Порівняння впливу бісопрололу та метопрололу на показники системного імунного запалення та передсердний натрійуретичний фактор у хворих на інфаркт міокарда із зубцем Q з фракцією викиду менше 45 %.

Ішемічна хвороба серця (ІХС) – одна з головних причин втрати працездатності та смертності у світі [2, 4]. Найбільш тяжкою та несприятливою щодо виникнення потенційно фатальних ускладнень формою ІХС є інфаркт міокарда (ІМ) із зубцем Q [1, 3, 7].

У багатьох дослідженнях останнього часу доведено роль у патогенезі ІМ системного імунного запалення, яке сприяє дестабілізації бляшки і виникненню гострого порушення коронарного кровообігу [3, 9, 10, 19]. У свою чергу, розвиток некрозу серцевого м'яза збільшує системне запалення [17, 19].

У клінічній практиці для оцінки активності системного імунного запалення у хворих із серцево-судинними захворюваннями найбільш часто визначають рівень С-реактивного білка (СРБ) у сироватці крові – один із рекомендованих Європейським товариством кардіологів факторів серцево-судинного ризику [23]. Таких досліджень у хворих на ІМ із зубцем Q досить мало, а їх результати суперечливі. За даними T. Anzai та співавторів (1997), ступінь підвищення СРБ протягом перших чотирьох діб ІМ із зубцем Q є вагомим предиктором наслідку захворювання, а також таких ускладнень ІМ, як раптова коронарна смерть, розрив міокарда, гостра аневризма серця, хронічна серцева недостатність (ХСН) [5]. Проте немає загальноприйнятої точки зору на оптимальний період ІМ, у який доцільно визначати рівень СРБ саме з метою стратифікації ризику.

Досліджується також питання про значення пізнього (більше 1 міс після гострого коронарного синдрому) визначення рівня СРБ з метою оцінки ефективності лікування [21].

Одним із найважливіших багатофункціональних цитокінів вважають інтерлейкін-6 (ІЛ-6), який є медіатором імунозапальної реакції [12, 24].

У хворих з ХСН встановлено важливе несприятливе прогностичне значення підвищення рівня ІЛ-6, оскільки цей фактор відіграє важливу роль у розвитку гіпертрофії міокарда та ремоделювання шлуночків [11], зниженні скоротливості міокарда і ендотелійзалежної вазодилатації внаслідок порушення синтезу NO [8], збільшенні судинного опору, в тому числі у легеневих артеріях, та судинної проникності [15].

Проте дослідження з вивчення динаміки рівня ІЛ-6 та його клінічного значення щодо оцінки прогнозу у хворих із гострим ІМ є поодинокими, а їх результати залишаються суперечливими [8, 13].

З огляду на те, що рівень катехоламінів у крові є одним з регуляторів виділення ІЛ-6 [24], становить інтерес вивчення динаміки рівня ІЛ-6 в ході лікування хворих на ІМ із використанням b-адреноблокаторів. Є окремі повідомлення про зниження рівня ІЛ-6 при такій терапії у хворих на ХСН [24], однак подібних праць щодо хворих на ІМ немає.

У відповідь на розтягнення стінки передсердь унаслідок підвищення навантаження тиском та об'ємом кардіоміоцити виділяють передсердний натрійуретичний фактор (ПНУФ), який зберігається у гранулах у цитоплазмі у вигляді прогормону ANF.

Під час секреції цей прогормон розділяється на біологічно неактивний NT-proANP та біологічно активний ANP у еквімолярних концентраціях. Після секреції ANP швидко зникає із плазми крові (період напівжиття 2,5 хв) унаслідок специфічного зв'язування із численними периферійними рецепторами та часткового руйнування внаслідок ензимної деградації. Значно більш стійким є NT-proANP, відповідно, його концентрація у плазмі набагато більш точно відображає підгострий та хронічний рівні секреції ПНУФ [20].

Встановлено, що у хворих із ХСН підвищення рівня NT-proANP у крові асоціюється із прогресуванням серцевої недостатності (СН) і несприятливим наслідком захворювання [6, 22]. У хворих на ІМ із зубцем Q із систолічною дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ) та СН рівень NT-proANP вивчали тільки в одному дослідженні – SAVE: достовірних змін цього гормону, який визначали в середньому на 12-ту добу, під впливом терапії каптоприлом порівняно із плацебо не виявлено [26]. Вплив на рівень NT-proANP у крові додаткового призначення b-адреноблокаторів до терапії каптоприлом не вивчався.

