Взаємозв'язок інсулінорезистентності та показників системного запалення і ліпідного обміну у хворих з гострим інфарктом міокарда та цукровим діабетом 2-го типу.

Частота виникнення інфаркту міокарда (ІМ) у хворих на цукровий діабет (ЦД) у 2–3 рази вища, ніж в осіб без діабету. Розміри ураження міокарда, як правило, більші, перебіг захворювання і прогноз – важчі. Частіше виникають небезпечні ускладнення – застійна серцева недостатність та кардіогенний шок [1, 4]. Після перенесеного ІМ близько половини хворих із ЦД (40–50 %) помирає протягом наступних п'яти років, що вдвічі більше, ніж у загальній популяції [14].

Проте до цього часу до кінця не з'ясовані конкретні шляхи прискореного розвитку важких судинних катастроф у хворих із ЦД. З одного боку, ЦД 2-го типу є незалежним чинником ризику атеросклерозу, з другого – констатовано його тісний зв'язок з іншими факторами ризику ішемічної хвороби серця (ІХС) – як загальновизнаними, так і з тими, прогностичне значення яких ще не встановлене [13]. Дані літератури свідчать про існування не одного, а комплексу взаємопов'язаних патогенних чинників, які значно прискорюють розвиток ІХС, у тому числі ІМ. Останнім часом найбільшу увагу серед них привертають інсулінорезистентність (ІР), дисліпідемія та імунне запалення.

Вважають, що ІР як основна патогенетична складова ЦД 2-го типу асоціюється з дисбалансом ключових цитокінів – медіаторів запалення: підвищенням рівнів інтерлейкіну(ІЛ)-6, фактора некрозу пухлини a (ФНП-a) та зниженням вмісту ІЛ-10, ІЛ-4. Активація цитокінової системи відіграє важливу роль у патогенезі синдрому ІР, починаючи з ранніх етапів його формування. Більше того, вона вважається маркером ІР та її тяжкості [9]. Доведено, що хронічне субклінічне запалення є частиною синдрому ІР, а рівні зазначених цитокінів – предикторами судинних ускладнень ЦД. З іншого боку, результати сучасних досліджень свідчать про інтенсивний синтез білків гострої фази й цитокінів у пацієнтів з гострим коронарним синдромом [2, 4, 5].

Оцінку ІР, як правило, проводять з допомогою різних індексів, які вираховують як співвідношення концентрації інсуліну та глюкози натще. Найвідоміший з них – індекс HOMA (Homeostatic Model Assessment), запропонований D. Matthews та співавторами у 1985 р. [18]. Чим вищий індекс HOMA, тим нижча чутливість до інсуліну і, відповідно, вища ІР. A. Katz та співавтори (2000) запропонували інший кількісний метод визначення індексу чутливості до інсуліну – індекс QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index) [15]. Відомими є індекс Caro – відношення глікемії до інсулінемії натще [8] та індекс McAuley, при якому визначають рівень інсуліну в поєднанні з концентрацією тригліцеридів (ТГ) натще [19].

У дослідженні IRAS встановлено, що ІР спричиняє значні кількісні та якісні зміни ліпідного спектра, які сприяють атерогенезу [12]. Давно відома й пряма залежність між ІР, інсулінемією, рівнем ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ) та концентрацією ТГ у плазмі крові [20].

Усе це є свідченням взаємозв'язку ІР, системного запалення та дисліпідемії у хворих з ІМ і супутнім ЦД 2-го типу та взаємопосилення їх атерогенних ефектів. Поєднання цих чинників призводить до прискореного розвитку атеросклерозу, прогресування ІХС, а в разі розвитку ІМ – до його гіршого перебігу. Проте в сучасній літературі немає достатньо переконливих даних щодо вираженості системного запалення та порушень ліпідного обміну у хворих з ІМ і супутнім ЦД 2-го типу за наявності або відсутності у них синдрому ІР. Тому особливий інтерес становить вивчення впливу активності системного запалення на показники ліпідного спектра крові та їх зв'язку з метаболічними розладами у пацієнтів з цією патологією.

