Відновлення функції ендотелію після інфаркту міокарда у хворих з артеріальною гіпертензією.

Ендотелій відіграє провідну роль у підтриманні нормального тонусу структури судин, забезпеченні локального гомеостазу та проліферації судинної стінки. Баланс продукції судинорозширювальних (простациклін, ендотеліальний фактор релаксації) та судинозвужувальних (тромбоксан А, ендотелін, ангіотензин ІІ (А ІІ), простагландин Н) факторів у відповідь на зовнішні подразники забезпечує нормальне функціонування, яке не обмежене локальною ділянкою артерії, а має вплив системного характеру. Клітини ендотелію здатні продукувати одну з головних судинорозширювальних речовин – оксид азоту (NO), біологічна активність якого суттєво знижується при серцево-судинних захворюваннях, що супроводжуються порушенням ендотелійзалежної релаксації і підвищеною адгезивністю ендотеліальної вистілки. Розвиток дисфункції ендотелію асоціюється з факторами ризику ішемічної хвороби серця (ІХС), прогресуванням атеросклеротичного ураження артерій. Завчасна діагностика його порушень відкриває додаткові можливості своєчасного виявлення станів, що передують виникненню гострого коронарного синдрому.

Артеріальна гіпертензія (АГ) є одним із станів, який не тільки супроводжує перебіг ІХС, зокрема інфаркту міокарда (ІМ), а й передує їх розвитку, створюючи для цього структурно-функціональний і гемодинамічний субстрат. Ендотеліальну функцію при АГ вивчали багато дослідників, більшість з яких виявляли порушення [6, 23, 31].

Враховуючи частий розвиток інфаркту міокарда на тлі підвищення артеріального тиску, метою дослідження стало вивчення відновлення функції ендотелію у хворих з інфарктом міокарда та супутньою артеріальною гіпертензією.

Матеріал і методи

Обстежено 50 хворих з ІМ, які були розподілені на дві групи залежно від наявності АГ. 1-шу групу (n=29) становили пацієнти, у яких ІМ розвинувся на тлі АГ з максимальним рівнем систолічного артеріального тиску (177,0±3,3) мм рт. ст. (тривалість АГ – у середньому (8,3±1,5) року). Більшість хворих останні 2–3 роки приймали антигіпертензивні препарати, досягаючи рівня артеріального тиску в середньому (132,0±1,6) мм рт. ст. До 2-ї групи (n=21) включили хворих, у яких ніколи не реєстрували підвищення артеріального тиску. Пацієнти обох груп не відрізнялися за віком, локалізацією, розмірами, кратністю ІМ, наявністю і тривалістю ІХС до ІМ, хоча в 2-й групі дещо рідше виникали ІМ задньої локалізації та без зубця Q. Всі хворі отримували базисну терапію – аспірин, статини, b-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ); нітрати, сечогінні та препарати інших груп призначали за показаннями.

Крім загального клінічного обстеження, для оцінки функціонального стану ендотелію використовували неінвазивний метод визначення викликаної потоком ендотелійзалежної вазодилатації за допомогою ультразвуку високого підсилення. Методика заснована на вимірюванні впливу ендотелійзалежного стимулу на діаметр плечової артерії і/чи кровообіг по ній. Таким стимулом, що викликає ендотелійзалежну вазодилатацію, є тимчасове припинення кровообігу в кінцівці. Діаметр судини та швидкість кровообігу вимірювали через 30–90 с після декомпресії.

Зміни діаметра плечової артерії оцінювали за допомогою лінійного датчика 7 мГц ультразвукової системи "Siemens" ("Sonoline Omnia", Німеччина). Ендотелійзалежну вазодилатацію артерії розцінювали як відносні зміни діаметра плечової артерії під час проби з реактивною гіперемією щодо діаметра в стані спокою, виражені у відсотках. Нормальною вважали реакцію плечової артерії, при якій збільшення діаметра було понад 10 % порівняно з вихідними даними. Обстеження проводили тричі: на 12–15-ту добу ІМ, через 3 і 6 міс після виникнення ІМ.

Результати та їх обговорення

За період спостереження клінічний перебіг захворювання був відносно сприятливий – у жодного хворого не виникло епізодів дестабілізації, розвитку гострого коронарного синдрому, необхідності госпіталізацій, хірургічних втручань. На фоні проведеного лікування ще на стаціонарному етапі у всіх хворих було розроблено адекватну антигіпертензивну терапію, яка стримувала підвищення артеріального тиску протягом 6 міс спостереження.

