Определение жизнеспособности миокарда у больных с ишемической болезнью сердца при помощи стресс-эхокардиографии с добутамином.

Одной из задач лечения ишемической болезни сердца (ИБС) является улучшение систолической функции левого желудочка (ЛЖ), которая может быть нарушена как вследствие перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), так и в результате хронической гипоперфузии миокарда при наличии значимого сужения венечных артерий. Таким образом, асинергичные участки миокарда - это не всегда необратимые повреждения или рубец. В таких случаях особый интерес представляет определение зон миокарда с нарушенной сократимостью, в которых возможно улучшение функции после восстановления кровоснабжения - реваскуляризации путем шунтирования или стентирования венечных артерий.

В 1989 г. S.H. Rahimtoola и соавторы [20] дали определение гибернированному миокарду как "миокарду с нарушенной сократимостью в состоянии покоя в связи с ограничением коронарного кровотока, способного к частичному или полному восстановлению сократительной функции при увеличении доставки кислорода". Еще ранее, в 1975 г., G.R. Heyndrickx и соавторы впервые предложили концепцию "оглушенного" миокарда, получившую дальнейшее развитие в работе E. Braunwald и R.A. Kloner (1982), в соответствии с которой после короткого эпизода ишемии может иметь место обратимое нарушение сократимости миокарда [8, 9, 12]. До сих пор не уточнены молекулярные механизмы гибернации и остается открытым вопрос, являются ли изменения миокарда атрофическими или дегенеративными [23]. Чаще всего причиной нарушения сократительной функции сердца является ИМ, реже - хроническая гипоперфузия, связанная с выраженным атеросклеротическим сужением просвета венечных артерий. Оглушенный и гибернированный миокард считают жизнеспособным, о чем свидетельствует улучшение или полное восстановление исходно сниженной сократимости при восстановлении коронарного кровотока у больных с хронической ИБС. В ряде исследований было показано, что у более чем 50 % пациентов со сниженной глобальной систолической функцией ЛЖ возможно клинически значимое ее улучшение после хирургической реваскуляризации [17]. При разном исходном функциональном состоянии миокарда от 22 до 60 % сегментов ЛЖ с нарушенной сократимостью являются жизнеспособными [6, 15, 18]. Выявление жизнеспособного миокарда позволяет прогнозировать улучшение сократимости после хирургической реваскуляризации у пациентов с ИБС и имеет особое значение для отбора пациентов, у которых проведение реваскуляризации будет максимально эффективным [16, 19].

Методы выявления жизнеспособного миокарда можно разделить на две группы. Первая из них представлена методами, основанными на определении перфузии миокарда и уровня его метаболизма, к которым относятся позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с F18-флуородезоксиглюкозой (ФДГ), сцинтиграфия миокарда с таллием-201, контрастная эхокардиография. Вторая группа - это методы определения инотропного резерва миокарда - стресс-эхокардиография с добутамином, магнитнорезонансная томография (МРТ) с добутамином или, реже, с дипиридамолом [4, 5, 8, 24, 25]. Эхокардиография в состоянии покоя, а именно определение толщины стенки ЛЖ в диастолу - еще один высокочувствительный, однако малоспецифичный метод диагностики жизнеспособного миокарда. Величины этого показателя менее 5 мм практически исключают жизнеспособность [10, 13]. В ряде исследований показана высокая диагностическая ценность стресс-эхокардиографии с добутамином в выявлении жизнеспособного миокарда, сопоставимая с таковой других методов. При этом чувствительность, специфичность и диагностическая точность стресс-эхокардиографии с добутамином составляют соответственно 74-91; 73-95 и 73-91 %, а положительное (ППЗ) и отрицательное (ОПЗ) предсказующее значение составляют в среднем соответственно 83 и 81 % [1, 10, 13, 20].