Мета роботи – дослідити взаємозв'язок між інсулінорезистентністю та показниками системного запалення і ліпідного спектра крові, встановити їх значення для клінічного перебігу інфаркту міокарда у хворих із супутнім цукровим діабетом 2-го типу.

Матеріал і методи

Обстежено 82 хворих з гострим ІМ та ЦД 2-го типу: 52 (63,4 %) чоловіків і 30 (36,6 %) жінок віком 42–80 років (у середньому (57,1±1,8) року). Діагноз ІМ встановлювали на підставі клінічних, електрокардіографічних та біохімічних (ензимологічних) критеріїв, відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів (2003). Діагноз ЦД 2-го типу визначали за даними анамнезу та в разі неодноразового виявлення рівня глікемії натще 7,0 ммоль/л і вище, а також рівня глікозильованого гемоглобіну вище 7 %. У перші дві доби ІМ у пацієнтів зранку натще проводили забір венозної крові для визначення рівня основних показників ліпідного обміну (загального холестерину (ЗХС), холестерину (ХС) ЛПНГ, ХС ліпопротеїнів дуже низької густини (ЛПДНГ), ХС ліпопротеїнів високої густини (ЛПВГ), ТГ. Дослідження здійснювали на біохімічному аналізаторі "ФП-901" (Фінляндія). Вміст ХС ЛПНГ розраховували за формулою Фрідвальда:

ХС ЛПНГ = ЗХС – (ХС ЛПВГ + ТГ/2,2),

коефіцієнт атерогенності (КА) – за формулою А.Н. Клімова:

КА = (ЗХС – ХС ЛПВГ)/(ХС ЛПВГ),

вміст ХС не-ЛПВГ за формулою:

ХС не-ЛПВГ = ХС ЛПНГ + ХС ЛПДНГ.

Одночасно в сироватці крові цих хворих визначали рівень імунореактивного інсуліну натще методом "ELISA" – твердофазного імуноферментного аналізу з допомогою антитіл проти молекули людського інсуліну і використанням реактивів фірми "DRG Instruments GmbH" (Німеччина). Визначали індекси, що характеризують ІР: індекс HOMA за формулою: рівень інсуліну натще (МЕ/мл) ґ глюкоза крові натще (ммоль/л)/22,5; індекс QUICKI за формулою: 1/(log(інсуліну натще [мкОд/мл]) + log(глюкоза [мг/дл]); індекс Caro за формулою: глюкоза (ммоль/л)/ інсулін (мкОд/мл); індекс McAuley за формулою: EXP(2,63 – 0,28 ґ LN(інсуліну натще [мкОд/мл]) – – 0,31 ґ LN(ТГ [ммоль/л]). ІР в обстежених хворих діагностували, якщо індекс HOMA був вище 3 ум. од., індекс QUICKI – нижче 0,33 ум. од., індекс McAuley – нижче 6 ум. од.

У хворих визначали рівні прозапального цитокіну ФНП-a, протизапального цитокіну ІЛ-4, а також рівень С-реактивного білка (СРБ) та загального фібриногену (ЗФ). Концентрацію СРБ встановлювали імуноферментним методом з використанням діагностичного набору фірми "Diagnostic Automation Inc" (США), ЗФ – за методом Р.А. Рутберга. Рівні ФНП-a, ІЛ-4 визначали за допомогою методу "ELISA" – твердофазного імуноферментного аналізу з допомогою моноклональних антитіл реактивів фірми "Diaclone" (Франція).

Статистичний аналіз здійснювали на персональному комп'ютері за допомогою прикладних програм статистичного аналізу Microsoft Excel. Для оцінки відмінностей між групами застосовували параметричний t-критерій Стьюдента, при визначенні зв'язків між показниками – лінійний кореляційний аналіз за Пірсоном. Різницю між показниками вважали статистично значущою при Р<0,05.

