Вплив карведилолу на клінічний перебіг алкогольного цирозу печінки у пацієнтів зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка.

Проблема діагностики та лікування цирозу печінки і його ускладнень – одна з найбільш актуальних у сучасній медицині. В цілому за останні декілька років захворюваність на цироз печінки в Україні зросла на 44,8 %, а поширеність цирозу печінки за цей час збільшилася на 15,8 %. За даними ВООЗ, у нетропічних країнах 80 % усіх випадків цирозу печінки викликані саме алкоголем [1, 5, 6].

У хворих на алкогольний цироз печінки (АЦП) з прогресуванням основного захворювання наростають зміни скоротливої функції міокарда, відбувається перебудова загальної гемодинаміки з переважанням гіперкінетичного типу, що призводить до розвитку недостатності кровообігу. У таких пацієнтів порушується наповнення центрального венозного та артеріального русла, розвивається гіпоксія внутрішніх органів, у відповідь на перевантаження змінюються структура і функції серця, тобто розвивається ремоделювання міокарда. При цьому збільшується маса міокарда, розвиваються фіброз строми і дилатація порожнин, а також змінюються геометричні характеристики шлуночків [3, 4]. Через зниження постнавантаження внаслідок зменшення периферійного судинного опору і підвищеної еластичності артерій лівошлуночкова недостатність у хворих із циротичною кардіоміопатією може мати латентний перебіг і виявлятися лише під час фізичного навантаження або лікування вазоконстрикторами. В таких випадках, незважаючи на збільшення кінцеводіастолічного об'єму лівого шлуночка (ЛШ), ударний об'єм крові і фракція викиду через неадекватну резервну відповідь залишаються незмінними, сприяючи зростанню кінцеводіастолічного тиску. Діастолічна дисфункція ЛШ також є характерною для хворих на АЦП. Вона супроводжується порушенням здатності міокарда приймати достатній об'єм крові лівим шлуночком під час діастоли, незважаючи на нормальний кінцеводіастолічний тиск і високий ударний об'єм крові.

Розлади гемодинаміки при цирозі печінки сприяють розвитку функціональної недостатності практично всіх органів і нерідко є причиною смерті хворих. Розуміння патогенезу цих складних порушень є важливим для своєчасних і грамотних лікувальних заходів, спрямованих на їх корекцію [2].

Враховуючи тенденцію до постійного зростання захворюваності, важкості перебігу та високої смертності, зокрема серед осіб працездатного віку, лікування ускладнень цирозу печінки є важливою проблемою медицини, яка потребує подальшого глибокого вивчення та пошуку шляхів адекватної медикаментозної корекції. Вибір терапевтичної стратегії при багатогранності їх клінічних проявів є досить складним. Слід зауважити, що циркуляторні розлади, пов'язані з портальною гіпертензією, не тільки призводять до добре відомих та небезпечних ускладнень, таких як кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу та асциту, а й сприяють розвитку функціональної недостатності практично всіх органів. Лікування цирозу печінки, своєчасна і адекватна корекція портальної гемодинаміки лежать в основі профілактики цих порушень [2, 7].

Одним із засобів, які застосовують для корекції порушень гемодинаміки при цирозі печінки, є карведилол. Цей препарат належить до блокаторів адренорецепторів. Виявляє судинорозширювальну дію на артеріоли внаслідок, головним чином, блокади адренорецепторів, завдяки чому знижується загальний периферійний опір судин та постнавантаження на серце. Препарат має мембраностабілізуючі, антиоксидантні властивості, не виявляє внутрішньої симпатоміметичної активності. У пацієнтів з порушенням функції ЛШ або недостатністю кровообігу застосування цього препарату сприятливо впливає на гемодинамічні показники, підвищує фракцію викиду ЛШ і серцевий індекс, збільшує толерантність до фізичного навантаження. Доведено, що включення карведилолу до лікування хворих на цироз печінки з портальною гіпертензією і порушенням центральної та периферійної гемодинаміки приводить до зменшення проявів портальної гіпертензії, покращання загального стану хворих.

Метою роботи було визначення метаболічних порушень, стану кардіогемодинаміки та мікроциркуляції у хворих із збереженою систолічною функцією лівого шлуночка при наявності алкогольного цирозу печінки та корекція цих змін за допомогою карведилолу.