Метою нашого дослідження була оцінка змін вмісту в сироватці крові показників системного запалення (С-реактивного білка, інтерлейкіну-6) і передсердного натрійуретичного фактора у хворих на інфаркт міокарда із зубцем Q з фракцією викиду менше 45 % і порівняльний аналіз впливу на них бісопрололу та метопрололу.

Матеріал і методи

Під спостереженням перебували 24 хворих на гострий первинний ІМ із зубцем Q з фракцією викиду (ФВ) ЛШ 45 % і менше в першу добу захворювання. Діагноз встановлювали відповідно до критеріїв Європейського товариства кардіологів (2003) на підставі клінічних, електрокардіографічних і ензимологічних даних [23]. Глибину та локалізацію ІМ визначали за ЕКГ.

Усі хворі були госпіталізовані в перші 24 год від початку захворювання (у середньому через (9,4±2,7) год) у відділення кардіологічної реанімації Центральної міської клінічної лікарні м. Києва, що є базою кафедри госпітальної терапії № 1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, 2005–2006 рр.

На час включення в дослідження у жодного з хворих не було гострої лівошлуночкової недостатності (ГЛШН) ІІI–IV класу за класифікацією Т. Кillіp, J. Kimball (1969). Критеріями виключення були ГЛШН ІІІ–ІV класу, атріовентрикулярна блокада 2–3-го ступеня, частота скорочень серця (ЧСС) менше 60 за 1 хв, систолічний артеріальний тиск (САТ) менше 90 мм рт. ст. на час включення в дослідження, а також ІМ із зубцем Q в анамнезі, супутня артеріальна гіпертензія більш ніж ІІ стадії, постійна форма фібриляції передсердь, бронхіальна астма та тяжке хронічне обструктивне захворювання легень, ревматичні вади серця, цукровий діабет 1-го та 2-го типу, тяжкі хронічні захворювання нирок та печінки із порушенням їхньої функції, рівень креатиніну при госпіталізації понад 200 мкмоль/л та інші тяжкі супутні захворювання, що можуть обтяжувати перебіг ІМ.

Вік хворих становив 37–76 років (у середньому (64,2±2,8) року), серед них було 20 (83,3 %) чоловіків та 4 (16,7 %) жінки.

Усі пацієнти отримували загальноприйняте лікування [23]. Реперфузійну терапію проведено у 9 (37,5 %) хворих, які мали відповідні показання та не мали протипоказань, шляхом тромболізису в 4 (16,7 %) хворих або первинного перкутанного коронарного втручання (ПКВ) у 5 (20,8 %) хворих. Усі хворі отримували ацетилсаліцилову кислоту (325 мг, потім 160 мг/добу), нефракціонований гепарин або низькомолекулярні гепарини, нітрати. Терапію інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) проводили у 21 (87,5 %) хворих, клопідогрелем – у 4 (16,7 %), статинами – у 19 (79,2 %). При лікуванні хворих з ГЛШН ІІ класу додатково застосовували фуросемід та пролонговану внутрішньовенну інфузію нітратів (у 10 (41,7 %) хворих).

Усім хворим з першої доби ІМ призначали b-адреноблокатори. У порядку госпіталізації хворих було рандомізовано на дві групи. До 1-ї групи увійшло 12 хворих, які отримували метопрололу тартрат – метопролол-КМП (ЗАТ "Київмедпрепарат", Україна), метопролол ("Polpha", Польща), егілок ("Еgis", Угорщина) або корвітол ("BerlinHemie", Німеччина) – у початковій дозі 6,25 мг двічі на добу з подальшим титруванням 12,5 мг ґ 2 рази, 25 мг ґ 2 рази, 50 мг ґ 2 рази, 75 мг ґ 2 рази до цільової дози 75 мг двічі на добу, або максимально переносної дози. Кінцева доза метопрололу наприкінці спостереження (28-ма доба) становила в середньому (87,5±6,1) мг/добу. До 2-ї групи увійшло 12 хворих із ФВ менше 45 %, які приймали бісопролол (конкор, "Nycomed", США) у початковій дозі 1,25 мг/добу з подальшим титруванням 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг до цільової дози 10 мг на добу або максимально переносної дози. Кінцева доза бісопрололу на 28-му добу становила в середньому (6,2±0,7) мг/добу.

