнів артеріального тиску та протеїнурії.

Застосування раміприлу позитивно впливає на ниркову гемодинаміку і не підвищує рівня азотемії у пацієнтів із хронічним захворюванням нирок.

Окрім сприятливого впливу на системну та ниркову гемодинаміку, раміприл має позитивний ефект на функцію ендотелію, про що свідчить підвищення рівня активності ендотеліальної еластази в сечі хворих із хронічним захворюванням нирок у динаміці лікування.

Література

1.Бобров В.А., Давыдова И.В. Симптоматические гипертензии: Руководство для врачей / Под ред. В.А. Боброва. – К.: Четверта хвиля, 2003. – 256 с.

2.Досенко В.Е. Определение различных форм эластазы в аорте при экспериментальном артериосклерозе // Лабораторная диагностика. – 1998. – T. 1, № 3. – С. 24-28.

3.Колеснік М.О., Дудар І.О., Гончар Ю.І. Резолюція 2-го з'їзду нефрологів України. Класифікація хвороб сечової системи для нефрологічної практики. // Укр. журн. нефрології та діалізу. – 2005. – № 4 – С. 2-6.

4.Кудінов С.О. Механізм фібринолізу і тромболітична терапія // Укр. біохім. журн. 2000. – Т. 72, № 4-5. – С. 90-98.

5.Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Артериальная гипертензия. Практическое руководство / Под. ред. В.Н. Коваленко. – К.: Морион, 2001. – 528 с.

І.І. Топчій, А.О.Несен, В.П. Денисенко, Л.М. Самохіна.

ДУ "Інститут терапії ім. Л.Т. Малої" АМН України, м. Харків.

Укркардіо