Выявление жизнеспособного миокарда при стресс-эхокардиографии с добутамином основано на определении улучшения региональной систолической функции ЛЖ в ответ на инотропную стимуляцию низкими дозами добутамина (5-10 мкгЧкг-1Чмин-1). Другим маркером жизнеспособности миокарда, имеющим значение для прогнозирования улучшения глобальной систолической функции ЛЖ после реваскуляризации, является увеличение глобальной фракции выброса (ФВ) ЛЖ на 5 % и более после введения низких доз добутамина у пациентов с исходно сниженной ФВ (менее 30 %) [4, 18]. Эффективность реваскуляризации зависит от ряда факторов: достижение адекватной анатомической реваскуляризации, состояние ЛЖ в целом, протяженность рубцового участка, наличие аневризмы ЛЖ. Кроме того, необходимо большое количество жизнеспособного миокарда (более 25 % от площади всего ЛЖ), чтобы прогнозировать улучшение глобальной систолической функции ЛЖ и увеличение ФИ на 5 % после реваскуляризации [5, 15, 16]. Данные литературы относительно прогноза для выживаемости пациентов после реваскуляризации при отсутствии жизнеспособного миокарда по данным стресс-эхокардиографии с добутамином противоречивы [7]. Результаты метаанализов показали, что наименьший уровень выживаемости был у пациентов с наличием жизнеспособного миокарда, которым не проводили реваскуляризацию, а после проведения реваскуляризации больным, у которых не был выявлен жизнеспособный миокард с помощью различных методов, выживаемость не увеличивалась [14] или даже ухудшалась [3].

Цель нашего исследования - определить значение стресс-эхокардиографии с добутамином для прогнозирования улучшения региональной систолической функции левого желудочка после стентирования венечных артерий у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда с зубцом Q, а также оценить ценность таких критериев жизнеспособного миокарда, как двухфазный ответ и стойкое улучшение сократительной функции при проведении стресс-эхокардиографии с добутамином.

Материал и методы

Для оценки диагностической значимости стресс-эхокардиографии с добутамином в выявлении жизнеспособного миокарда было проведено обследование 15 пациентов в возрасте в среднем (54±6) лет (из них 2 женщины) с ранее перенесенным ИМ с зубцом Q давностью (5,6±3,0) мес.

Всего в динамике оценивали функцию 113 сегментов с исходными нарушениями сократимости у 15 больных, до и после стентирования. До реваскуляризации пациентам проводили стресс-эхокардиографию с добутамином. Критерием жизнеспособности сегмента ЛЖ считали улучшение его сократимости на любом этапе проведения пробы, причем ответ был разделен на "двухфазный" - при улучшении сократимости на малых дозах добутамина (5-10 мкгЧкг-1Чмин-1) и ухудшении на последующих этапах введения добутамина, и "стойкое улучшение" - улучшение на малых или пиковых дозах добутамина и отсутствии последующего ухудшения сократимости сегмента ЛЖ. Нежизнеспособными считали сегменты без улучшения сократимости - с фиксированным (сократимость не изменялась) или ишемическим (сократимость ухудшалась) ответом.

Полную хирургическую реваскуляризацию миокарда методом стентирования выполнили всем пациентам в течение 7-30 дней после стресс-эхокардиографии с добутамином. В среднем одному пациенту было установлено (2,27±1,22) стента. Исходная медикаментозная терапия пациентов включала - аспирин (14 пациентов), b-адреноблокаторы (13 пациентов), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (11 пациентов), статины (6 пациентов), нитраты длительного действия (9 пациентов). Трое пациентов получали мочегонную терапию в связи с симптомами застойной сердечной недостаточности. После проведения стентирования все пациенты в течение полугода принимали клопидогрель (75 мг/сут), затем продолжили прием аспирина (100 мг/сут), статины и прекратили прием нитратов длительного действия; остальная терапия практически не изменялась. Повторные эхокардиографические исследования проводили через 3, 6 и 12 мес после стентирования. При этом оценивали показатели глобальной (ФВ ЛЖ, суммарный индекс сократимости) и региональной систолической функции ЛЖ (сократимость каждого сегмента ЛЖ оценивали в динамике в баллах). Велоэргометрию (ВЭМ) проводили до операции и через 6 мес после нее 12 из 15 пациентов. Диагностическая ценность стресс-эхокардиографии в выявлении жизнеспособного миокарда выражалась в показателях - чувствительность, специфичность, диагностическая точность (ДТ), ППЗ и ОПЗ, определяемых в процентах.

