Зміни показників імунного запалення у хворих з ішемічною хворобою серця та при її поєднанні з хронічним обструктивним запаленням легень під впливом тривалого лікування метопрололом ретардом.

У сучасній медицині гостро стоїть проблема поєднання ішемічної хвороби серця (ІХС) та хронічного обструктивного запалення легень (ХОЗЛ), що пояснюється високою захворюваністю, тяжкістю ускладнень, а також тенденцією до підвищення смертності та втрати працездатності при обох захворюваннях [15]. Досягнення в галузі імунології й молекулярної біології свідчать про важливу роль імунної активації й системного запалення в патогенезі ІХС [5, 6]. Отримані дані свідчать про те, що ці фактори є самостійними незалежними предикторами високого серцево-судинного ризику [11]. Активація системи цитокінів, головним чином фактора некрозу пухлини a (ФНП-a), інтерлейкіну (ІЛ)-6, у хворих з ІХС, імовірно, ініціюється високою активністю симпатоадреналової системи, зумовленою хронічною гіпоксією та імунною супресією [9].

Загальновизнаними препаратами вибору для лікування та вторинної профілактики ІХС є b-адреноблокатори, особливо при наявності стенокардії або перенесеного інфаркту міокарда. У великих клінічних дослідженнях доведено високу антиангінальну ефективність b-адреноблокаторів, зокрема метопрололу (АPSIS [18], IMAGE [28]), а також його здатність знижувати ризик розвитку серцево-судинних ускладнень (Goteborg Metoprolol Trial [22], Stockholm Metoprolol Trial [23]). Гемодинамічна й біохімічна дія метопрололу виражається в уповільненні розвитку атеросклеротичного процесу, що було підтверджено у великих багатоцентрових рандомізованих дослідженнях BCAPS [21] і ELVA [29]. У пацієнтів з ХОЗЛ терапія метопрололом зумовлює менш часте і виражене збільшення бронхоконстрикції, ніж лікування атенололом в аналогічних дозах [26], і супроводжується меншою кількістю скарг хворих на загальну втому й втомлюваність ніг при фізичному навантаженні [4]. Очевидно, це пов'язано з відсутністю або меншою вираженістю блокади, опосередкованої b2-адренорецепторами вазодилатації й гліколізу, внаслідок більшої кардіоселективності метопрололу [4].

Вважають, що ХОЗЛ є відносним протипоказанням до застосування b-адреноблокаторів, а бронхіальна астма – абсолютним протипоказанням [16]. За останні роки з'явилися роботи, в яких доведено користь застосування селективних b-адреноблокаторів бісопрололу, небівололу і метопрололу у хворих з ІХС та ХОЗЛ та їх відносну безпечність у хворих з помірно вираженою бронхообструкцією [17, 20, 27].

Останнім часом отримано дані щодо впливу інгібіторів нейрогуморальної активації на імунну систему організму при серцево-судинній патології [5]. Показано здатність інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) викликати зниження рівня ФНП-a у сироватці крові у хворих з хронічною серцевою недостатністю (СН), що, найвірогідніше, опосередковано зниженням синтезу ангіотензину ІІ – нейрогормону, що стимулює продукцію ФНП-a [7]. Застосування кандесартану у хворих із хронічною СН зумовлювало достовірне зниження рівня цитокінів ФНП-a, ІЛ-6, а також розчинних молекул адгезії ІCAM-1 і VCAM-1 [7]. Є дані щодо посилення експресії ФНП-a при збільшенні рівня норадреналіну в сироватці крові [8]. В субаналізі результатів дослідження MERІTHF [25] доведено, що застосування метопрололу пролонгованої дії у хворих із хронічною СН асоціювалося зі зниженням концентрації розчинного компонента рецептора ІЛ-2. Тому один із механізмів ефективності b-адреноблокаторів при серцево-судинних захворюваннях може бути наслідком пригнічення негативної дії цитокінів та усунення надлишку симпатичного впливу.

На теперішній час у багатьох дослідженнях доведено наявність імунного запалення, як при IХС, так і при ХОЗЛ [13], але дані про стан цитокінової системи у хворих з IХС у поєднанні з ХОЗЛ практично відсутні. На наш погляд, саме в таких хворих важливо оцінити зміну стану імунної системи під впливом b-адреноблокаторів, як засобів першого ряду при лікуванні ІХС.

Метою нашого дослідження було встановлення впливу терапії з включенням метопрололу ретарду на вміст прозапальних цитокінів фактора некрозу пухлини a, інтерлейкіну-6, неоптерину та на рівень протизапального цитокіну інтерлейкіну-10 у хворих з ізольованою ішемічною хворобою серця та при її поєднанні з хронічним обструктивним запаленням легень.