Результати та їх обговорення

За результатами дослідження серед 82 хворих з гострим ІМ і супутнім ЦД 2-го типу ІР діагностували лише у 40 (48,8 %) осіб. Сформовано дві групи: 1-ша група – 42 (51,2 %) хворих з ІМ та ЦД 2-го типу без ІР (віком у середньому (57,00±1,62) року, індексом HOMA в межах норми – 0,11–2,88 ум. од.); 2-га група – 40 (48,8 %) пацієнтів з ІМ, ЦД 2-го типу та ІР (віком у середньому (57,00±1,82) року), індексом HOMA 3,0–20,1 ум. од.). У осіб 2-ї групи порівняно з хворими 1-ї групи були більшими рівень інсуліну крові – втричі, індекс HOMA – у 4,5 разу, меншими – індекс QUICKI (нижче 0,33 ум. од.) – на 26,8 %, індекс McAuley (нижче 6 ум. од.) – на 40,7 %, індекс Caro – у 5,2 разу. При цьому достовірної різниці щодо тривалості ЦД 2-го типу між групами встановлено не було: в 1-й групі – (4,83±1,24)року, в 2-й групі – (5,96±1,33) року.

У хворих обох груп проведено аналіз основних показників системного запалення, які мають велике значення у розвитку ІХС, ЦД та ІР: ФНП-a, СРБ, ЗФ, ІЛ-4. Так, у багатьох дослідженнях доведено, що рівень ФНП-a безпосередньо впливає на порушення функції b-клітин, це зумовлює його провідну роль у патогенезі ЦД 2-го типу та прогресуванні ІР. У хворих з ІМ цей прозапальний цитокін бере участь у реакції гіперкоагуляції крові, порушенні регуляції тонусу судин, у розвитку дисфункції ендотелію. Рівень ФНП-a корелює з розміром вогнища некрозу і ступенем тяжкості дисфункції лівого шлуночка [2, 5].

На відміну від ФНП-a, ІЛ-4 є фактором пригнічення активності макрофагів, насамперед, синтезу ними прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6, ФНП-a) і зниження їх цитотоксичності. Вважають, що взаємодія ІЛ-4 з іншими факторами формування атеросклерозу збалансована і може змінюватися в один або другий бік на різних стадіях захворювання [3].

Одним із ключових медіаторів та маркерів запалення є білок гострої фази – СРБ, який синтезується переважно гепатоцитами і має самостійне патогенетичне значення в процесах атерогенезу й атеротромбозу. Високий рівень СРБ пов'язаний з підвищеним ризиком розвитку гострого коронарного синдрому, зокрема ІМ [17]. Збільшення концентрації СРБ є незалежним фактором ризику аневризми лівого шлуночка, серцевої недостатності і серцевої смерті протягом року після перенесеного ІМ. ЦД також асоціюється з підвищенням рівня СРБ. У хворих на ІХС із супутнім ЦД рівні маркерів запалення – СРБ, ЗФ, лейкоцитів периферійної крові тощо – вищі, ніж у хворих з ІХС без ЦД [11]. ІР, яка поєднується з ЦД, розглядається як фактор ризику атеросклерозу. Водночас у літературі описана подібність цих двох станів. Припускають, що атеросклероз та ІР мають спільні патогенетичні механізми, які ґрунтуються, головним чином, на ефектах основних прозапальних цитокінів – ФНП-a та ІЛ-6 [10].

Незалежно від наявності чи відсутності синдрому ІР в обстежених пацієнтів у перші дві доби гострого ІМ спостерігали зростання рівнів ФНП-a і СРБ та зниження ІЛ-4. Проте у хворих з ІР, порівняно з особами без ІР, показники системного запалення (ФНП-a, СРБ, ІЛ-4) змінювалися більш суттєво. Вміст у крові ЗФ у хворих обох груп достовірно не відрізнявся, хоча спостерігали тенденцію до зростання цього показника в осіб з ІР.