При обстеженні 28 пацієнтів було встановлено, що швидкість кровообігу в плечовій артерії до і після компресії збільшувалася з кожним наступним обстеженням, проте ці зміни були недостовірними; більш значущим був приріст швидкості кровообігу в плечовій артерії при третьому обстеженні. Таку спрямованість зсувів спостерігали для цього показника як у період систоли, так і діастоли. Роль судинного ендотелію у прогресуванні серцево-судинних захворювань загальновідома. Встановлено суттєві порушення функції ендотелію у хворих на гіпертонічну хворобу. Враховуючи значну частку хворих з АГ серед обстежених, було вивчено вплив підвищеного тиску на ендотеліальну функцію. В гострий період ІМ порушення функції ендотелію відзначали як у пацієнтів з АГ, так і без неї. Показник, який характеризує приріст діаметра плечової артерії у відповідь на реактивну гіперемію, становив відповідно (6,03±0,94) і (6,5±1,1) %, при цьому збереження функції ендотелію зареєстровано у 5,8 % хворих з АГ і в 7,1 % – без АГ. У хворих без АГ збільшення приросту діаметра плечової артерії понад 10 % зареєстровано вже при 2-му обстеженні – (10,3±0,9) %, у той час як у пацієнтів з АГ – (8,27±0,64) %; тільки при 3-му обстеженні встановлені майже однакові показники в обох підгрупах – відповідно (12,1±1,1) і (11,9±1,2) % (рисунок).

Через 3 міс після ІМ відновлення функції ендотелію відбулося у 56 % хворих без АГ і у 21 % – з АГ. Лише через півроку після ІМ ступінь відновлення ендотеліальної функції став однаковим незалежно від наявності АГ (відповідно 78,6 і 73,3 %). Така динаміка свідчить про те, що встановлені порушення виникали в обох групах унаслідок ІМ, проте наявність АГ значно уповільнювала відновлення після ІМ.

На наступному етапі було здійснено аналіз проведеного лікування, порівняння ефективності застосування периндоприлу та інших інгібіторів АПФ (еналаприл, лізиноприл). Призначення цих препаратів при АГ є патогенетично обумовленим і у хворих з ІМ має широкий спектр дії. Оскільки А ІІ визнається одним з потужних вазоконстрикторів, його блокування, значною мірою усуває судинозвужувальну дію. Серед хворих з АГ 19 пацієнтів (підгрупа 1А) отримували периндоприл у дозі 4–6 мг на добу, 10 (підгрупа 1Б) – еналаприл у дозі 10–20 мг на добу. Вивчення показників приросту діаметра плечової артерії у відповідь на реактивну гіперемію показало, що при 2-му обстеженні (через 3 міс) дані до проведення проби у пацієнтів обох підгруп майже не відрізнялися: (8,72±0,67) % в підгрупі 1А та (8,31±1,64) % в підгрупі 1Б (порівняно з (6,19±1,02) і (6,99±0,99) % відповідно при 1-му обстеженні). Через 6 міс у хворих, які отримували периндоприл, відбувалося подальше прогресивне зростання цього показника до (11,0±1,3) % в підгрупі 1А і уповільнене збільшення до (8,9±1,5) % в підгрупі 1Б.

На відміну від пацієнтів з АГ в 2-й групі не встановлено відмінностей стосовно відновлення функції ендотелію залежно від застосованого інгібітора АПФ: в обох підгрупах спостерігали зростання показників приросту діаметра плечової артерії у відповідь на реактивну гіперемію в динаміці 6 міс від (7,00±1,33) до (11,0±1,25) %.

На теперішній час поширена концепція ураження або активації ендотелію як одного з етапів формування атеросклеротичного пошкодження судин. Одним з перших проявів дисфункції ендотелію, які передують органічному пошкодженню, є порушення його вазорегулюючої функції [3]. Такі зміни спостерігають не тільки у хворих з ІХС, а і при деяких станах, зокрема АГ. Її негативний вплив на судинорухову функцію ендотелію відзначають більшість дослідників. Існують лише поодинокі роботи, в яких не виявлено у хворих на АГ таких змін [6, 15].