Данные исследования представлены в виде средних показателей, стандартных отклонений от среднего, процентного соотношения встречаемости показателя в группах. Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы "Statistica 5.0". Достоверность различий средних показателей в сравниваемых группах проводили на основе t-критерия Стьюдента. Различия в диагностической эффективности проводились с помощью теста МакНемара и c2 критерия Йетса. Различия считали достоверными при Р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Сегментарная сократимость левого желудочка максимально улучшалась через 6 мес после стентирования. При этом среди четырех пациентов с исходной ФВ менее 40 % у всех отмечался ее прирост на 5 % и более, а средняя ФВ ЛЖ в группе повысилась с (48,9±9,9) до (55,3±9,4) % (Р<0,05). Индекс сократимости снизился с (1,7±0,4) до (1,4±0,3) (Р<0,05). Также отмечали повышение толерантности к физической нагрузке (ТФН) по данным ВЭМ. Так, если до стентирования средняя ТФН составила (72±35) Вт, а время педалирования - (411±230) с по результатам ВЭМ, проведенной у 12 пациентов, то через 6 мес эти показатели увеличились соответственно до (115±27) и (549±200) с (Р<0,05).

При проведении стресс-эхокардиографии с добутамином 75 сегментов были расценены как жизнеспособные (66,4 % от всех сегментов с нарушениями сократимости), из них в 44 сегментах отмечен двухфазный ответ и в 31 сегменте - стойкое улучшение сократимости; 38 (33,6 %) сегментов были расценены как нежизнеспособные, показав фиксированный (24 сегмента) или ишемический ответ (14 сегментов) на введение добутамина. При проведении повторных эхокардиографических исследований восстановление или улучшение сократимости было отмечено для 53 сегментов ЛЖ через 3 мес (46,9 % сегментов с исходными нарушениями сократимости), для 67 (59,3 %) сегментов - через 6 мес (Р<0,05 при сравнении с данными через 3 мес) и для 62 (54,9 %) сегментов - через 12 мес после реваскуляризации. Меньшее количество сегментов с улучшением сократимости через 12 мес связано с тем, что у 1 пациента в течение этого периода развился повторный ИМ, у двух других пациентов отмечено ухудшение сократимости сегментов ЛЖ без связи с сердечно-сосудистыми событиями. Таким образом, процесс восстановления сократимости завершался к шестому месяцу после реваскуляризации и практически не изменялся через год. Улучшение сократимости через 6 мес после реваскуляризации выявлено в 63 % сегментов с исходными нарушениями сократимости с кровоснабжением из бассейна левой венечной артерии (ЛВА) (передняя межжелудочковая ветвь - ПМЖВ и огибающая ветвь - ОВ) и 42,8 % сегментов с кровоснабжением из правой венечной артерии (ПВА) (Р<0,05).

Сегменты, сократимость которых улучшилась (отмечены "+" в таблице), были расценены как жизнеспособные. Улучшением сократимости сегмента ЛЖ считалось изменение гипокинезии на нормокинезию, акинезии и дискинезии на гипокинезию или нормокинезию. При исходной дискинезии изменение в сторону акинезии не считалось улучшением сократимости. Те сегменты, сократимость которых не улучшилась (отмечены "-" в таблице), расценивались как нежизнеспособные.

Через 6 мес после реваскуляризации отмечено улучшение сократимости наибольшего количества сегментов ЛЖ, причем сегменты с двухфазным ответом показали несколько больший прирост сократимости, чем сегменты со стойким улучшением сократимости (соответственно 77 и 64,5 %, Р>0,05). Среди сегментов, расцененных как нежизнеспособные, сегменты с фиксированным ответом показали улучшение сократимости в 37 % случаев через 3 мес после реваскуляризации, и в 29 % случаев через 6 и 12 мес, в то время как сегменты с ишемическим ответом показали несколько большее улучшение сократимости через 6 и 12 мес - в 43 % сегментах отмечено улучшение или восстановление сократимости (Р>0,05). Не отмечено статистических различий в предсказующем значении для восстановления сократимости между двухфазным ответом и стойким улучшением сократимости и между фиксированным и ишемическим ответами, хотя нельзя не отметить низкое предсказующее значение ишемического ответа для оценки миокарда как нежизнеспособного (57 % по сравнению с 71 % через 6 и 12 мес).

