Стан функції ендотелію артеріального русла у пацієнтів з ранньою післяінфарктною стенокардією і фактори, які його визначають.

Порушення функції ендотелію проявляється зниженням здатності судин до дилатації і посиленням вазоконстрикції, активацією системи цитокінів, порушенням антитромбогенних властивостей стінки судини. Дисфункція ендотелію є важливою патогенетичною ланкою розвитку атеросклерозу [10, 18] і проявляється як при стабільній стенокардії [6, 10], так і при її дестабілізації [1, 7, 11].

R.J. Esper і співавтори [10] виявили зниження вазодилатації плечової артерії у відповідь на реактивну гіперемію при нестабільній стенокардії порівняно зі стабільною. Науковці запропонували термін "приглушеного" ендотелію при гострих ішемічних атаках і "гібернуючого", коли низька відповідь на реактивну гіперемію є хронічною. В роботі S. Fichtlscherer і співавторів [11] було вказано на залежність між вираженістю дисфункції ендотелію у пацієнтів з інфарктом міокарда (ІМ) та кінцевими точками (повторний ІМ, повторна госпіталізація з приводу реваскуляризації, смерть).

Проте не розглядалося змін вазодилатаційної функції ендотелію при такому ускладненні ІМ, як рання післяінфарктна стенокардія (РПІС), важливих з точки зору об'єктивізації цього діагнозу і оптимізації лікування.

Мета роботи – оцінити зміни функції ендотелію за даними манжетової проби у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда, ускладненим ранньою післяінфарктною стенокардією, порівняно з функцією ендотелію у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда без цього ускладнення та виявити фактори, від яких вона залежить.

Матеріал і методи

Спостереження проводилося за участю 150 хворих з гострим ІМ (ГІМ). Всі пацієнти проходили стаціонарне лікування в кардіологічному центрі Центральної міської клінічної лікарні м. Києва в 2002–2005 рр. Критеріями включення були: вік менше 75 років, фракція викиду (ФВ) понад 45 %, серцева недостатність ІІА стадії і менше, гостра лівошлуночкова недостатність (ГЛШН) не більше I–II класу за Killip. Критеріями виключення були: наявність гострих та загострення хронічних запальних захворювань; тяжка ниркова, печінкова чи легенева недостатність, рівень креатиніну понад 200 мк/моль, декомпенсація цукрового діабету (ЦД). Серед обстежених було 126 (84,0 %) чоловіків і 24 (16,0 %) жінки віком 39–76 років (у середньому (58,2±8,3) року). ІМ із зубцем Q спостерігали у 133 (88,6 %) пацієнтів, без зубця Q – у 17 (11,4 %). Відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів [15], діагноз ІМ визначали на підставі даних клініки, змін ЕКГ та рівня в плазмі креатинфосфокінази, її МВ-фракції або серцевого тропоніну І. Хворі отримували лікування згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів [8, 7]. Тромболізис проводили у 21 (14,0 %) пацієнта з відповідними показаннями. Хворі отримували базове лікування аспірином (100 %), гепарином (нефракціонованим або еноксапарином) (92,7 %), нітратами (94,0 %), b-адреноблокаторами (90,0 %), інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) (88,7 %), статинами (94,7 %).

Було сформовано дві групи: основна (n=72) – пацієнти з ГІМ, ускладненим РПІС, контрольна (n=78) – пацієнти з ГІМ без РПІС, зіставні з хворими з РПІС за віком, типом ІМ (із зубцем Q; без Q) і його локалізацією, наявністю чи відсутністю артеріальної гіпертензії (АГ) і ЦД. Діагноз РПІС визначали на підставі скарг на ангінозні болі, що виникли у період з 72 год до 28-го дня ГІМ, які у 53 (73,6 %) пацієнтів супроводжувалися змінами на ЕКГ (депресією сегмента ST чи виникненням негативних зубців Т). У 29 (40,3 %) пацієнтів РПІС виникала в ранні терміни (3–8-ма доба), у 16 (22,2 %) – на 9–17-ту добу і у 27 (37,5 %) пацієнтів – на 18–28-му добу.