Матеріал і методи

Обстежено 76 осіб, у тому числі 22 хворих з хронічною ІХС (1-ша група), 34 хворих з хронічною ІХС у поєднанні з ХОЗЛ II–III ступеня поза загостренням (2-га група) і 20 практично здорових осіб (контрольна група). У всіх хворих відзначено стабільну стенокардію напруження I–II функціональних класів (ФК) і/або дифузний кардіосклероз.

Діагноз ІХС згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів [19] було підтверджено даними тредміл-тесту, стрес-ехокардіографії з добутаміном, холтерівського моніторування ЕКГ і наявністю клінічно значущої кальцифікації вінцевих артерій серця при спіральній комп'ютерній томографії [10]. У всіх хворих на ІХС відзначали СН І–ІІА стадії і збережену систолічну функцію лівого шлуночка. З метою діагностики та оцінки важкості ХОЗЛ, згідно з наказом МОЗ України № 128 від 12.03.2007 р. [1], використовували клінічні дані (задуха, кашель) і такі показники, як функція зовнішнього дихання (ФЗД), об'єм форсованого видоху за 1 с, індекс Тиффно.

Групи обстежених були зіставні за віком, статтю і частотою куріння. У хворих 2-ї групи частіше, ніж у осіб контрольної групи, відзначали ожиріння. У пацієнтів 1-ї і 2-ї груп порівняно з особами контрольної групи частіше спостерігали спадковість, обтяжену ІХС, а також у них був вищим середній рівень загального холестерину сироватки крові (Р<0,05) без достовірної різниці між групами (Р>0,05). Середня кількість лейкоцитів та рівень ШОЕ в периферійній крові були помірно, але достовірно (Р<0,05) підвищені у хворих 2-ї групи порівняно зі здоровими і хворими на ізольовану ІХС. Обидві групи хворих були зіставні за частотою терапії аспірином та інгібіторами АПФ, яку хворі отримували з приводу супутньої АГ (Р>0,05).

З метою лікування ХОЗЛ, згідно з наказом МОЗ України № 128 від 12.03.2007 р. [1], усі хворі отримували інгаляції b-агоніста сальбутамолу в дозі 100–200 мкг залежно від важкості ХОЗЛ 2–6 разiв на день, відхаркувальні препарати та при ІІІ стадії – інгаляційний кортикостероїд беклометазон, на час включення в дослідження. Терапія хворих та дози всіх препаратів не змінювалися протягом не менше 4 тиж. Після первинного клінічного, інструментального та лабораторного обстеження, до лікування додавали метопролол ретард (егілок ретард, "Egis", Угорщина), починаючи з 25 мг на добу з поступовим підвищенням дози до 100 мг. Доза 100 мг є максимальною, яка забезпечує збереження кардіоселективності [20] або максимальну перереносність, передусім, з урахуванням впливу на клінічні симптоми ХОЗЛ та ФЗД (через 14 днів), частоту скорочень серця (ЧСС) та артеріальний тиск. Середня добова доза метопрололу у хворих 1-ї групи становила (95,5±25,0) мг на добу, в 2-й групі – (94,4±25,0) мг на добу (Р>0,05). Тривалість спостереження хворих – 1 рік.

Крім проведення загальноклінічного і рутинного біохімічного обстеження хворих, на початку та наприкінці спостереження визначали рівень С-реактивного протеїну (СРП) напівкількісно методом імуноферментного аналізу з використанням тест-систем фірми "Human" (Німеччина) та рівні цитокінів ФНП-a, ІЛ-6, ІЛ-10 і неоптерину в сироватці крові методом імуноферментного аналізу з використанням тест-систем фірми "ProCon" (Росія) і "Dіacone" (Франція).

Достовірність розбіжностей показників у групах оцінювали, застосовуючи стандартні методи варіаційної статистики, що включали обробку за Колмогоровим–Смірновим для непов'язаних сукупностей та критерієм Вілкоксона – для пов'язаних. Кореляційний аналіз проводили за допомогою лінійного коефіцієнту кореляції Пірсона на комп'ютері Celeron 650 з програмним забезпеченням SPSS 11. Ступінь відхилень імунних показників від норми оцінювали за методом О.М. Земського (1999) за формулою (Показник конкретного хворого/Показник, прийнятий за норму, – 1)Ч100 % [3].