Матеріал і методи

Обстежено 50 осіб віком 30–60 років, хворих на алкогольний цироз печінки із збереженою систолічною функцією ЛШ. Всі обстежені хворі розподілені на дві групи: 20 хворих отримували стандартне лікування (гепатопротектори, дезінтоксикаційну терапію, вітаміни групи В, висококалорійну дієту, білкові препарати, сечогінні), а 30 пацієнтів проліковані із застосуванням карведилолу в індивідуально підібраній дозі на фоні стандартної терапії. Діагноз АЦП визначали на підставі анамнестичних, клініко-лабораторних даних, морфологічного, сонодопплерографічних та ендоскопічних методів дослідження.

Функціональний стан печінки оцінювали за рівнем у крові білірубіну та його фракцій, рівнями в сироватці крові b-ліпопротеїдів, креатиніну, гемоглобіну, кількістю лейкоцитів крові, активністю тимолової проби і швидкістю осідання еритроцитів. З метою характеристики стану гемодинаміки досліджували показники частоти дихання, частоти скорочень серця, систолічного та діастолічного артеріального тиску.

Оцінювали клінічні показники: втрата апетиту, болі в правому підребер'ї, свербіж шкіри, пожовтіння слизових і шкіри, нудота, блювання, збільшення живота, наявність асциту, «caput medusae», телеангіектазій, енцефалопатії, варикозного розширення вен стравоходу, ознак гіперспленізму. З метою характеристики стану серцево-судинної системи оцінювали наявність задишки, ортопное, збільшення розмірів серця, а також наявність проявів декомпенсації.

Усім хворим проводили ультразвукове дослідження органів черевної порожнини та фіброгастродуоденоскопію. Отримані результати обробляли за стандартними статистичними методиками за допомогою статистичного пакета Excel 7.

Результати та їх обговорення

Аналіз клінічних ознак захворювання виявив, що лікування із застосуванням карведилолу суттєво покращує перебіг цієї патології та супроводжується вираженим зменшенням проявів деяких клінічних симптомів хвороби. Як і у хворих, що отримували стандартну терапію, лікування із застосуванням карведилолу дозволило зменшити прояви загальної слабкості, покращити апетит, зменшити нудоту, свербіж шкірних покривів. Так, якщо до лікування свербіж шкіри спостерігали у 55,0 % хворих, які отримували стандартну терапію, та 50,0 % пацієнтів, що лікувалися карведилолом, то після курсу терапії – відповідно у 5,0 та 10,0 % обстежених. У процесі лікування відзначено зменшення набряків, болю в правому підребер'ї, пожовтіння шкіри та слизових, асциту, здуття живота, застійних явищ у легенях. У групі застосування карведилолу достовірно зменшувалася кількість осіб з набряками – з 75,0 до 10,0 % (у групі стандартної терапії – з 70,0 до 20,0 %) та пацієнтів з асцитом – з 68,0 до 10,0 % (у групі стандартної терапії – з 60,0 % до 35,0 %). Лікування, що включало карведилол, сприяло суттєвому зменшенню проявів задишки з 72,0 до 20,0 % та ортопное з 52,0 до 0,0 %, а також зменшенню клінічних ознак енцефалопатії – з 80,0 до 30,0 %, підвищеного тиску в шийних венах, розширення вен стравоходу, гіперспленізму, розмірів печінки.

На фоні терапії із застосуванням карведилолу у хворих на АЦП відзначали зниження частоти дихальних рухів (з 22,07±0,49 до 18,03±0,23 за 1 хв), зменшення проявів тахісистолічного синдрому та зниження систолічного і діастолічного артеріального тиску (Р<0,05). Таку динаміку спостерігали в обох групах хворих, однак у групі пацієнтів, лікованих карведилолом, сприятлива динаміка вказаних клінічних ознак була набагато значущою.

Також відзначали достовірне зменшення інтегрального показника шкали оцінки клінічного стану в пацієнтів з АЦП, які на тлі стандартної терапії приймали карведилол.

У процесі лікування хворих на АЦП за даними ехокардіографії спостерігали значне зниження деяких метричних характеристик ЛШ. Так, зокрема, значно зменшився діаметр висхідного відділу аорти – з (3,49±0,13) до (2,88±0,11) см (Р<0,05), діаметр лівого передсердя – з (3,65±0,15) до (3,19±0,13) см, кінцевосистолічний та кінцеводіастолічний розміри ЛШ (Р<0,05) та товщина його задньої стінки.