Найсуттєвіші зміни ліпідного спектра крові, подібно до маркерів запалення (ФНП-a та СРБ), спостерігали в осіб 2-ї групи, в яких діагностовано ІР. І навпаки – найменш виражені прояви діабетичної дисліпідемії реєстрували в пацієнтів 1-ї групи, в яких рівень імунореактивного інсуліну, індекси HOMA, QUICKI, McAuley та Caro не свідчили про наявність ІР. Так, порівняно з пацієнтами 1-ї групи, рівень ЗХС в осіб 2-ї групи був вищий на 19,0 %, ХС ЛПНГ – на 24,3 %, ХС ЛПДНГ – на 21,7 %, КА – на 30,2 %, ТГ – на 24,8 %, ХС не-ЛПВГ – на 25,9 %, хіломікронів – на 28,2 %, апоВ – на 25,7 %, індекс ЗХС/ХС ЛПВГ – на 23,3 %, індекс ТГ/ХС ЛПВГ – на 31,4 % (всі Р<0,05). При цьому рівні ХС ЛПВГ, апоА, індекс апоВ/апоА змінювалися недостовірно.

Спостерігали прямий зв'язок індексу ІР НОМА з концентрацією в крові прозапальних маркерів – СРБ, ФНП-a та обернений – з ІЛ-4. Виявлена позитивна кореляція індексу ІР НОМА з концентрацією в крові основних показників ліпідного обміну – ЗХС, ХС ЛПНГ, ХС ЛПДНГ, ТГ, ХС не-ЛПВГ, апоВ, хіломікронів, КА, індексом ЗХС/ХС ЛПВГ. Проте не всі показники імунного запалення та ліпідного спектра крові достовірно корелювали з індексом НОМА. Привертає увагу відсутність достовірного зв'язку між індексом НОМА та показником системного запалення ЗФ, а також з показниками ліпідного спектра крові ХС ЛПВГ, апоА.

На думку K. McAuley та співавторів (2001), найкращим способом виявлення ІР у загальній популяції населення є розрахунок індексу, що базується на визначенні рівнів ТГ та інсуліну натще [19]. Отримані нами дані свідчать про наявність достовірного зворотного зв'язку між індексом McAuley та концентрацією СРБ , ФНП-a, а також прямого – з ІЛ-4. Між рівнем ЗФ та індексом McAuley достовірного зв'язку не спостерігали. За результатами дослідження, існує достовірний зворотний зв'язок між індексом McAuley та концентрацією в крові таких показників ліпідного обміну: ЗХС, ХС ЛПНГ, ХС ЛПДНГ, ТГ, ХС не-ЛПВГ, хіломікронів, апоВ, КА, індексом ЗХС/ХС ЛПВГ, індексом ТГ/ХС ЛПВГ. Між рівнями ХС ЛПВГ, апоА та індексом McAuley достовірного зв'язку не спостерігали. Інші дослідники також вказували на існування у хворих з ЦД 2-го типу прямого зв’язку між концентраціями ФНП-a і ТГ, а також між ІР, рівнем інсулінемії, секрецією ЛПНГ та концентрацією ТГ [20].

Таким чином, у обстежених хворих з гострим ІМ та ЦД 2-го типу із зростанням вираженості ІР підвищуються рівні прозапальних показників (СРБ, ФНП-a) та ліпідного спектра крові (ЗХС, ХС ЛПНГ, ХС ЛПДНГ, ТГ, ХС не-ЛПВГ, хіломікронів, апоВ). Зворотну тенденцію спостерігали щодо протизапального цитокіну – ІЛ-4. Наведені нами дані підтверджують результати інших дослідників, згідно з якими ІР пов'язана з факторами системного запалення – рівнями СРБ, ЗФ, інтерлейкінів та порушенням ліпідного обміну [11]. Поєднання цих факторів зумовлює суттєвий ризик виникнення ЦД 2-го типу, атеросклерозу, а надалі – й розвитку гострого коронарного синдрому.