Через 6 мес после реваскуляризации чувствительность стресс-эхокардиографии с добутамином для выявления жизнеспособного миокарда составила 80,6 %, специфичность - 54,3 %, точность - 69,9 %, ППЗ - 72 %, ОПЗ - 65,8 %. Стресс-эхокардиография была достоверно более информативной для прогнозирования улучшения сократимости через 6 мес после стентирования (ППЗ составило 53,3; 72 и 65,3 % соответственно через 3, 6 и 12 мес, Р<0,05), в то время как отсутствие улучшения сократимости прогнозировалось с одинаковой точностью на этапах 3, 6 и 12 мес после стентирования (ОПЗ составило 65,8 %).

Ценность стресс-эхокардиографии с добутамином для определения жизнеспособного миокарда также может быть представлена в виде графиков, наглядно демонстрирующих процентное отношение истинных результатов.

Относительно низкая специфичность обусловлена, вероятно, тем, что нежизнеспособные сегменты ЛЖ были расценены как жизнеспособные за счет увеличения амплитуды их систолического движения вслед за соседними жизнеспособными сегментами. В основном ошибки были характерны для сегментов с исходным акинезом. Другой возможной причиной ошибок мы считаем смещение плоскости сканирования на пиковых дозах добутамина при увеличении ЧСС.

Среди сегментов с исходными нарушениями сократимости было 68 - с гипокинезией, 38 - с акинезией и 7 - с дискинезией. Через 3 мес после реваскуляризации было отмечено улучшение сократимости у 32 (47,1 %) сегментов с гипокинезией, у 21 (55,3 %) сегмента с акинезией и не отмечалось для сегментов с исходной дискинезией. Через 6 мес улучшение сократимости отмечено у 73,5 % сегментов с гипокинезией (50 сегментов), у 44,7 % сегментов с акинезией (17 сегментов) и не отмечалось для сегментов с исходной дискинезией. Через 12 мес у 48 (70,6 %) сегментов с исходной гипокинезией, у 13 (34,1 %) сегментов с исходной акинезией и у 1 (14,3 %) сегмента с исходной дискинезией отмечали улучшение сократимости.

Таким образом, наибольший инотропный потенциал был отмечен для сегментов с исходной гипокинезией, причем для них отмечался рост восстановления или улучшения сократимости со временем, в то время как сегменты с исходной акинезией показали меньшее улучшение сократимости, которое снижалось со временем. Для сегментов с исходными дискинезиями было показано отсутствие улучшения сократимости через 3 и 6 мес, и только в одном сегменте произошло улучшение через 12 мес, вероятнее всего за счет улучшения сократимости соседних сегментов.

Также был проведен анализ изменения сократимости после стентирования в соответствии с кровоснабжением сегментов ЛЖ. Исследуемые сегменты были разделены на 3 группы в зависимости от соответствия схеме кровоснабжения ЛЖ - сегменты с кровоснабжением за счет ПМЖВ ЛВА (n=70), ОВ ЛВА (n=22) и ПВА (n=21). Через 6 мес после реваскуляризации при эхокардиографическом исследовании сократимости ЛЖ были получены такие данные: для ПМЖВ из 47 сегментов, показавших улучшение сократимости при стресс-эхокардиографии с добутамином, у 37 сегментов было отмечено восстановление или улучшение сократимости (ППЗ=78,7 %), и у 10 сегментов сократимость не улучшилась; из 23 сегментов, расцененных как нежизнеспособные, у 14 сегментов не отмечено улучшения сократимости (ОПЗ=60,9 %) и у 8 сегментов отмечено улучшение сократимости. Из 18 сегментов, кровоснабжаемых ОВ и показавших улучшение при введении добутамина, восстановление сократимости было отмечено у 12 сегментов (ППЗ=66,7 %), и отсутствие улучшения - у 6 сегментов; все 4 сегмента, расцененные как нежизнеспособные, не показали улучшения сократимости через 6 мес (ОПЗ=100 %). Из 10 сегментов с кровоснабжением из ПВА, которые были расценены как жизнеспособные, восстановление сократимости отмечено у 5 сегментов (ППЗ=50 %), а из 10 сегментов без улучшения в ответ на стимуляцию добутамином отсутствие улучшения сократимости через 6 мес отмечено у 7 сегментов (ОПЗ=63,6 %) и в 3 сегментах отмечено улучшение сократимости.