Хворі були зіставні (всі Р>0,05) за віком, статтю, частотою АГ і ЦД, ІМ в анамнезі, глибиною та локалізацією ІМ. Корекція лікування після виникнення РПІС включала: внутрішньовенне введення нітратів у 52 (72,2 %) пацієнтів, відновлення введення нефракціонованого або низькомолекулярного гепарину в 30 (41,6 %) хворих, призначення статинів у 62 (86,1 %), збільшення дози таблетованих нітратів у 67 (93,1 %) та b-адреноблокаторів у 59 (81,9 %). При відсутності стабілізації стенокардії на тлі медикаментозного лікування та при наявності факторів ризику (депресія сегмента ST, ЦД) у 52 (72,2 %) пацієнтів основної групи виконували коронарографію. Її проводили на 3–20-ту (в середньому на 9,2) добу. Перкутанне коронарне втручання виконали під час госпітального періоду у 22 (30,6 %) пацієнтів, зокрема стентування вінцевих артерій – у 19 (26,4 %). У контрольній групі, за даними проби з фізичним навантаженням, а також за бажанням пацієнта коронарографію проводили у 22 (28,2 %) хворих (Р<0,001 порівняно з основною групою), в середньому на 15,6 доби. Перкутанне коронарне втручання виконали у 12 (15,4 %) пацієнтів.

Пацієнтам проводили клінічне обстеження; загальноприйняте лабораторне; запис ЕКГ у 12 відведеннях у динаміці; ехокардіоскопію з визначенням кінцеводіастолічного та кінцевосистолічного індексу, ФВ, регіональної скоротливості; за показаннями – рентгенографію органів грудної клітки. Пацієнтам основної групи через 1–2 дні після виникнення РПІС (у середньому на (12,8±6,9) доби), а пацієнтам контрольної – у зіставні терміни (в середньому на (15,3±7,2) доби) (Р>0,05) проводили дослідження функції ендотелію за методикою D.S. Celermajer та співавторів [8] (манжетова проба), яка полягає у проведенні проби з реактивною гіперемією з оцінкою ендотелійзалежної (ЕЗВД) та ендотелійнезалежної (ЕНВД) вазодилатації після прийому нітрогліцерину.

Дослідження проводили на апараті "Aloka 5000Pro Sound" (Японія) з використанням датчика з частотою 13 МГц. Праву плечову артерію сканували в повздовжньому перетині на 2–10 см вище від ліктьового згину. Вимірювали вихідний діаметр плечової артерії (dвих.), на фіксованій відстані, на межі між середнім шаром і адвентицією, та її діаметр на 60-й секунді після п'ятихвилинної компресії артерії за допомогою манжети з тиском 300 мм рт. ст. Визначали ЕЗВД як ступінь розширення артерії у відсотках від вихідного значення. ЕНВД оцінювали як процент розширення артерії через 5 хв після прийому 0,5 мг нітрогліцерину під язик. Нормою вважали ЕЗВД – більше 10 %, ЕНВД – більше 20 %. Нормальні величини ЕЗВД та ЕНВД отримували при обстеженні 30 здорових осіб, зіставних з основною і контрольною групою за віком і статтю.

На момент дослідження функції ендотелію у жодного хворого не було ознак ГЛШН. Хворі основної і контрольної групи отримували однакове базове медикаментозне лікування: нітрати – відповідно 97,2 і 91,0 %, b-адреноблокатори – 95,8 і 84,6 %, ІАПФ – 95,8 і 82,1 %, статини – 95,8 і 93,6 % (всі Р>0,05).

Товщину комплексу інтима-медіа (КІМ) вимірювали за допомогою ультразвукового сканера "Aloka 5000Pro Sound" (Японія) лінійним датчиком з частотою сканування 7,0 МГц, у повздовжньому перерізі на відстані 1 см від біфуркації сонної артерії зліва і справа. Нормальною вважали товщину менше 0,8 мм [17].