Відомо, що ЦД 2-го типу значно підвищує ймовірність розвитку різноманітних ускладнень ІМ, погіршує його перебіг і прогноз у всіх хворих, незалежно від статі, віку [6]. Не виключено, що саме ІР та гіперінсулінемія, характерні для ЦД, мають суттєвий негативний вплив на перебіг та виникнення ускладнень у гострий період ІМ [7, 16]. Так, згідно з даними В.А. Телкової та співаторів (2002) у підгострий період ІМ у 60 % хворих з несприятливим прогнозом виявляють гіперінсулінемію та ІР. При наявності ускладнень у гострий період ІМ (шлуночкових аритмій, гострої лівошлуночкової недостатності) частота гіперінсулінемії досягала відповідно 38,5 та 70 % і була незаперечним несприятливим прогностичним фактором щодо виживання хворих у більш віддалений період захворювання [7].

Результати проведеного дослідження показали, що у хворих з гострим ІМ і ЦД 2-го типу при виявленні ІР значно активується системне запалення та суттєво порушується ліпідний обмін. При цьому ІР, системне запалення, діабетична дисліпідемія взаємопов'язані. Поєднання цих факторів спричиняє виникнення й гірший перебіг ІМ на тлі ЦД 2-го типу. Так, згідно з отриманими даними, лише у 7 (17,5 %) пацієнтів з ІМ та ІР спостерігали неускладнений перебіг ІМ, що значно рідше, ніж у хворих з ІМ без ІР – 15 (36,5 %) (Р<0,05). Порівняно з пацієнтами 1-ї групи, у хворих 2-ї групи частіше виникали післяінфарктна стенокардія (відповідно 27,5 і 7,3 % осіб) та рецидиви вираженого больового синдрому, що вимагало повторного призначення наркотичних середників для його усунення. Іншим ускладненням, що значно погіршувало клінічний стан хворих, були часті напади лівошлуночкової недостатності з подальшим формуванням застійної серцевої недостатності, яку спостерігали в кожного четвертого хворого з ІР і тільки в кожного шостого пацієнта без ІР (Р<0,05). У частини пацієнтів обох груп прогресування застійної серцевої недостатності призводило до появи плеврального випоту (відповідно в 12,5 і 9,5 % осіб). У пацієнтів з ІР достовірно частіше виявляли артеріальну гіпертензію. ІМ супроводжувався суттєвим зростанням артеріального тиску при госпіталізації, а також періодичним підвищенням під час стаціонарного етапу лікування. Асоціація між ІР та артеріальною гіпертензією підтверджує спільність їх патогенезу.

Інші, менш поширені, ускладнення також частіше спостерігали саме у хворих з ІР. Так, порівняно з особами 1-ї групи, у хворих 2-ї групи частіше виникала повна блокада лівої і правої ніжки пучка Гіса (відповідно у 2 і 4 осіб), повна атріовентрикулярна блокада (відповідно у 2 і 4 пацієнтів), рецидивуючий перебіг ІМ (відповідно у 2 і 6 хворих) тощо. Проте достовірність цих даних не доведена, можливо, через недостатню кількість обстежених осіб. Таким чином, одержані результати свідчать про гірший клінічний перебіг ІМ у хворих з ЦД 2-го типу при наявності ІР.

Висновки

У перші кілька діб гострого інфаркту міокарда інсулінорезистентність діагностується в 48,8 % хворих з цукровим діабетом 2-го типу.

У хворих на гострий інфаркт міокарда і цукровий діабет 2-го типу інсулінорезистентність пов'язана з вираженістю системного запалення. В групі хворих з інсулінорезистентністю (індекс HOMA понад 3 ум. од.) прозапальні показники системного запалення (рівні С-реактивного білка, фактора некрозу пухлини a) достовірно вищі, а протизапальні (вміст інтерлейкіну-4) – нижчі, ніж в осіб без інсулінорезистентності (індекс HOMA нижче 3 ум. од.).

У пацієнтів з інфарктом міокарда та цукровим діабетом 2-го типу інсулінорезистентність пов'язана з вираженістю атерогенних змін ліпідного спектра крові. В групі хворих з діагностованою інсулінорезистентністю зміни показників ліпідного обміну були більш значними, ніж в осіб без інсулінорезистентності.

