Ацетилсалициловая кислота и астма: педиатрические аспекты

Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук

Детская городская поликлиника №102, Москва

Ацетилсалициловая кислота была синтезирована F. Hoffmann в 1897 г. Вскоре после этого были описаны связанные с ее приемом случаи развития отека Квинке (Hirschberg, 1902), бронхоспазма (Barnett, 1905). Позже Widal и Lermayez (1922) ввели термин «аспириновая триада», подразумевающий сочетание бронхиальной астмы (БА), назальных полипов и непереносимости ацетилсалициловой кислоты. Сегодня в литературе этот феномен встречается под различными названиями: анальгетика-астма-синдром, аспириновая идиосинкразия, синдром Samter, аспирин-индуцированная астма, аспириновая астма и т. п.

Непереносимость НПВП - одна из наиболее распространенных причин лекарственной аллергии: у взрослых она составляет ~36% и занимает второе место по частоте развития после антибиотиков. Для некоторых больных БА непереносимость НПВП является фактором, провоцирующим тяжелое течение заболевания, развитие кортикозависимости и повышенную смертность. В последние годы в западной литературе широко обсуждается также вопрос о взаимосвязи между развитием БА и частотой приема парацетамола (ежедневно/еженедельно) взрослыми, беременными женщинами. Так, наиболее высокий показатель продажи парацетамола в англоязычных странах за последнюю декаду положительно коррелировал с симптомами БА, экземы и аллергического ринита у подростков и взрослых.

Принято считать, что ацетилсалициловая кислота в редких случаях вызывает обострение БА у детей (GINA, 2002) [5]. В Национальной программе России по БА (1997) говорится о том, что у 12-28% детей с БА отмечается непереносимость НПВП. Эти данные приводятся со ссылкой на работу G. Rachelefsky и соавт. и получены после проведения детям с БА провокационного теста ацетилсалициловой кислотой per os. В отечественной литературе аспириновая астма у детей впервые описана проф. С. Ю. Кагановым и соавт. в 1988 г.

Известно, что в диагностике непереносимости ацетилсалициловой кислоты и аспириновой астмы большую роль играет «проблемно-ориентированный анамнез» (фармакологический + аллергологический). Выводы относительно распространенности непереносимости НПВП среди детей с БА мы делали на основе собственного наблюдения: результатов ретроспективного анализа историй болезни 610 пациентов в возрасте 6-13 лет, наблюдавшихся амбулаторно в Респираторном центре г. Москвы. Было установлено, что 3% детей с БА имели в анамнезе различные клинические проявления непереносимости анальгетиков (кожные, респираторные, гастроинтестинальные или смешанные). Классический симптомокомплекс аспириновой триады был выявлен у 0,3% обследованных детей. Почти во всех случаях имели место гиподиагностика непереносимости НПВП при отсутствии у врачей сведений относительно ее клинических проявлений, а также особенностей терапии больных аспириновой астмой. Между тем аспириновая астма представляет собой очень важную проблему для клинической медицины: у большинства таких пациентов велик риск развития тяжелых, угрожающих жизни обострений; они чаще других нуждаются в длительной глюкокортикоидной терапии.

Учитывая выше сказанное, в настоящем обзоре мы суммируем сведения, касающиеся современных представлений о патогенезе, диагностике, лечении и профилактике аспириновой астмы у детей.

Эпидемиология

Точные эпидемиологические исследования, посвященные непереносимости анальгетиков у детей и взрослых, не проводились. Непереносимость НПВП рассматривается как причина обострений хронической крапивницы и отека Квинке у 21-30% детей и 8-89% взрослых. Считается, что чувствительность к ацетилсалициловой кислоте (другим НПВП) может не только стать причиной развития хронической крапивницы или ангиоотека, но и приводить к усилению уже существующей уртикарии у больного или действовать как кофактор реакции на пищу или физическую нагрузку, которые могут спровоцировать возникновение крапивницы. Непереносимость НПВП отмечается примерно у 14-23% больных с назальным полипозом, но без БА. Среди больных, страдающих БА в сочетании с полипозным риносинуситом, ацетилсалициловая кислота вызывала приступ удушья в 78% случаев.