На 1–2-й день виникнення РПІС у пацієнтів основної групи визначали кількість лейкоцитів у венозній крові, рівень фібриногену у сироватці спектрометричним методом за В.А. Беліцер та загального холестерину методом електрофорезу. В контрольній групі лабораторні дослідження проводили у зіставні терміни.

Коронарографію виконували на ангіографічній установці "Integris3000V" ("Philips", Голландія) за методом M. Judkins, з використанням неіонного контрасту "Ультравіст-370" ("Schering", Німеччина). Оцінювали кількість уражених вінцевих артерій зі стенозом більше 70 % просвіту судини.

Статистичну обробку даних проводили за допомогою програми Statistica, за методом Колмогорова–Смірнова для незалежних величин, кореляційний аналіз – за методом Спірмена.

Результати та їх обговорення

При проведенні проби з реактивною гіперемією було виявлено, що у пацієнтів з ІМ обох груп порівняно зі здоровими були знижені середні величини ЕЗВД. При аналізі індивідуальних величин зниження ЕЗВД спостерігали у 70 (97,2 %) осіб основної групи і у 68 (87,1 %) – контрольної (Р>0,05). При цьому у хворих основної групи вона була на 29,1 % нижчою, ніж у контрольній (Р<0,001).

Порівняно зі здоровими ЕНВД в обох групах була достовірно нижчою (Р<0,05), причому в основній групі – на 17,9 % (Р<0,05) нижчою, ніж у контрольній, що, можливо, пов'язано з більшими дозами нітратів.

Цікаво, що у тих пацієнтів, у яких РПІС розвинулася в ранні терміни (3–8-ма доба), ЕЗВД була достовірно нижчою, ніж у тих, у кого це ускладнення розвинулося у середні терміни (9–17-та доба) чи пізні (18–28-ма доба), – відповідно (3,9±0,21) % порівняно з (4,8±0,46) і (4,8±0,53) % (Р<0,05). При порівнянні пацієнтів за виникненням РПІС у середні чи пізні терміни та пацієнтів контрольної групи ЕЗВД становила відповідно (4,8±0,46), (4,8±0,53) і (6,2±0,44) % (Р<0,001).

Зниження ЕЗВД у хворих на ІМ описане у літературі [1, 7, 11]. Його пов'язують зі зменшенням продукції зміненою атеросклерозом судинною стінкою вазорелаксантів, зокрема NО, зменшенням чутливості до нього, а також збільшенням синтезу вазоконстрикторів. Необхідно відзначити, що факт асоціації РПІС, особливо в ранні терміни ІМ, з більшим ступенем дисфункції ендотелію зафіксований нами вперше.

Відомо, що на функцію ендотелію впливає вік [9, 10], куріння [9], АГ [9, 14], вираженість гіперхолестеринемії [2, 14], наявність ЦД [3]. Хворі обох груп не відрізнялися за цими показниками (Р>0,05), за винятком рівня загального холестерину (рисунок), який був вищим у основній групі (Р<0,05). Крім цього, функцію ендотелію покращують ІАПФ [1, 7, 12], статини [2, 19], b-адреноблокатори [6, 13]. Частота призначення терапії цими препаратами була однаковою у наших хворих з РПІС і без неї.

Для визначення факторів, які можуть сприяти погіршенню ЕЗВД у хворих з РПІС, ми оцінювали кореляцію величин цього показника з товщиною КІМ сонних артерій і кількістю уражених вінцевих артерій за даними коронарографії.

В основній групі середня товщина КІМ була достовірно більшою, ніж у контрольній групі (справа на 12,3 %, зліва на 11,3 %, Р<0,001). Оскільки цей показник є маркером вираженості коронарного атеросклерозу [17], ймовірно, що наявність РПІС асоціюється з більшою вираженістю атеросклерозу вінцевих артерій, ніж її відсутність.

При проведенні кореляційного аналізу було встановлено зворотну залежність між ЕЗВД та середньою товщиною КІМ як в основній групі (r=-0,68, p<0,001), так і в контрольній (r=-0,62, p<0,001). У групі здорових осіб залежності між ЕЗВД і товщиною КІМ не було виявлено (r=-0,09, р>0,05). Тобто, вираженість дисфункції ендотелію у хворих з ІМ, незалежно від наявності чи відсутності РПІС, пов'язана з вираженістю атеросклерозу.