Титрування доз b-адреноблокаторів проводили під контролем ЧСС, артеріального тиску, тривалості інтервалів P-Q та QRS на ЕКГ, а також скарг хворого. Поступове збільшення доз проводили із врахуванням індивідуальної переносності [12].

Обстеження хворих, крім загальноприйнятого, включало ультразвукове дослідження серця у 1-шу та на 28-му добу від початку захворювання з визначенням параметрів систолічної функції ЛШ, а саме кінцеводіастолічного та кінцевосистолічного об'ємів за модифікованим алгоритмом Сімпсона, ударного та хвилинного об'ємів ЛШ у перерахунку на одиницю площі поверхні тіла (відповідно КДІ, КСІ, УІ, СІ), а також ФВ і діаметра лівого передсердя (ЛП) у парастернальній позиції по довгій осі [18].

У 1-шу та на 28-му добу всім хворим проводили дослідження іммуноферментним методом ("Elisa") вмісту в сироватці крові СРБ з використанням набору реагентів "HS-CRP Diagnostic Automation Inc." (США), ІЛ-6 – за допомогою набору реагентів "ProCon" ("Протеиновый контур", Росія), та ПНУФ за допомогою набору реагентів "NT-proANP 1-96" ("Biomedica", Австрія).

Нормативні значення досліджуваних показників кардіогемодинаміки отримано при обстеженні 20 практично здорових добровольців, зіставних за віком та статтю з обстеженими хворими на ІМ, а лабораторних показників – при обстеженні 12 із цих осіб.

Статистичний аналіз результатів дослідження виконували на персональному комп'ютері IBM PC/AT з використанням Excel 2002 та пакету статистичного аналізу SPSS 12.0. Достовірність розбіжностей між середніми величинами оцінювали за допомогою непараметричних критеріїв: для пов'язаних сукупностей – критерію Вілкоксона, для незалежних – Манна–Уїтні. Для оцінки ступеня взаємозв'язку між парами незалежних ознак використовували коефіцієнт вибіркової кореляції Пірсона (r).

Результати та їх обговорення

Хворі 1-ї та 2-ї груп були зіставними за віком, статтю, частотою артеріальної гіпертензії та цукрового діабету, локалізацією ІМ, частотою ГЛШН ІІ класу на час включення у дослідження і достовірно не відрізнялися (Р>0,05) за частотою основних ускладнень ІМ та терапією ІМ у стаціонарі.

У 1-й групі протягом лікування у стаціонарі померли 2 (8,3 %) хворих, з яких один – від розриву міокарда, другий – від істинного кардіогенного шоку. У 2-й групі летальних випадків за час спостереження не спостерігали (Р>0,05 порівняно з 1-ю групою).

Протягом госпітального періоду в процесі титрування b-адреноблокаторів у одного хворого 1-ї групи було зареєстровано атріовентрикулярну блокаду 1-го ступеня на 17-ту добу, а в одного хворого 2-ї групи було відзначено зниження ЧСС до 44 за 1 хв на 22-гу добу. Обидва ці ускладнення фармакотерапії зникли при зменшенні дози b-адреноблокаторів до попередньої за шкалою титрування.

При аналізі основних показників кардіогемодинаміки на час включення в дослідження у хворих обох груп порівняно із здоровими відзначали однаково виражені збільшення ЧСС, САТ і ДАТ, КДІ (відповідно на 8,6 і 7,6 %), КСІ (відповідно на 74,0 і 75,2 %) і діаметра ЛП (відповідно на 20,0 і 20,3 %, всі Р<0,05). Це супроводжувалося зменшенням ФВ (у 1-й групі – на 21,9 %, у 2-й – на 22,7 %) та УІ (відповідно на 31,5 і 32,0 %, всі Р<0,01). Треба підкреслити відсутність достовірних відмінностей усіх показників гемодинаміки та систолічної функції ЛШ у хворих 1-ї та 2-ї груп на початку дослідження (Р>0,05).

На 28-му добу ІМ у хворих обох груп суттєво зменшилися, порівняно з початковими, ЧСС, САТ і ДАТ (Р<0,01), які не відрізнялися від значень у здорових (Р>0,05).