Показатели распространенности аспирин-индуцированного бронхоспазма у детей с БА могут широко варьировать. Так, R. Pearson и J. Schull, исследовавшие влияние ацетилсалициловой кислоты, проводя провокационный тест у 32 и 90 больных БА детей в возрасте 1-9 лет, ни в одном случае не выявили бронхоспазма, вызванного ее приемом. Лишь у 1,9% из 1300 детей с БА в ходе другого исследования был выявлен положительный аспириновый тест. Напротив, в ходе двойного, слепого исследования, в котором принимало участие 54 ребенка с БА, у 13% отмечалось аспирин-индуцированное снижение объема форсированного выдоха в 1 с (ОФВ1). По данным Т. Fischer, из 25 больных только у 6 (24%) был получен положительный провокационный тест с ацетилсалициловой кислотой и ацетаминофеном.

Следует выделить три наиболее важных момента, которые не были учтены в приведенных выше исследованиях:

• гетерогенность больных БА детей, включенных в исследование (имеют ли место непереносимость анальгетиков, назальные полипы, наследственную непереносимость НПВП по данным анамнеза);

• возраст детей (важно учитывать пубертатный период развития ребенка);

• критерии отбора больных, которые различались во всех проведенных исследованиях.

Имеет значение также доза принимаемого препарата, в том числе и ацетаминофена. Показано, например, что у 12 из 42 взрослых больных БА побочный эффект наблюдался при приеме 1000 мг парацетамола, тогда как доза 500 мг не вызывала каких-либо нежелательных проявлений.

Аспириновой триадой страдают 3-10% взрослых больных БА, а среди стероидозависимых пациентов положительная реакция на провокацию ацетилсалициловой кислотой подтверждалась у 40% из них. 25% больных, находившихся на искусственной вентиляции легких по поводу тяжелого обострения БА, имели непереносимость ацетилсалициловой кислоты, о которой во многих случаях не подозревали ни сами больные, ни врачи.

Патогенез

Сегодня не существует общепринятой теории, объясняющей этиологию и патогенез аспириновой астмы, а также механизмы развития непереносимости анальгетиков.

Провоцирующую роль НПВП как бронхоконстрикторного фактора связывают с инактивацией фермента циклооксигеназы (ЦОГ), что приводит к гиперпродукции лейкотриенов (Лт) и появлению бронхоспазма (реже - уртикарной сыпи). Эти реакции напоминают гиперчувствительность немедленного типа и по сути своей являются аллергическими (БА, крапивница, ангиоотек). Однако даже у больных с диагностированным атопическим или иммунным заболеванием, имеющих в анамнезе непереносимость НПВП, не доказано наличие специфических антител к ацетилсалициловой кислоте. Лишь в одной работе приводятся данные о специфических IgЕ- и IgG-антителах к пиразолону и салицилату, тогда как все другие авторы рассматривают непереносимость анальгетиков как нереагиновую реакцию с клиникой аллергических проявлений. Выявляемая у больных аспириновой астмой высокая степень сенсибилизации к аэроаллергенам к моменту появления назального полипоза и непереносимости НПВП обычно исчезает. У 1/3 таких взрослых больных аспириновой астмой в анамнезе встречались такие сопутствующие заболевания, как хроническая крапивница, пищевая, лекарственная или контактная аллергии. Возможно, это объясняется локализацией гена ЛтС4-синтазы - конечного энзима продукции цистеиновых Лт - в 5g хромосоме, в непосредственной близости от генов ИЛ-3, -4, -5, играющих важную роль в развитии аллергических реакций.

Одним из характерных морфологических признаков аспириновой астмы считают повышение экспрессии мРНК, а также уровня тучных клеток и эозинофилов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, которые, предположительно, и являются основными источниками продукции Лт и цитокинов. В бронхиальном биоптате взрослых больных аспириновой астмой содержание эозинофилов было в 4 раза выше, чем у больных БА с нормальной толерантностью анальгетиков. Данные об экспрессии циклооксигеназы-1 и -2 в бронхоальвеолярных смывах и биоптате слизистой бронхов у аспирин-чувствительных и толерантных больных БА довольно противоречивы. Экспрессия фермента ЛтС4-синтазы в биопсийном материале бронхов была в 5 раз больше у больных аспириновой астмой, по сравнению с пациентами с БА, и в 19 раз выше, чем у здоровых лиц. Кроме того, большинство больных аспириновой астмой имели в 2-10 раз более высокий исходный уровень ЛтЕ4 и ЛтС4 в моче и назальной лаважной жидкости, чем аспирин-толерантные пациенты. Однако тяжелое обострение неаспириновой БА также сопровождается увеличением содержания ЛтЕ4 в моче как у детей, так и у взрослых. Кроме того, не у всех больных БА, имеющих непереносимость анальгетиков, наблюдается повышение уровня ЛтС4 в назальной жидкости или подтверждается большая чувствительность рецепторов бронхов при ингалировании ЛтD4 и ЛтС4. Подобные изменения в метаболизме арахидоновой кислоты можно выявить также у ряда практически здоровых лиц, не имеющих повышенную чувствительность к анальгетикам. Для развития БА или крапивницы нужны дополнительные факторы (возможно, речь идет о нарушении функции гепатобилиарной системы).