У літературі подано дані про наявність кореляції між ЕЗВД і товщиною КІМ у хворих з ішемічною хворобою серця (ІХС) з дисфункцією ендотелію [19]. У пацієнтів з ІМ такі дослідження не проводилися.

Про більшу поширеність коронаросклерозу у хворих на ІМ з РПІС свідчила і більша частота ураження трьох вінцевих артерій у хворих основної групи порівняно з контрольною (відповідно 59,6 і 18,2 %, Р<0,001) і менша частота ураження двох вінцевих артерій (відповідно 21,2 і 54,5 %, Р<0,05), при однаковій частоті ураження однієї судини (відповідно 19,2 і 27,3 %, Р>0,05). При цьому як в основній, так і в контрольній групі відзначено достовірну залежність між кількістю уражених вінцевих артерій, за даними коронарографії, і ЕЗВД (відповідно r=-0,65, р<0,001, і r=-0,58, р<0,05). Ці результати збігаються з результатами інших авторів [16].

Проте РПІС супроводжувалася значним зниженням ЕЗВД незалежно від кількості уражених атеросклерозом вінцевих артерій. Таким чином, більша вираженість дисфункції ендотелію у хворих на ІМ з РПІС, ніж без РПІС, очевидно, пов'язана не тільки з більшою поширеністю атеросклерозу вінцевих і сонних артеріях, а й з іншими факторами.

При порівнянні середніх величин рівня загального холестерину в плазмі і таких показників неспецифічного імунного запалення, як кількість лейкоцитів і рівень фібриногену, у хворих з РПІС вони виявилися достовірно більшими, ніж без такої (див. рисунок).

При цьому у хворих основної групи відзначали достовірну зворотну кореляцію ЕЗВД з кількістю лейкоцитів (r=-0,63, р<0,001) і рівнем фібриногену (r=-0,49, р<0,001), яка відсутня у пацієнтів без РПІС (r=-0,12, р>0,05, і r=-0,06, р>0,05).

Дисфункція ендотелію при РПІС тісно пов'язана з активністю неспецифічного запалення. При цьому створюється замкнене коло: дисфункція ендотелію – активація запального процесу – посилення дисфункції ендотелію.

Протягом останніх років досліджували вплив маркерів запалення на дисфункцію ендотелію у пацієнтів з ІХС [1, 19]. Подібні роботи у пацієнтів з ГІМ поодинокі [1]. Так, у цьому дослідженні вивчали вплив на функцію ендотелію інтерлейкіну-6 та С-реактивного білка, а також терапії ІАПФ. Залежність між ступенем дисфункції ендотелію і такими показниками неспецифічного запалення, як кількість лейкоцитів і рівень фібриногену, у хворих на ІМ, який ускладнився РПІС, виявлена нами вперше.

У хворих як основної, так і контрольної групи реєстрували кореляційний зв'язок ЕЗВД з рівнем загального холестерину в плазмі, відповідно r=-0,44 (р<0,001) і r=-0,34 (р<0,05). Такий зв'язок відзначено також у пацієнтів зі стабільною ІХС.

Отже, як показали отримані результати, клінічні прояви РПІС у хворих на ІМ зумовлені як більшою, ніж у хворих на ІМ без цього ускладнення, вираженістю стенозу вінцевих артерій, так і дисфункцією ендотелію, вираженість якої корелює з активністю неспецифічного запалення. Це зумовлює доцільність проведення хірургічної реваскуляризації і застосування у таких хворих медикаментозної терапії більш високими дозами статинів і ІАПФ – раміприлу [26] і периндоприлу [16], які сприяють покращанню функції ендотелію [16, 26].