Не обнаружено статистических различий между ППЗ и ОПЗ стресс-эхокардиографии для выявления жизнеспособного миокарда в бассейнах разных артерий, однако, как видно из представленных данных, отмечена тенденция к большему ППЗ для ПМЖВ и к меньшему ППЗ для ПВА, а также к меньшему ОПЗ для ПМЖВ. При расчете предсказующей значимости стресс-эхокардиографии с добутамином для ЛВА без разделения на ветви, было отмечено статистически значимое большее ППЗ для выявления жизнеспособного миокарда в бассейне ЛВА, чем в бассейне ПВА (соответственно 75,4 и 50 %, Р<0,05).

Таким образом, стресс-эхокардиография с добутамином является эффективным методом выявления жизнеспособного миокарда у пациентов с перенесенным ИМ с зубцом Q. ППЗ в отношении улучшения сократимости сегментов ЛЖ в нашем исследовании составило 72 %, ОПЗ - 65,8 %. Наибольшее улучшение сократимости было отмечено через 6 мес после проведения реваскуляризации методом стентирования венечных артерий. Улучшение сократимости после реваскуляризации отмечается чаще в сегментах ЛЖ с исходной гипокинезией, чем в сегментах с акинезией, и отсутствует в сегментах с дискинезиями. ППЗ стресс-эхокардиографии добутамином для выявления жизнеспособного миокарда в бассейне ЛВА выше, чем для ПВА (соответственно 75,4 и 50 %, Р<0,05). Для оценки сегментов ЛЖ как жизнеспособных возможно использование как двухфазного ответа на введение добутамина, так и стойкое улучшение сократимости на всех этапах проведения пробы. Отмечается несколько более низкое предсказующее значение ишемического ответа для оценки миокарда как нежизнеспособного по сравнению с фиксированным ответом. Проведение стентирования венечных артерий является эффективным для восстановления сегментарной сократимости при наличии гипокинезий, малоэффективно при наличии акинезий и неэффективно для улучшения сократимости в сегментах с дискинезиями. Процесс восстановления сократимости достигает максимума через 6 мес после реваскуляризации, что необходимо учитывать при оценке эффективности проведенного вмешательства.

После стентирования венечных артерий улучшение сократимости отмечается чаще в сегментах с исходными гипокинезиями (73,5 и 70,6 % через 6 и 12 мес), чем для сегментов с акинезиями (соответственно 44,7 и 34,1 %, Р<0,05), и отсутствует в сегментах с дискинезиями. Восстановление сократимости гибернированного миокарда завершается к шестому месяцу после стентирования и составляет в среднем 59,3 % сегментов с исходными нарушениями сократимости. Улучшение сократимости чаще отмечается в сегментах бассейна ЛВА, по сравнению с ПВА (соответственно 63 и 42,8 % сегментов, Р<0,05).

Литература

1.Afridi I., Kleiman N.S., Raizner A.E., Zoghbi W.A. Dobutamine echocardiography in myocardial hibernation // Circulation. - 1995. - Vol. 91. - P. 663-670.

2.Agati L., Arata L., Luongo R. et al. Assessment of severity of coronary narrowings by quantitative exercise echocardiography and comparison with quantitative arteriography // Amer. J. Cardiology. - 1991. - Vol. 67. - P. 1201-1207.

3.Allman K.C., Shaw L.J., Hachamovitch R., Udelson J.E. Myocardial viability testing and impact of revascularization on prognosis in patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction: a meta-analysis // J. Amer. Coll. Cardiology. - 2002. - Vol. 39, № 7. - P. 1151-1158.

4.Bax J.J., Cornel J.H., Visser F.C. et al. Prediction of recovery of myocardial dysfunction after revascularization. Comparison of fluorine-18 fluorodeoxyglucose/thallium-201 SPECT, thallium-201 stress-reinjection SPECT and dobutamine echocardiography // J. Amer. Coll. Cardiology. - 1996. - Vol. 28. - P. 558-564.

5.Bax J.J., van der Wall E. E., Harbinson M. Radionuclide techniques for the assessment of myocardial viability and hibernation // Heart. - 2004. - Vol. 90. (Suppl.). - P. 26-33.