Повышенный риск возникновения свистящего дыхания у детей раннего возраста, чьи мамы во время беременности часто применяли парацетамол, связывают с истощением глютатиона в легочной ткани и подавлением его антиоксидантных свойств.

У больных аспириновой астмой не найдены изменения в фармакологических свойствах или биотрансформации ацетилсалициловой кислоты. Как правило, астматические симптомы могут развиться и при приеме анальгетиков другой химической структуры.

Таким образом, хотя патогенез аспириновой астмы окончательно не выяснен, сегодня наиболее распространенной можно считать теорию ингибирования НПВП фермента циклооксигеназы с последующим накоплением в респираторном тракте сульфидопептидных лейкотриенов, вызывающих у больных формирование обструктивного синдрома.

Наследственный путь передачи аспириновой астмы не доказан. А. Е. Богорад и соавт. описывают семейную форму аспириновой астмы у нескольких поколений больных.

Диагностика

Лабораторная диагностика непереносимости НПВП и самой аспириновой астмы по-прежнему достаточно сложна. «Золотым» стандартом признан провокационный пероральный тест ацетилсалициловой кислотой или ингаляционный тест лизин-ацетилсалициловой кислотой - с последующим исследованием функциональных показателей легких и определением уровня ЛтC4, ЛтE4 в моче и назальной лаважной жидкости. Данные G. Rachelefsky о частоте распространенности непереносимости НПВП у детей с БА (14-28%), приводимые в рамках Национальной программы России, были получены в ходе 4-часового изучения воздействия 300 мг аспирина per os на бронхиальную проходимость у больных, принимавших ингаляционные кортикостероиды или кромоны. Аспирин-индуцированный бронхоспазм диагностирован авторами на основании одного из следующих признаков: снижения после приема ацетилсалициловой кислоты ОФВ1 более чем на 30% и МОС25-75 на 20% по сравнению с базальным уровнем; снижения функциональных показателей легких, продолжавшегося на протяжении всего периода тестирования; вынужденного прекращения тестирования из-за острого бронхоспазма, развившегося у больного в ответ на прием ацетилсалициловой кислоты.

Однако провокационный тест ацетилсалициловой кислотой у ряда больных может вызвать парадоксальную реакцию в виде бронходилатации, которая в дальнейшем обычно заканчивается бронхоконстрикцией.

Тяжесть респираторных проявлений у больных БА, как правило, зависит от антициклооксигеназной активности НПВП, дозы и пути их введения.

При приеме комбинированных анальгетиков побочные реакции могут быть связаны с входящими в их состав эмульгаторами, витаминами, седативными и консервирующими веществами; играют также роль сопутствующие заболевания печени, желудочно-кишечного тракта, физические /психоэмоциональные стрессы у больного и т. д.

Нередко непереносимость анальгетиков можно диагностировать только на основании данных положительного фармакологического анамнеза (побочные эффекты НПВП, развившиеся в разное время после их приема).

Кожная проба на лизин-аспирин дает отрицательную реакцию. Уровень общего IgЕ крови у детей и взрослых больных с аспириновой астмой ничем не отличался от этого показателя у контрольной группы больных БА с нормальной переносимостью анальгетиков, однако содержание IgG4 в крови было вдвое выше у лиц с аспириновой астмой.

Болезнь начинается как вазомоторный круглогодичный ринит/риносинусит, который персистирует месяцами, иногда годами. Вначале в назальной жидкости у таких пациентов находят много эозинофилов (60-80%), позже (через несколько месяцев - три года) у них развиваются назальные полипы, при которых количество эозинофилов снижается примерно вдвое. В дальнейшем обычно присоединяются симптомы БА и непереносимости НПВП.