Підтвердженням впливу АГ на розвиток дисфункції ендотелію є дослідження R. Реdrіnеlli та співавторів, які зареєстрували взаємозв'язок між опором периферійних судин, товщиною стінок та рівнем артеріального тиску [22]. На думку S. Таddeі та співавторів, у пацієнтів з АГ знижується секреція NО, а синтез продуктів циклооксигеназної реакції – констрикторних агентів – збільшується [25]. Дехто вважає, що розвиток порушень ендотеліальної функції залежить від тривалості АГ. У проведеному дослідженні у більшості хворих (58 %) інфаркту міокарда передувала АГ, тривалість якої становила (8,3±1,5) року. Відомо, що порушення судинного тонусу і серцево-судинне ремоделювання призводять до ураження органів-мішеней і ускладнень АГ, при цьому біологічно активні речовини, які регулюють судинний тонус, одночасно модулюють низку важливих клітинних процесів, таких як проліферація і ріст гладенькоком'язових клітин судин, ріст мезангіальних структур, стан екстрацелюлярного матриксу, визначаючи тим самим швидкість прогресування АГ та її ускладнень.

При АГ було доведено дисфункцію ендотелію для периферійної, коронарної мікро- і макроциркуляції і ниркового кровотоку [16, 19, 23, 26]. Хронічне інгібування NO-синтази в експерименті швидко призводило до органічних проявів важкої і тривалої АГ, включаючи атеросклероз і судинні ураження органів [31]. Ці експериментальні дані підтверджують втягнення NO в регуляцію артеріального тиску, відповідно його нестача може призводити до гіпертензії.

Тому значної актуальності та важливості набувають заходи щодо корекції дисфункції ендотелію. У відновленні ендотеліальної функції хворих на ІХС та АГ доведено ефективність різних груп препаратів. Зокрема, призначення симвастатину особам з гіперхолестеринемією, але без ознак серцево-судинних захворювань призводить до покращання порушеної ендотеліальної функції, яку оцінювали за вазодилататорною реакцією на ацетилхолін, вже протягом 1 міс прийому симвастатину у дозі 20 мг на добу [20]. Застосування b-адреноблокаторів покращує прогноз захворювання в осіб, які перенесли ІМ, хоча здатність коригувати ендотеліальну дисфункцію виявлено лише в двох препаратів цієї групи – невібололу і карведилолу [13, 17]. На фоні блокади рецепторів А ІІ 1-го типу блокаторами ангіотензинових рецепторів створюються умови для підвищеного функціонування незаблокованих рецепторів А ІІ 2-го типу, що призводить до накопичення NO і в подальшому викликає вазодилатацію і натрійурез через активацію системи брадикініну [9].

Позитивні результати впливу на ендотелій були отримані також при клінічних дослідженнях антагоністів кальцію [7, 18], які покращують ендотелійзалежну вазодилатацію за рахунок збільшення рівня NO (ніфедипін, амлодипін, лацидипін, пранідипін, фелодипін). Вплив препаратів різних груп на функцію ендотелію обумовлено тим, що основні фактори ризику атеросклерозу, такі як гіперхолестеринемія [2, 4, 24], АГ [21, 30], цукровий діабет [14, 28, 29], куріння [11, 33], гіпергомоцистеїнемія [27], супроводжуються порушенням ендотелійзалежної вазодилатації як у коронарному, так і у периферійному кровотоці.

Провідне місце серед препаратів, які впливають на функцію ендотелію, належить інгібіторам АПФ [5]. Перші дані про те, що інгібітори АПФ сприяють зниженню частоти міокардіальних подій, були отримані в клінічних дослідженнях у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка і серцевою недостатністю (SAVE, SOLVD) [28], в яких було доведено, що застосування інгібіторів АПФ значно зменшує кількість ішемічних подій, таких як нестабільна стенокардія і повторний ІМ. Слід звернути увагу на те, що цей ефект спостерігали тільки після тривалого лікування. Інгібітори АПФ запобігають змінам ендотеліальної функції [10], перешкоджають розвитку дисфункції клітин ендотелію, пов'язаної з гіпоксією і реперфузією тканин.