Динаміка показників систолічної функції і ремоделювання ЛШ у 1-й та 2-й групах на 28-му добу ІМ була різною. У хворих 1-ї групи, які отримували метопролол, КДІ збільшився на 11,8 %, а діаметр ЛП – на 12,4 % від вихідних значень (Р<0,01) без суттєвих змін КСІ, УІ, ФВ, у той час як при терапії бісопрололом збільшення КДІ на 5,8 % супроводжувалося зменшенням КСІ на 7,6 %, діаметра ЛП на 5,1 %, збільшенням УІ та ФВ (відповідно на 25,2 %, Р<0,05, і на 18,6 %, Р<0,01).

Як наслідок, на 28-му добу лікування у хворих 2-ї групи порівняно із 1-ю величини КДІ, КСІ та діаметра ЛП виявилися значно меншими (відповідно на 6,7; 14,6 та 18,1 %, Р<0,05), а УІ і ФВ – більшими (на 9,0 %, Р<0,05, та 12,8 %, Р<0,01).

У хворих на гострий ІМ із зубцем Q обох груп, порівняно із здоровими, у 1-шу добу захворювання відзначали значне підвищення у сироватці крові рівнів СРБ (відповідно у 17,6 та 17,9 разу) та ІЛ-6. Аналогічну закономірність відзначено щодо рівня NT-pro-ANP, який був більший відповідно в 6,0 та 6,1 разу (всі Р<0,001). Суттєвих відмінностей середніх рівнів усіх трьох лабораторних показників, як і показників гемодинаміки, у хворих 1-ї та 2-ї груп не виявлено (Р>0,05).

На 28-му добу лікування із використанням різних b-адреноблокаторів було відзначено достовірне зниження порівняно з вихідними даними рівнів СРБ: у хворих 1-ї групи – в 1,8 разу, у хворих 2-ї групи – в 2,8 разу, ІЛ-6 – відповідно у 1,5 і 2,3 разу (Р<0,01). Проте достовірне зниження рівня ПНУФ було виявлено тільки у 2-й групі.

Хоча жоден з показників у хворих обох груп не нормалізувався, середні рівні всіх трьох лабораторних показників у хворих 2-ї групи на 28-му добу стали значно нижчими, ніж у хворих 1-ї групи: СРБ – на 33,7 %, ІЛ-6 – на 35,7 % (Р<0,01), NT-proANP – на 16,6 % (Р<0,05).

У 1-шу добу ІМ встановлено прямий кореляційний зв'язок між усіма трьома лабораторними показниками та КДІ ЛШ, ПНУФ і діаметром ЛП, а також зворотний зв'язок між вихідним рівнем ПНУФ, СРБ та ІЛ-6 з ФВ ЛШ, особливо тісні між ПНУФ та КДІ, ПНУФ і діаметром ЛП, ПНУФ і ФВ. Усі ці кореляційні зв'язки збереглися і на 28-му добу.

Відзначено підвищення рівнів СРБ та ІЛ-6 у 1-шу добу ІМ із зубцем Q ФВ менше 45 % відповідає даним інших дослідників [5, 25]. Це свідчить про наявність суттєвих проявів системного імунного запалення, зумовленого, очевидно, більшою мірою розвитком асептичного запалення у вогнищі некрозу, яке призвело до систолічної дисфункції ЛШ, та меншою мірою – дестабілізацією бляшки в інфарктзалежній вінцевій артерії. Підтвердженням цього може бути відзначена нами кореляція обох маркерів запалення із КДІ та ФВ ЛШ.

Встановлене у нашому дослідженні підвищення рівня ПНУФ у 1-шу добу ІМ із зубцем Q відповідає наведеним у літературі результатам поодиноких досліджень цього показника при ІМ [10, 25].

Достовірний зв'язок між рівнем ПНУФ у 1-шу добу ІМ і такими показниками внутрішньосерцевої гемодинаміки, як КДІ, діаметр ЛП і ФВ, підтверджує значущість ПНУФ [6] як маркера вираженості дисфункції міокарда у хворих на ІМ із зубцем Q, у більшості з яких (58,3 %) були відсутні клінічні ознаки ГЛШН, що має важливе практичне значення.