У детей клиническая симптоматика назального полипоза у детей и взрослых ничем не отличается; однако у маленьких пациентов прежде всего следует исключить наличие муковисцидоза и синдрома неподвижности ресничек. По данным A. Szczeklik соавт., из 330 взрослых больных аспириновой астмой 77% имели симптомы ринита, которые появлялись в возрасте 20-40 лет. При этом заложенность носа и насморк, а также снижение обоняния и чихание были наиболее типичными симптомами (89-92%), тогда как локальная синусная боль у больных отмечалась реже.

Первые симптомы непереносимости НПВП обычно возникают в возрасте 30-40 лет, чаще у женщин. Большинство таких больных (~60%) имеют в анамнезе хроническую крапивницу, у 70% находят повышенное количество эозинофилов в мокроте.

Непереносимость НПВП может проявиться в виде:

• кожных симптомов (различные экзантемы, вплоть до синдрома Лайелла, фотоаллергические реакции, отек Квинке, уртикарная сыпь; васкулиты - пигментная пурпура, узелковая эритема);

• системных реакций (анафилактический шок);

• респираторных проявлений (включая затруднение дыхания, в том числе носового, ринорею, удушье);

• гастроинтестинальной симптоматики (тошнота, рвота, абдоминальная боль, может наблюдаться повышение температуры тела);

• смешанной формы.

Как правило, у больных аспириновой астмой в течение первых 30 мин - 4 ч после приема НПВП возникают острый бронхоспазм, покраснение лица, глаз, ринорея, периорбитальный отек. Приступы астмы учащаются, в дальнейшем в ответ на прием анальгетика могут возникать угрожающие жизни состояния (анафилактический шок, астматический статус, летальный исход). БА у аспирин-чувствительных больных приобретает прогрессирующее тяжелое течение, что довольно часто требует назначения системных глюкокортикостероидов.

Кожные и гастроинтестинальные симптомы в результате непереносимости НПВП обычно появляются позже - через 6-24 ч и даже один-два дня после их приема.

Одновременный прием β2-агонистов, антигистаминных и метилксантиновых препаратов замедляет клинические проявления непереносимости НПВП у больных БА, а теофедрин оказывает двухстадийное действие: обычно больные сначала отмечают улучшение бронхиальной проходимости, затем у них наступает бронхоспазм.

Описаны случаи возникновения анафилактического шока после введения больным аспириновой астмой гидрокортизона сукцината.

Считают, что соли бензойной кислоты, содержащиеся в большом количестве продуктов (консервы, кондитерские изделия и др.), являются причиной обострений болезни у 30-50% больных аспириновой астмой. Тартразин не ингибирует активность циклооксигеназы и не дает перекрестной реакции с ацетилсалициловой кислотой, тогда как возможность подобной связи между сульфитами и ацетилсалициловой кислотой не исключается.

Проявления непереносимости НПВП у больных могут исчезать спонтанно, однако такие случаи довольно редки, а аспириновой астмой пациенты страдают пожизненно.

Прежде всего пациенты с непереносимостью анальгетиков и аспириновой астмой не должны принимать НПВП, а также продукты, содержащие природные салицилаты (грейпфрут, малина, яблоки, ревень и т. д.).

В качестве альтернативных средств рекомендуют использовать парацетамол и современные НПВП, селективно ингибирующие циклооксигеназу-2: нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб (их разрешено назначать детям старше 12 лет), хотя в высоких дозах они также могут спровоцировать бронхоспазм у чувствительных лиц.

Изолированные или диффузные назальные полипы лечат в основном топическими стероидами и/или проводят эндоскопическую эндоназальную полисинусотомию. «Хотя доказано, что ни самая тщательная операция, ни кортикостероидная терапия не в состоянии излечить полипозный риносинусит, однако они дают возможность значительно улучшить качество жизни больных и удлинить промежутки между рецидивами. Группа ведущих ученых мира рекомендует следующую схему этапного лечения полипозного синусита: первая-вторая стадия - интраназальные кортикостероиды; третья стадия - короткий курс системной глюкокортикоидной терапии + назальные кортикостероиды; если терапия неэффективна - хирургическое лечение (Position statemet on nasal polyps, 1994). Короткий курс общей кортикостероидной терапии, называемый «медикаментозная полипотомия», широко применяется в лечении полипозного риносинусита, причем считается, что его эффективность не уступает эффекту инструментальной полипотомии (T. Lindhalt et al., 1988; K. Holmgren, G. Karksson, 1994). Эта позиция является общепринятой практически во всем мире, но пока с большим трудом завоевывает свое место в умах отоларингологов в России и бывших республиках СССР (цитируется по А. С. Лопатину).