Оскільки АПФ бере участь у регуляції важливих функцій судин, зокрема фібринолізу, було проведено дослідження HEART [13], в якому пацієнти отримували раміприл або плацебо протягом 24 год після виникнення симптомів ІМ. При лікуванні інгібітором АПФ було виявлено значне зниження активності інгібітора тканинного активатора плазміногену-1 (ІТАП-1). Це дослідження підтверджує гіпотезу про те, що ренін-ангіотензинова система відіграє важливу роль у регуляції ендогенного фібринолізу, а інгібітори АПФ можуть знижувати підвищений рівень ІТАП-1 [8, 11]. Таким чином, у судинах тканинний АПФ має провідне значення для функції ендотелію, що обумовлено прямими плейотропними і брадикінінзалежними ефектами А ІІ [1, 10, 12].

У проведеному дослідженні перенесений ІМ був головним фактором виникнення змін функції ендотелію, відновлення якої за даними ендотелійзалежної вазодилатації відбувалося у міру віддалення від цієї події. Розвиток оксидантного стресу під час ІМ з подальшими ланцюговими реакціями обумовлює поглиблення порушення судинорухової функції ендотелію, яке попередньо могло виникнути внаслідок АГ. Протягом спостереження у всіх хворих зареєстровані цільові значення рівня АТ, що підтверджувало адекватність і ефективність застосованої терапії.

Таким чином, ступінь дисфункції ендотелію, яка виявляється у пацієнтів при гострому ІМ у післяінфарктний період на тлі АГ, з найбільшою ймовірністю пов'язаний саме з розвитком ІМ. Тому корекція дисфункції ендотелію має бути обов'язковою частиною терапевтичних і профілактичних впливів та критерієм оцінки їх ефективності.

Висновки

У хворих з інфарктом міокарда покращання ендотеліальної функції відбувається поступово, досягаючи понад 10 % приросту діаметра плечової артерії у відповідь на реактивну гіперемію, у більшості (понад 70 % пацієнтів) до 6-го місяця.

Наявна до розвитку інфаркту міокарда супутня артеріальна гіпертензія навіть при нормалізації рівня артеріального тиску уповільнює відновлення у хворих функції ендотелію порівняно з пацієнтами без артеріальної гіпертензії, особливо у перші 3 міс після інфаркту міокарда.

Застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту у хворих з артеріальною гіпертензією у післяінфарктний період має переваги у відновленні ендотеліальної функції.

Література

1.Карпов Ю.А. Клинические последствия ингибирования тканевого ангиотензинпревращающего фермента: целесообразность при стабильной ишемической болезни сердца // Кардиология. – 2002. – № 6. – С. 117-122.

2.Casino P.R., Kilcoyne C.M., Quyyumi A.A. et al. The role ot nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients // Circulation. – 1993. – Vol. 88. – P. 2541-2547.

3.Celermajer D.S., Sorensen K.E., Bull C. et al. Endothelium-dependent dilatation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1994. – Vol. 24. – P. 1468-1474.

4.Chowienczyk P.J., Watts, G.F., Cockroft J.R, Ritter J.M. Impaired endothelium – dependent vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolaemia // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 1430-1432.

5.Clozel M. Mechanism of action of angiotensin converting enzyme inhibitors on endothelial function in hypertension // Hypertension. – 1991. – Vol. 18. – P. 3742.

6.Cockcroft J.R., Chowienczyk P.J., Benjamin N., Ritter J.M. Preserved endothelium-dependent vasodilatation in patients with essential hypertension // New Engl J. Med. – 1994. – Vol. 330. – P. 1036-1040.

7.Ding Y., Vaziri N.D. Nifedipine and diltiazem but not verapamil up regulate endothelial nitricoxide synthase expression // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2000. – Vol. 292. – P. 606-609.

8.Fogari R., Pasotti C., Zoppi A. et al. Effect of perindopril and atenolol on plasma PAI-I in hypertensive patients with acute ischemic stroke // J. Hypertension. – 2002. – Vol. 20 (Suppl. 4). – P. 145.

9.Ford W.R., Clanachen A.S., Jugdutt B.I. Opposite effect of angiotensin AT1 and AT2 receptor antagonists on recovery of mechanical function after ischemiareperfusion in isolated working rat heats // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 3087-3089.

10.Goto K., Fujii K., Onaka U. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitor prevents age-related endothelial dysfunction // Hypertension. – 2000. – Vol. 36. – P. 581-587.

11.Heitzer Т., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Cigarette smoking potentiates endothelial dislunction of forearm resistance vessels in patients with hypercholes-terolemia. Role of oxidized LDL // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – P. 1346-1353.