На 28-му добу захворювання у групі хворих, які застосовували бісопролол, спостерігали достовірне зниження рівня ПНУФ, що супроводжувалося покращанням систолічної функції ЛШ і зменшенням постінфарктного ремоделювання ЛШ (КДІ). На відміну від цього, у групі хворих з ФВ менше 45 %, які приймали метопролол, значно підвищений у 1-шу добу ІМ рівень ПНУФ практично не змінився і на 28-му добу, що може бути пов'язано із збереженням підвищеного напруження міокарда передсердь унаслідок збереження систолічної дисфункції ЛШ та збільшення його дилатації (КДІ).

Під впливом лікування на 28-му добу відзначали достовірне зниження рівнів СРБ та ІЛ-6 в обох групах хворих, яке було більш виражене в групі застосування бісопрололу. Цей ефект, очевидно, був зумовлений саме бісопрололом, оскільки частота супутньої терапії статинами та інгібіторами АПФ, що мають протизапальну дію, була однаковою в обох групах.

Отже, можна зробити висновок про більш виражений коригуючий вплив бісопрололу порівняно з метопрололом на систолічну дисфункцію ЛШ та його ремоделювання у хворих на ІМ із зниженням ФВ, що супроводжується зниженням рівня ПНУФ та більш істотним зменшенням активності системного запалення.

Отримані нами дані підтверджують тезу про відсутність ефекту "класу" в різних b-адреноблокаторів, зокрема при систолічній дисфункції ЛШ та СН, і певною мірою збігаються із результатами багатоцентрового дослідження COMET [16], у якому виявлено більш виражений клінічний ефект карведилолу порівняно з метопрололу тартратом у хворих із ХСН.

З огляду на більшу ефективность бісопрололу порівняно з метопрололом у зменшенні систолічної дисфункції ЛШ, нейрогуморальної активації і системного запалення, а також безпечність та добру переносність у гострий період ІМ при використаній схемі титрування, доцільно рекомендувати більш розширене застосування цього b-адреноблокатора у лікуванні хворих на ІМ.

Висновки

У 1-шу добу гострого інфаркту міокарда із зубцем Q у хворих із фракцією викиду менше 45 % і гострою лівошлуночковою недостатністю І–ІІ класу відзначається підвищення рівнів у сироватці крові маркерів запалення – С-реактивного білка та інтерлейкіну-6, а також передсердного натрійуретичного фактора, ступінь якого корелює з вираженістю змін кінцеводіастолічного індексу і фракції викиду лівого шлуночка.

Лікування бісопрололом у хворих на інфаркт міокарда із зубцем Q з фракцією викиду менше 45 % протягом 28 діб супроводжується більш вираженою, ніж при використанні метопрололу тартрату, позитивною динамікою рівнів у сироватці крові С-реактивного білка, інтерлейкіну-6, а також передсердного натрійуретичного фактора, що асоціюється зі збільшенням фракції викиду і гальмуванням дилатації лівого шлуночка.

Література

1.Амосова К.М., Безродний А.Б., Прудкий І.В., Кудлай В.Д. Порівняльна оцінка впливу бісопрололу та метопрололу на ремоделювання та систолічну функцію лівого шлуночка у хворих на Q-інфаркт міокарда із фракцією викиду менше 45 % при тривалому спостереженні // Серце і судини. – 2007. – № 4. – С. 38-45.

2.Коваленко В.М. Стан здоров'я народу України у зв'язку із хворобами системи кровообігу та можливі шляхи його покращення. Аналітично-статистичний посібник для лікарів-кардіологів, ревматологів, теарпевтів загальної практики. – К., 2004. – С.124.

3.Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Гавриленко Т.И. Взаимосвязь уровней провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка и развития ранней постинфарктной дилатации полости левого желудочка сердца // Укр. кардіол. журн. – 2004. – № 4. – Р. 27-33.

4.Пархоменко О.М., Гур'єва О.С., Шумаков О.В., Іркін О.І. Клініко-інструментальні маркери оцінки несприятливого перебігу госпітального періоду гострого інфаркту міокарда // Укр. кардіол. журн. – 2005. – № 6. – Р. 35-42.

5.Anzai T., Yoshikawa T., Shiraki H. et al. С-reactive protein as a predictor of infarct expansion and cardiac rupture after a first Q-wave acute myocardial infarction // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 778-784.