Висновки

Для хворих на гострий інфаркт міокарда з ранньою післяінфарктною стенокардією порівняно з хворими без цього ускладнення, зіставних за віком, статтю, частотою куріння, цукровим діабетом, артеріальною гіпертензією і медикаментозним лікуванням, характерне зниження ендотелійзалежної вазодилатації (на 29,1 %), зумовлене більшою активністю неспецифічного імунного запалення.

Погіршення ендотелійзалежної вазодилатації у хворих на інфаркт міокарда, незалежно від наявності чи відсутності післяінфарктної стенокардії, корелює зі збільшенням кількості уражених вінцевих артерій, товщини комплексу інтима-медіа сонних артерій і рівня загального холестерину.

Література

1.Аболмасов О.М. Дисфункція ендотелію та неспецифічні маркери запалення при гострому коронарному синдромі: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – Харків: Харківський держ. мед. університет, 2001.

2.Амосова Е.Н. Гиполипидемическая терапия при ишемической болезни сердца // Укр. кардіол. журн. – 2002. – № 6. – С. 12-19.

3.Ефимов А.С., Соколова Л.К, Рыбченко Ю.Б. Сахарный диабет и сердце // Мистецтво лікувати. – 2005. – № 4. – С. 36-41.

4.Лікування гострого коронарного синдрому без стійких підйомів сегменту ST на ЕКГ. Головні положення рекомендацій Європейського кардіологічного товариства, 2002 р. // Серце і судини. – 2003. – № 1. – С. 20-27.

5.Лікування гострого коронарного синдрому з стійким підйомом сегменту ST на ЕКГ. Головні положення рекомендацій Європейського кардіологічного товариства, 2002 р. // Серце і судини. – 2003. – № 2. – С. 22-29.

6.Пархоменко А.Н., Гончаров И.И. Сосудодвигательная функция плечевой артерии у пациентов с ишемической болезнью сердца и постинфарктным кардіосклерозом: возможности коррекции дисфункции эндотелия при применении триметазидина // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 3. – С. 34-38.

7.Рябцев О.В. Функція ендотелію у літніх хворих на гострий інфаркт міокарда з зубцем Q і її зміни в процесі лікування з уведенням різних доз інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту // Серце і судини. – 2004. – № 4. – С. 56-62.

8.Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 1111-1115.

9.Drexler H. Endothelial dysfunction: clinical implications // Prog. Cardiovascular. Dis. – 1997. – Vol. 39. – P. 287-324.

10.Esper R.J., Nordaby R.A., Paragano A. et al. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal // Cardiovasc. Diabetol. – 2006. – Feb 23;5:4.

11.Fichtlscherer S., Breuer S., Zeiher A. Prognostic value of systemic endothelial dysfunction in patients with acute coronary syndromes further evidence for the existence of the "Vulnerable" Patient // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 1926-1932.

12.Fox K.M. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) // Lancet. – 2003. – Vol. 362, № 9386. – P. 782-788.

13.Galster B. Beta-blocker in endothelial dysfunction. Growth of blood vessel cells is halted // Fortschr. Med. – 2002. – Vol. 23. – P. 33-34.

14.Kelm Malte. Flow-mediated dilatation in human circulation: diagnostic and therapeutic aspects // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2002. – Vol. 282. – P. 1-5.

15.Мyocardial infarction redefined – a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction // Eur. Heart J. – 2000. – Sep. 21 (18). – P. 1502-1513.

16.Neunteufl T., Katzenschlager R., Hassan A. et al. Systemic endothelial dysfunction is related to the extent and severity of coronary artery disease // Atherosclerosis. – 1997. – Vol. 129. – P. 111-118.

17.Raymond T., Anderson T. Relationship between carotid artery intima-media thickness and brachial artery flow-mediated dilation in middle-aged healthy men // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2005. – Vol. 45. – P. 1980-1986.

18.The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 20, № 342. – P. 145-153.

19.Tousoulis D., Charakida M., Stefanadis C. Endothelial function and inflammation in coronary artery disease // Heart. – 2006. – Vol. 92. – P. 441-444.

К.М. Амосова, Л.О. Ткаченко, О.І. Рокита.

• Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ;
• Центральна міська клінічна лікарня, м. Київ.

Укркардіо