12.Hornig B. Kohler C. Drexler H. Role of bradykinin in mediating vascular effects of ACE-inhibitors in humans // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 1115-8.

13.Ignarro L.J. Experimental evidences of nitric oxide-dependent vasodilatory activity of nebivolol, a third-generation beta-blocker // Blood Press. Suppl. – 2004. – Vol. 1. – P. 2-16.

14.Johnstone M.T., Creager S.L., Scales K.M. et al. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus // Circulation. – 1993. – Vol. 88. – P. 2510-2516.

15.Laurent S., Lacolley P., Brunei P. et al. Flow-dependent vasodilatation of brachial artery in essential hypertension // Amer. J. Physiology. – 1990. – Vol. 258. – P. 1004-1011.

16.Linder L., Kiowski W., Buhler F.R., Luscher T.F. Indirect evidence for release of endotheliumderived relaxing factor in human forearm circulation in vivo: blunted response in essential hypertension // Circulation. – 1990. – Vol. 81. – P. 1762-1767.

17.Lopez B.L., Christopher T.A., Yue T.L. et al. Carvedilol, a new beta-adrenoreceptor blocker antihypertensive drug, protects against free-radical-induced endothelial dysfunction // Pharmacology. – 1995. – Vol. 51, № 3. – P. 165-173.

18.Luscher T.F. Endothelial dysfunction as a therapeutic target. The ENCORE trials // Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 2 (Suppl. D). – P. 20-25.

19.Lyons D., Webster J., Benjamin N. The effect of antihypertensive therapy on responsiveness to local intrarterial NG monomethyl L-arginine in patients with essential hypertension // J. Hypertension. – 1994. – Vol. 12. – P. 1047-1053.

20.O'Driscoll G., Green D., Taylor R.R. Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 mont // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 1126-1131.

21.Panza J.A., Quyyumi A.A., Brush J.E., Epstein S.E. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension // New Engl. J. Med. – 1990. – Vol. 323. – P. 22-27.

22.Pedrinelli R., Dell'Omo G., Catapano G. et al. Relationship between carotid wall thickness and forearm blood flow reserve in hypertension // Coron. Artery Dis. – 1995. – Vol. 6. – P. 845-850.

23.Rizzoni D., Porteri E., Castellano M. et al. Endothelial dysfunction in hypertension is independent from the etiology and from vascular structure // Hypertension. – 1998. – Vol. 31, Pt 2. – P. 335-341.

24.Stroes E.S., Koomans Н.А., de Bmin T.W.A, Rabelink T.J. Vascular function in the forearm of hypercholesterolaemic patients off and on lipid-lowering medication // Lancet. – 1995. – Vol. 346. – P. 467-471.

25.Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Cyclooxygenase inhibition restrores nitric oxide activity in essential hypertension // Hypertension. – 1997. – Vol. 2. – P. 274-279.

26.Taddei S., Virdis A., Mattei P., Salvetti A. Vasodilation to acetylcholine in primary and secondary forms of hypertension // Hypertension. – 1993. – Vol. 21. – P. 929-933.

27.Tawakol A., Ornland T., Gerhard M. et al. Hyperhomocysteinemia is associated with impaired enaothcliurn-dependent vasodilation function in humans // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 1119-1121.

28.The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions // New Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 685-691.

29.Ting H.H., Timini F.K., Boles K.S. et al. Vitamin С improves enoothelium-dependent vasodilatin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin. Investig. – 1996. – Vol. 97. – P. 22-28.

30.Treasure C.B., Manoukian S.V., Klem J.L. et al. Epicardial coronary artery response to acetylclioline are impared in hypertensive patients // Circ. Research. – 1992. – Vol. 71. – P. 776-781.

31.Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction in hypertension // J. Hypertension. – 1996. – Vol. 14 (Suppl. 5). – P. 83-93.

32.Vaughan D.E., Rouleau J.I., Ridker P.M. et al. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute myocardial infarction: HEART Study Investigators // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 442-447.

33.Zeiher A.M., Schachinger V., Minnenf A. Long-term cigarette smoking impairs endotheliu in-dependent coronary arterial vasodilator function // Circulation. – 1995. – Vol. 92. – P. 1094-1100.

В.О. Шумаков, І.Е. Малиновська, Л.П. Терешкевич, І.А. Шкурат.

Національний науковий центр "Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска" АМН України.

Укркардіо