Результати та їх обговорення

Лікування хворих метопрололом жодного разу не призвело до виникнення бронхообструктивних ускладнень, зокрема посилення задишки, через які виникла б потреба відмінити препарат або зменшити дозу. Причиною використання дози метопрололу менше 100 мг/доб було зниження ЧСС до рівня 60 і менше за 1 хв. Ознаки блокади b-адренорецепторів (ЧСС у спокої 55–60 за 1 хв) були досягнуті у 31 (81,0 %) хворого 1-ї групи та у 34 (100 %) – 2-ї. Зменшення частоти нападів стенокардії спостерігали в обох групах хворих. При цьому стенокардія зменшилася на один ФК в 1-й групі – у 12 (54,5 %) хворих, у 2-й групі – у 11 (32,4 %), а в 5 (22,7 %) пацієнтів 1-ї групи та в 4 (11,8 %) – 2-ї групи напади повністю припинилися. У хворих 2-ї групи показники бронхообструкції під впливом метопрололу не погіршилися, на що вказують і деякі автори [14, 16, 24, 27].

При аналізі середніх рівнів СРП у сироватці крові привертало увагу його підвищення у хворих з ІХС та супутнім ХОЗЛ порівняно зі здоровими в 4 рази (Р<0,001) і порівняно з хворими з ізольованою ІХС – удвічі (Р<0,05). В останніх середній рівень СРП суттєво не відрізнявся від такого в осіб контрольної групи (Р>0,05). Після лікування із застосуванням метопрололу рівень СРП знижувався відповідно до (28,4±8,2) та (10,2±8,8) мг/л (Р>0,05), в 2-й групі він зменшився в 1,5 разу.

Вміст протизапального цитокіну ІЛ-10 у сироватці крові хворих обох груп на початку дослідження був нижчим (Р<0,001) порівняно з цим показником у здорових. При цьому хворі 1-ї і 2-ї груп за рівнем ІЛ-10 на початку дослідження не відрізнялися (Р>0,05). Після лікування достовірних змін середніх величин цього показника у хворих обох груп не спостерігали (Р>0,05).

Середні рівні ІЛ-6 у сироватці крові хворих 1-ї та 2-ї груп на початку спостереження були значно вищими, ніж у здорових (Р<0,001), при цьому в 2-й групі на 58,2 % вище (Р<0,05), ніж у 1-й. Через 6 міс лікування у хворих обох груп реєстрували достовірне зниження середнього рівня цього показника та його нормалізацію.

Аналіз середніх рівнів ФНП-a у сироватці крові обстежених у нашому дослідженні показав його достовірне підвищення порівняно з нормою (в 2,2 разу, Р<0,05) у хворих з ІХС і супутнім ХОЗЛ при незмінній величині у хворих 1-ї групи, унаслідок чого в 2-й групі цей показник був на 95,9 % вищим, ніж у 1-й (Р<0,05). Проведене лікування метопрололом суттєво не вплинуло на рівні ФНП-a в обох групах (Р>0,05).

У хворих на ізольовану ІХС спостерігали зростання середнього вмісту неоптерину порівняно з нормою (на 109,8 %, Р<0,05). Концентрація цього запального медіатора в сироватці крові була максимальною в групі хворих з поєднанням ІХС та ХОЗЛ і достовірно (Р<0,001) відрізнялася від такої в осіб контрольної групи і хворих з ізольованою ІХС. Значне підвищення рівня неоптерину спостерігали у хворих з ІХС у поєднанні з ХОЗЛ, що може свідчити про поєднання системного і місцевого запалення у цієї категорії хворих. Після лікування із застосуванням метопрололу відзначено зниження рівня неоптерину у хворих 1-ї та 2-ї груп відповідно на 47,2 % (Р>0,05) та 86,9 % (Р<0,05) від початкового, внаслідок чого у хворих 1-ї групи він нормалізувався, а в пацієнтів 2-ї групи був у 2,6 разу вищим, ніж у здорових (Р<0,001). Початковий ступінь відхилення від норми середніх рівнів прозапальних цитокінів у хворих 2-ї групи був значно більшим (Р<0,05), ніж у хворих 1-ї (рисунок). Після лікування метопрололом ретардом у 1-й групі спостерігали нормалізацію середніх рівнів неоптерину та ІЛ-6. У той же час у пацієнтів 2-ї групи ступінь відхилення від норми всіх цих показників суттєво зменшився, проте їх нормалізації не відбулося.