У хворих із цукровим діабетом 2-го типу при наявності інсулінорезистентності зростає ймовірність ускладненого перебігу інфаркту міокарда. Значно частіше реєструють післяінфарктну стенокардію, високий артеріальний тиск при госпіталізації і його підвищення протягом стаціонарного етапу лікуванння.

Література

1.Амосова Е.Н. Актуальные вопросы лечения больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом // Укр. мед. часопис. – 2001. – № 3 (23). – С. 12-19.

2.Богова О.Т., Чукаева И.И. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз // Рос. кардиол. журн. – 2003. – № 4. – С. 95-98.

3.Гитель Е.П., Гусев Д.Е., Пономарь Е.Г. Роль интерлейкинов в патогенезе атеросклероза // Клин. медицина. – 2006. – № 6. – С. 10-16.

4.Кубенский Г.Е., Ардашев В.Н., Чернов С.А. и др. Параметры клеточного иммунитета у больных острым коронарным синдромом // Клин. медицина. – 2006. – № 2. – С. 32-35.

5.Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Гавриленко Т.И. и др. Взаимосвязь уровней провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка и развития ранней постинфарктной дилатации полости левого желудочка сердца // Укр. кардіол. журн. – 2004. – № 4. – С. 39-43.

6.кибчик В.А., Соломенчук Т.М. Особливості перебігу інфаркту міокарда у хворих на цукровий діабет ІІ типу залежно від статі та віку // Укр. мед. часопис. – 2004. – № 2 (40). – С. 115-118.

7.Телкова И.Л., Тепляков А.Т., Карпов Р.С. Гиперинсулинемия и ее вклад в клиническое течение и исходы инфаркта миокарда. Данные 5-летнего проспективного наблюдения // Терапевт. арх. – 2002. – № 9. – С. 20-25.

8.Caro F. Insulin resistannce in obese and monobese man // J. Clin. Endocrinol. Met. – 1991. – Vol. 73. – P. 691-695.

9.Fasshauer M., Paschke R. Regulation of adipocytokines and insulin resistance // Diabetologia. – 2003. – Vol. 46. – P. 1594-1603.

10.Fernandez-Real J.M., Ricart W. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome // Endocrine Rev. – 2003. – Vol. 24, № 3. – P. 278-301.

11.Festa A., D'Agostino R., Tracy R.P., Haffner S.M. Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor -1 predict the development of type 2 diabetes. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study // Diabetes. – 2000. – Vol. 21. – P. 1131-1137.

12.Festa A., D'Agostino R. Jr., Howard G. et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 42-47.

13.Gerstein H.C. Epidemiology of heart disease in diabetes // The diabetic coronary patient / Eds. W.C. Stanley, L. Ryden. – London: Science Press, 1999. – P. 3-12.

14.Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339, № 4. – P. 229-234.

15.Katz A., Nambi S.S., Mather K. et al. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2000. – Vol. 85. – P. 2402-2410.

16.Kragelund C., Snorgaard O., Kober L. et al. Hіperinsulinaemia is associated with increased long-term mortality following acute myocardial infarction in nondiabetic patients // Eur. Heart. J. – 2004. – Vol. 25, № 21. – P.1891-1897.

17.Lagrand W.K., Visser C.A. C-reactive protein as a cardiovasculare risc factor // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 96-102.

18.Matthews D., Hosker J., Rudenski A. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and B-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man // Diabetologia. – 1985. – Vol. 28. – P. 412-419.

19.McAuley K.A., Sheila M., Jim I. et al. Diagnosing insulin resistance in the general population // Diabetes Care. – 2001. – Vol. 24. – P. 460-464.

20.Tobey T.A., Greenfield M. еt al. Relationship between insulin resistance, insulin secretion, very low density lipoprotein kinetics and plasma triglyceride in normotriglyceridemic man // Metabolism. – 1981. – Vol. 30. – P. 165-172.

В.А. Скибчик, Т.М. Соломенчук.

Національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів.

Укркардіо