У той же час виявляли позитивні зміни серцевої гемодинаміки, на що вказували показники об'ємних параметрів ехокардіографії. На відміну від осіб, які отримували лише стандартну терапію, застосування карведилолу дозволило суттєво стримати процес дилатації порожнини ЛШ. Так, кінцеводіастолічний об’єм достовірно зменшувався з (128,86±3,58) до (112,28±2,04) мл, кінцевосистолічний – з (80,27±3,27) до (75,39±1,53) мл. Також спостерігали тенденцію до зменшення ознак гіпердинамічного синдрому, характерних для АЦП (за показниками ударного та хвилинного об'єму крові). У хворих, які отримували карведилол, реєстрували збільшення фракції викиду ЛШ – з (59,40±1,89) до (63,43±1,57) %.

Значущою була динаміка характеристик трансмітрального потоку. У пацієнтів, яких лікували карведилолом, вдалося отримати достовірне зменшення трансмітрального потоку на 13,5 % і наблизити цей показник до нормальних значень (Р<0,05).

Характеризуючи типи діастолічної дисфункції, можна відзначити, що до лікування карведилолом I тип діастолічних розладів (порушене розслаблення) спостерігали у 17 пацієнтів, після лікування – в 11 пацієнтів.

Ознаки гіпердинамічного синдрому у групах змінювалися по-різному. Застосування карведилолу сприяло зростанню хвилинного об'єму серця на 17 % порівняно з даними у хворих, які отримували стандартне лікування. Показник загального периферійного опору в пацієнтів, які приймали карведилол, зменшився на 20,7 %.

Під впливом проведеного лікування у хворих обох груп відзначали тенденцію до зростання (Р<0,05) показника сатурації кисню: у групі стандартної терапії – на 4,9 %, а в групі застосування карведилолу – на 6,1 %, але в обох групах наприкінці курсу лікування він все ж таки залишився зниженим.

Оцінюючи показники ультразвукового дослідження (УЗД) печінки в процесі лікування, спостерігали достовірне зменшення її розмірів у хворих обох груп: з (186,77±4,57) до (159,97±3,45) см у пацієнтів, які приймали карведилол, та з (170,75±5,50) до (163,65±5,18) см у групі стандартної терапії (Р<0,05). Лікування карведилолом супроводжувалося суттєвим зменшенням діаметра ворітної та селезінкової вен (Р<0,05). Розміри підшлункової залози за даними УЗД залишалися без значущих змін у хворих обох груп.

Під впливом карведилолу спостерігали значне зменшення частки пацієнтів із варикозним розширенням вен стравоходу (з 70,0 до 10,0 %).

Оцінюючи стан периферійного кровотоку, відзначили, що на тлі лікування карведилолом частка хворих із зниженим кровонаповненням артеріального русла значно зменшилася (з 80,0 до 30,0 %), на відміну від пацієнтів, що отримували стандартну терапію, у яких відсоток хворих із зниженим кровонаповненням артеріального русла залишився досить високим (80,0 % після проведеного стандартного лікування).

Після проведеного лікування карведилолом також відзначали значне зменшення кількості пацієнтів із зниженим венозним тонусом – з 80,0 до 30,0 % хворих, тобто нормальне кровонаповнення артеріального русла та венозний тонус спостерігали у 70,0 % випадків.

Характеризуючи кровоток у басейнах внутрішніх сонних артерій та вертебро-базилярних артерій виявили, що на тлі терапії карведилолом практично у всіх пацієнтів достовірно покращувалося пульсове кровонаповнення артеріального русла, нормалізувалася швидкість об'ємного кровотоку та венозного відтоку. У більшості хворих, що отримували стандартну терапію, спостерігали нормалізацію швидкості об'ємного кровотоку та тенденцію до зменшення кількості хворих з порушенням венозного відтоку.

Оцінюючи показники біохімічного дослідження крові у хворих на АЦП під час лікування карведилолом, слід відзначити, що рівень гемоглобіну в обох групах достовірно збільшився (відповідно на 14,5 і 18,3 %). Крім того, достовірно зменшилися швидкість осідання еритроцитів, рівні лейкоцитів, b-ліпопротеїдів, білірубіну і активність тимолової проби (Р<0,05). Останній показник зменшився на 48,7 % у пацієнтів, що отримували карведилол, і лише на 27,2 % – у групі стандартної терапії. Інші біохімічні параметри залишалися відносно стійкими, хоча під впливом лікування карведилолом спостерігали тенденцію до їх покращання. Зокрема зменшилася активність ферментів АСТ і АЛТ у сироватці крові. У пацієнтів, які отримували стандартне лікування, зазначені позитивні зміни були мінімальними.