Зменшення рівня протизапального цитокіну ІЛ-10 може свідчити про зниження реактивних властивостей організму та функції Th2-лімфоцитів, що призводить до дисбалансу в системі цитокінів і сприяє розвитку імунозапальної реакції. Після проведеного лікування рівень цього цитокіну залишався у хворих обох груп практично незмінним. У хворих 1-ї групи виявлено достовірне підвищення рівнів прозапальних цитокінів IЛ-6 і неоптерину відносно контролю, що відповідає даним літератури [5, 6] та зумовлено атеросклеротичним імунозапальним процесом. Достовірно більш високі рівні IЛ-6, неоптерину, а також ФНП-a у хворих 2-ї групи порівняно з 1-ю асоційовані, очевидно, безпосередньо із супутнім ХОЗЛ і можуть бути наслідком поєднання двох видів запалення, що супроводжує патологічний процес: проліферативний – при ІХС і ексудативний – при ХОЗЛ [2]. Зниження рівнів IЛ-6 та неоптерину в сироватці крові після лікування метопрололом у хворих обох груп може бути пов'язане зі зменшенням активності системного імунного запалення, внаслідок зниження активації симпатичної нервової системи і рівнів циркулюючих катехоламінів [25]. Так, А.Б. Ушкварок відзначив зниження рівнів проапоптичних факторів, у тому числі ФНП-a, у динаміці лікування метопрололом у хворих з хронічними формами ІХС. Він показав, що підвищення рівня норадреналіну сприяє збільшенню експресії ФНП-a та активує апоптоз в ендотеліальних клітинах [12]. Таким чином, дані нашого дослідження свідчать про те, що одним із механізмів позитивного впливу b-адреноблокаторів на клінічний перебіг ІХС, зокрема, зменшення ризику розвитку гострого коронарного синдрому при довготривалому застосуванні, може бути їхня антицитокінова дія. Цей механізм має особливе значення саме у хворих з ІХС та ХОЗЛ, яким властиве більш виражене, ніж при ізольованій ІХС, системне імунне запалення. Отримані дані про добру переносність та клінічну (антиангінальну) й антицитокінову ефективність метопрололу ретарду в добовій дозі 100 мг у хворих з ІХС та ХОЗЛ II–III ступеня при довготривалому спостереженні дозволяють рекомендувати розширене практичне застосування цієї терапії при такій поєднаній патології із симптоматичною метою і для покращання прогнозу.

Висновки

У хворих з ішемічною хворобою серця в поєднанні з хронічним обструктивним запаленням легень поза загостренням спостерігається значне підвищення рівнів інтерлейкіну-6, неоптерину, фактора некрозу пухлини a і С-реактивного протеїну, яке більш виражене, ніж у хворих з ізольованою ішемічною хворобою серця, незважаючи на однаково знижений рівень інтерлейкіну-10, що свідчить про високу активність імунного запалення.

Включення в лікування хворих з ішемічною хворобою серця в поєднанні з хронічним обструктивним запаленням легень метопрололу ретарду в середній добовій дозі 100 мг протягом 6 міс сприяє зниженню рівня інтерлейкіну-6 на 54 %, неоптерину – на 86,9 %, С-реактивного протеїну – на 174,1 % і не впливає на рівень інтерлейкіну-10. Вираженість змін цих показників не відрізняється від такої у хворих на ізольовану ішемічну хворобу серця.

Література

1.Бугерук В., Хазов Ю., Митасов Ю. Рациональная эмпирическая терапия инфекционных обострений хронического обструктивного заболевания легких и внебольничной пневмонии в практике врача-терапевта // Укр. терапевт. журн. – 2007. – № 3. – С. 86-89.

2.Дем'янець С.В. Роль протизапального цитокіну інтерлейкіну-10 у патогенезі атеросклерозу // Укр. кардіол. журн. – 2002. – № 6. – С. 100-105.

3.Караулов А.В. Клиническая иммунология. – М.: Медицинское информационное агентство, 1999. – С. 604.

4.Кобалава Ж.Д., Гудков К.М. Метопролол CR/XL: усовершенствованная форма эталонного бета-блокатора // Кардиология. – 2003. – № 9. – С. 32-33.

5.Лутай М.І., Гавриленко Т.І., Корніліна О.М. Маркери імунного запалення у хворих на стабільну стенокардію // Одес. мед. журн. – 2001. – № 3 (65). – С. 73-75.

6.Мазуров В.И., Стволов С.В., Линецкая Н.Е. Динамика провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС // Клин. мед. – 1999. – № 11. – С. 23-27.

7.Насонов Е.Л. Роль воспаления в клинике внутренних болезней. Проблемы и перспективы // Рус. мед. журн. – 2001. – Т. 9. – № 12. – С. 36-38.

8.Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли // Consilium medicum. – 2000. – Т. 1, № 4. – С. 12-15.

9.Свиридов Е.А., Телегина Т.А. Неоптерин и его восстановленные формы: биологическая роль и участие в клеточном иммунитете // Успехи биологической химии. – 2005. – Т. 45. – С. 355-390.