6.Bax J.J., Visser F.C., Poldermans D. et al. Time course of functional recovery of stunned and hibernating segments after surgical revascularization // Circulation. - 2001. - Vol. 104 (Suppl. I). - P. 314-318.

7.Bonow R. Identification of viable myocardium // Circulation. - 1996. - Vol. 94. - P. 2674-2680.

8.Braunwald E., Kloner R.A. The stunned myocardium: prolonged, postischemic ventricular dysfunction // Circulation. - 1982. - Vol. 66. - P. 1146-9.

9.Braunwald E., Rutherford J.D. Reversible ischemic left ventricular dysfunction: evidence for the "hibernating myocardium" // J. Amer. Coll. Cardiology. - 1986. - Vol. 8. - P. 1467-1470.

10.Honma H.H., Kusama Y., Matsuzaki T. et al. Resting ultrasonic tissue characterization and dobutamine stress echocardiography for prediction of functional recovery in chronic left ventricular ischemic dysfunction // Jpn. Circ. J. - 2001. - Vol. 65. - P. 381-388.

11.Kaandorp T.A.M., Lamb H.J., van der Wall E.E. et al. Cardiovascular MR to assess myocardial viability in chronic ischemic LV dysfunction // Heart. - 2005. - Vol. 91, № 10. - P. 1359-1365.

12.Kloner R.A., Bolli R., Marban E. et al. Medical and cellular implications of stunning, hibernation, and preconditioning. An NHLBI Workshop // Circulation. - 1998. - Vol. 97, № 18. - P. 1848-1867.

13.La Canna G., Rahimtoola S.H., Visioli O. et al. Sensitivity, specificity, and predictive accuracies of non-invasive tests, singly and in combination, for diagnosis of hibernating myocardium // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21. - P. 1358-1367.

14.Lee K.S., Marwick T.H., Cook S.A. et al. Prognosis of patients with left ventricular dysfunction, with and without viable myocardium after myocardial infarction. Relative efficacy of medical therapy and revascularization // Circulation. - 1994. - Vol. 90. - № 6. - P. 2687-2694.

15.Marwick T.H., Zuchowski C., Lauer M.S. et al. Functional status and quality of life in patients with heart failure undergoing coronary bypass surgery after assessment of myocardial viability // J. Amer. Coll. Cardiology. - 1999. - Vol. 33, № 3. - P. 750-758.

16.Meluzin J., Cerny J., Frelich M.S. et al. Prognostic value of the amount of dysfunctional but viable myocardium in revascularized patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction // J. Amer. Coll. Cardiology. - 1998. - Vol. 32. - P. 912-920.

17.Meluzin J., Cerny J., Spinarova L. et al. Prognosis of patients with chronic coronary artery disease and severe left ventricular dysfunction. The importance of myocardial viability // Eur. J. Heart Fail. - 2003. - Vol. 5. - № 1. - P. 85-93.

18.Pagano D., Townend J.N., Bonser R.S. What is the role of revascularisation in ischaemic heart failure? // Heart. - 1999. - Vol. 81. - P. 8-9.

19.Picano E., Sicari R., Landi P., Cortigiani L. et al. Prognostic value of myocardial viability in medically treated patients with global left ventricular dysfunction early after an acute uncomplicated myocardial infarction // Circulation. - 1998. - Vol. 98. - P. 1078-1084.

20.Rahimtoola S.H. Hibernating myocardium has reduced blood flow at rest that increases with low-dose dobutamine // Circulation. - 1996. - Vol. 94. - P. 3055-3061.

21.Rahimtoola S.H. The hibernating myocardium // Amer. Heart J. - 1989. - Vol. 117. - P. 211-221.

22.Shulz R., Heusch G. Hibernating myocardium // Heart. - 2000. - Vol. 16, № 6. - P. 587-594.

23.Udelson E.J. Steps forward in the assessment of myocardial viability in left ventricular dysfunction // Circulation. - 1998. - Vol. 97, № 9. - P. 833-838.

24.Underwood S.R., Bax J.J., vom Dahl J. et al. Imaging techniques for the assessment of myocardial hibernation. Report of a Study Group of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25, № 10. - P. 815-836.

М.И. Лутай, Е.А. Немчина, А.В. Цыж, И.П. Голикова.

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев.

Укркардіо