6.Bonarjee V.V., Omland T., Nilsen D.W. Left ventricular volumes, ejection fraction, and plasma proatrial natriuretic factor (1-98) after withdrawal of enalapril treatment initiated early after myocardial infarction. CONSENSUS II Multi-Echo Study Group // Brit. Heart J. – 1995. – Vol. 73, № 6. – P. 506-510.

7.Dargie H., Colucci W. et al. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial // Lancet. – 2001. – Vol. 357. – P. 1385-1390.

8.Finkel M.S., Oddis C.V., Jacob T.D. et al. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide // Science. – 1992. – Vol. 257. – P. 387-389.

9.Foy S.G., Crozler I.G., Richards A.M. et al. Neurohormonal changes after acute myocardial infarction: Relationships with haemodynamic indices and effects of ACE inhibition (PRACTICAL Study) // Eur. Heart J. – 1995. – Vol. 16. – P. 770-778.

10.Hall C., Cannon Cp., Forman S., Braunwald E. Prognostic value of N-terminal proatrial natriuretic factor plasma levels measured within the first 12 hours after myocardial infarction. Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) II Investigators. University of Oslo, Norway // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1995. – Vol. 26. – P. 1452-1456.

11.Hirano H., Yoshida K., Kishimoto T., Taga T. Continuous activation of gp 130, a signal-transducing receptor component for interleukin-6-related cytokines, causes myocardial hypertrophy in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1995. – Vol. 92. – P. 4862-4866.

12.Kishimoto T. The biology of interleukin-6 // Blood. – 1989. – Vol. 74. – P. 1-10.

13.Lindmark E., Diderholm E. Relationship between interleukin-6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease. Fragminand Fast Revascularisation During Instability in Coronary Artery Disease II (FRISCII) Trial // JAMA. – 2001. – Vol. 286, № 17. – P. 2107-2113.

14.Lopez-Sendon J. Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 1341-1362.

15.Maruo N., Morita I., Shirao M., Murota S. IL-6 increases endothelial permeability in vitro // Endocrinology. – 1992. – Vol. 219. – P. 710-714.

16.Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J.G.F. et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomized controlled trial // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 7-13.

17.Puhakka M., Magga J., Hietacorpi S. Interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha in relation to myocardial infarct size and collagen formation // J. Cardiac Failure. – 2003. – Vol. 9, № 4. – P. 325-332.

18.Report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, Developed in Conjunction with the European Association of Echocardiography. Roberto M. Lang // J. Amer. Soc. Echocardiogr. – 2005. – Vol. 18. – P. 1440-1463.

19.Ridker P., Rifai N., Stampfer M. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 1767-1772.

20.Rouleau J.L., Hall С. N-Terminal proatrial natriuretic factor an independent predictor of long-term prognosis after myocardial infarction. Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) Study // Circulation. – 1994. – Vol. 89. – P. 1934-1942.

21.Suleiman M., Khatib R. Early inflammation and risk of long-term development of heart failure and mortality in survivors of acute myocardial infarction. Predictive role of C-reactive protein. // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2006. – Vol. 47. – P. 962-968.

22.Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J. Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. CONSENSUS I Trial Study Group // Circulation. – 1990. – Vol. 82. – P. 1730-1736.

23.The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Frans Van de Werf et al // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 28-66.

24.Tsutamoto T., Hisanaga T., Wada A. Interleukin-6 spillover in the peripheral circulation increases with the severity of heart failure, and the high plasma level of interleukin-6 is an important prognostic predictor in patients with congestive heart failure // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1998. – Vol. 31, № 2. – P. 391-398.

25.Vantrimpont P., Rouleau J.L., Pfeffer M. Additive beneficial effects of beta-blockers to angiotensin-converting enzyme inhibitors in the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) Study. SAVE Investigators // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1997. – Vol. 29. – P. 229-236.

26.Vantrimpont P., Rouleau J.L., M. Pfeffer et al. Two-year time course and significance of neurohumoral activation in the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) Study // Eur. Heart J. – 1998. – Vol.19. – P. 1552-1563.

К.М. Амосова, А.Б. Безродний, І.В. Прудкий,Т.І. Гавриленко, О.М. Корніліна, В.Д. Кудлай, О.Б. Запорожець, О.М. Герула.

• Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ;
• Національний науковий центр "Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска" АМН України, м. Київ;
• Центральна міська клінічна лікарня м. Києва.

Укркардіо