10.Синицын В.Е., Устюжанин Д.Ю. Мультиспиральная компьютерная томография: исследование коронарных артерий // Болезни сердца и сосудов. – 2006. – Т. 1, № 1. – С. 25-30.

11.Воронков Л.Г. Карведилол – уникальная молекула с уникальными клиническими возможностями // Здоровье Украины. – 2004. – № 91. – С. 34.

12.Ушкварок А.Б. Влияние ингибиторов АПФ и b-адреноблокаторов на механизмы апоптоза при хронической сердечной недостаточности // Укр. терапевт. журн. – 2006. – № 1. – С. 43-47.

13.Цветкова О.А., Воронкова О.О. Лечение больных хронической обструктивной болезнью легких beta2-агонистами длительного действия // Consilium medicum. – 2004. – Т. 6, № 10. – С. 34-36.

14.Abraham Т.А., Hasan F.M., Fenster P.E., Marcus F.I. Effect of intravenous metoprolol on reversible obstructive airways disease // Clin. Pharmacol. Therapy. – 1981. – Vol. 29. – P. 582-587.

15.Anthonisen N.R., Connett J.E., Enright P.L., Manfreda J. Lung health study research group. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study // Amer. J. Respir. Crit. Care. Med. – 2002. – Vol. 166. – P. 333-339.

16.Camsar A., Arzkan S., Avan C. et al. Metoprolol, and selective b-blocкers, can be used safely in coronary artery disease patients with chronic obstructive pulmonary disease // Heart and Vessels. – 2003. – Vol. 18. – P. 188-192.

17.Fenster P.E., Hasan F.M., Abraham T., Woolfenden J. Effect of metoprolol on cardiac and pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease // Clin. Cardiology. – 1983. – Vol. 6. – Р. 125-129.

18.Forslund L., Hjemdahl P., Held C. et al. Prognostic implications of results from exercise testing in patients with chronic stable angina pectoris treated with metoprolol or verapamil. A report from The Angina Prognosis Study In Stockholm (APSIS) // Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 21. – Р. 901-910.

19.Fox K., Garsia М.А., Ardissin D. et al. Guidelines of management of stable angina pectoris: executive summary // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 1341-1381.

20.Hanneke J. van der Woude, Johan Zaagsma, Dirkje S. et al. Detrimental effects of b-blockers in COPD a Concern for nonselective b-blockers // Chest. – 2005. – Vol. 127. – P. 818-824.

21.Hedblad В., Wikslrand J., Janzon L. et al. Low-dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima-media thickness (IMT): main results from the Beta-blocker Cholester ol-Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS) // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – Р. 1721-1726.

22.Herlitz J., Waagstein F., Lindqvist J. et al. Effect of metoprolol on the prognosis for patients with suspected acute myocardial infarction and indirect signs of congestive heart failure (subgroup analysis of the Geteborg Metoprolol Trial) // Amer. J. Cardiol. 1997. – Р. 401-441.

23.Kuhlkamp V., Schirdewan A., Slangl K. et al. Use of metoprolol CR/XL to maintain sinus rhythm after conversion from persis tent atrial fibrillation: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 36. – Р. 139-146.

24.Lynda M. Baselli do beta-blockers worsen respiratory status for patients with COPD? // J. Family Practice. – 2005. – Vol. 5. – P. 124-125.

25.MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – Р. 2001-2007.

26.Richard A. D., Gollub S., Lazar J. el al. Treatment of systemic hypertension in patients with pulmonary disease COPD and asthma // Chest. – 2003. – Vol. 123. – Р. 222-243.

27.Salpeter S., Ormiston T.M., Salpeter E.E. et al. Cardioselec-tive b-blocers for chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis // Respir. Med. – 2003. – Vol. 97. – Р. 1094-1101.

28.Savonitto S., Ardissiono D., Egstrup K. et al. Combination therapy with metoprolol and nifedipine versus monotherapy in patients with stable angina pectoris. Results of the International Multicenter Angina Exercise (IMAGE) Study // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1996. – Vol. 27. – Р. 311-316.

29.Wiklund O., Hulthe J., Wlkstrand J. et al. Effect of controlled release/extended release metoprolol on carotid intima-media thickness in patients with hypercholesterolemia: a 3-year randomized study // Stroke. – 2002. – Vol. 33. – Р. 572-577.

К.М. Амосова, Т.І. Гавриленко, Д.Ш. Січінава, О.М. Корніліна, Г.В. Мостбауер.

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ;

Національний науковий центр "Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска" АМН України, м. Київ.

Укркардіо