При характеристиці стану згортувальної системи крові встановлено, що на тлі прийому карведилолу у хворих на АЦП величина протромбінового індексу дещо збільшилася і майже наблизилася до показників у групі здорових – (86,2±2,2) і (83,0±2,9) %. Крім того, у пацієнтів, які отримували карведилол, знижувалися толерантність плазми до гепарину та протромбіновий час, загальний рівень фібриногену незначно підвищився, а час рекальцифікації практично не змінився.

Таким чином, при застосуванні карведилолу у хворих на АЦП покращилися функціональний стан печінки та стан згортувальної системи крові.

Рівень ендотеліну-1 у крові хворих на АЦП під час лікування карведилолом не лише достовірно знижувався, а й досяг такого у здорових осіб. У хворих, які отримували стандартну терапію, зниження в крові рівня ендотеліну-1 було менш значущим – на 28,6 %.

Застосування в лікуванні карведилолу супроводжувалося достовірним (Р<0,05), майже втричі, зниженням концентрації в крові фактора некрозу пухлини a (ФНП-a) на відміну від стандартної терапії, при проведенні якої не спостерігали достовірного зниження цього показника. У той же час, незважаючи на позитивну динаміку, рівень ФНП-a після курсу лікування карведилолом залишався достовірно вищим, ніж у здорових осіб (Р<0,05).

Характеризуючи перебіг захворювання у пацієнтів з АЦП, відзначали, що в осіб, які отримували стандартну терапію, кількість летальних випадків становила 35,0 % (n=7), в той час як у групі пацієнтів, які приймали карведилол, – лише 10,0 % (n=3).

Хворі, які застосовували карведилол, характеризувалися меншою частотою виникнення ускладнень, таких як стравохідно-шлунково-кишкова кровотеча, декомпенсація захворювання, а також меншою частотою повторних госпіталізацій та більшою кількістю пацієнтів з компенсацією захворювання порівняно з пацієнтами, які отримували стандартну терапію.

Висновки

Комплексне лікування хворих на алкогольний цироз печінки з використанням карведилолу покращує функціональний стан печінки, зменшує прояви тахісистолічного синдрому і сприяє позитивній динаміці клінічного перебігу захворювання.

Застосування карведилолу дозволяє зменшити прояви гіперкінетичного синдрому, зменшити прояви портальної гіпертензії, покращити стан периферійного кровотоку та центральної гемодинаміки.

Подальші дослідження щодо корекції патогенетичних чинників цирозу печінки блокаторами адренорецепторів дозволять розробити ефективні алгоритми лікування таких хворих та профілактики ускладнень.

Література

1.Бабак О.Я. Алкогольная болезнь печени: научные достижения и клинические перспективы // Сучасна гастроентерологія. – 2006. – № 6 (32). – С. 4-7.

2.Гарбузенко Д.В. Мультиорганные гемодинамические нарушения при циррозе печени // Терапевт. арх. – 2007. – № 2. – С. 73-77.

3.Журавлева Л.В. Особенности ремоделирования миокарда левого желудочка у больных хроническими гепатитами и циррозом печени // Сучасна гастроентерологія. – 2005. – № 4 (24). – С. 47-49.

4.Кравчун П.Г., Шевченко О.С., Ярмиш Н.В. Функція печінки і прогресування хронічної серцевої недостатності // Сучасна гастроентерологія. – 2005. – № 5 (25). – С. 44-48.

5.Паліброда Н.М., Федів О.І., Буймістр Н.І. Ефективність застосування карведилолу у хворих на цироз печінки з синдромом портальної гіпертензії // Гастроентерологія: Міжвідомчий збірник. – Дніпропетровськ, 2005. – Вип. 36. – С. 585-589.

6.Паліброда Н.М. Патогенетичне обґрунтування диференційованого лікування уражень слизової оболонки шлунка на цирроз печінки: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – Івано-Франківськ, 2007. – 20 с.

7.Iwakiri Y., Groszmann R.J. The hyperdynamic circulation of chronic liver diseases: from the patient to the molecule // Hepatology. – 2006. – Vol. 43, № 2 (Suppl. 1). – P. 121-131.

Н.В. Іжицька.

Івано-Франківський національний медичний університет.

Укркардіо