Следует помнить о том, что полипэктомия может стать причиной тяжелого обострения БА.

По данным A. Szczeklik соавт., взрослые больные аспириновой астмой, проживающие в Европе, имеют в анамнезе ~2-3 полипэктомии. Мы наблюдали двоих детей в возрасте 11 и 14 лет с диагнозом аспириновой астмы, перенесших 10 и 15 полипэктомий соответственно.

В лечении аспириновой астмы иногда используют кромоны.

Установлено, что блокаторы лейкотриеновых рецепторов способствуют улучшению не только клинических симптомов БА и показателей спирометрии, но и экстрапульмональных проявлений заболевания (назальные, гастроинтестинальные, кожные симптомы). Однако следует помнить о том, что примерно у 1/3 пациентов чувствительность к антилейкотриеновым препаратам поначалу может не проявляться: обычно этот показатель оценивается к концу 3-4-й недели от начала их приема.

В литературе нет данных о терапевтической эффективности у больных аспириновой астмой сочетанного применения блокатора лейкотриеновых рецепторов и ингибитора фермента липооксигеназы, например зилеутона, зафирлукаста и монтелукаста.

У большей части больных с аспириновой триадой имеет место тяжелое течение БА, которое требует назначения гормональной терапии. Так, по данным A. Szczeklik и соавт., из 360 таких больных 80% принимали ингаляционные кортикостероиды, а 1/3 нуждались в их пероральном приеме; лечение иммуносупрессирующим препаратом циклоспорином А не способствовало снижению зависимости от стероидов.

Последние исследования подтверждают комплементарный эффект при сочетанном применении антилейкотриеновых и гормональных средств в терапии больных БА, в том числе и с аспириновым вариантом течения астмы.

У больных с аспириновой астмой, имеющих высокую сенсибилизацию к аэроаллергенам, при проведении специфической аллерговакцинации причинно-значимыми аллергенами может быть достигнут хороший клинический эффект.

При классическом симптомокомплексе (риносинусит + назальный полипоз + БА + эозинофилия) эффективна десенситизация аспирином. Регулярный прием определенных доз аспирина оказывает down-регулирующее влияние на уровень рецепторов цистеиновых лейкотриенов. Этот метод лечения взрослых больных аспириновой астмой способствовал у 2/3 из них снижению проявлений риносинусита, а у 1/2 - клинической симптоматики заболевания. Особенно хороший эффект десенситизации достигается у больных аспириновой астмой, имеющих в анамнезе полипотомию. При анафилактической реакции на анальгетики десенситизация ацетилсалициловой кислотой противопоказана.

В литературе последних лет появились сообщения о том, что ацикловир - препарат, ингибирующий ДНК-полимеразу вируса герпеса, - помогает предотвратить развитие бронхоспазма и снизить уровень ЛтЕ4 в моче у больных аспириновой астмой. У таких пациентов предварительное вдыхание сальметерола оказывает мощный бронхопротективный эффект при проведении провокационного теста лизин-ацетилсалициловой кислотой.

Проведенный нами 8-недельный курс лечения рокситромицином у взрослых больных с аспириновой астмой позволил достоверно уменьшить симптоматику заболевания и снизить количество эозинофилов в крови и мокроте. Хотя влияния препарата на экскрецию ЛтЕ4 в моче при этом не отмечалось, воздействие на эозинофильную инфильтрацию респираторного тракта может представлять собой новый подход к терапии аспириновой астмы. Мизопростол - аналог простагландина Е2 - не улучшает клиническое течение аспириновой астмы и не влияет на метаболизм аспирина.

Распространенность аспириновой астмы в детском возрасте, особенности ее течения, а также многие неясные вопросы терапии этой очень сложной формы БА требуют дальнейших исследований, накопления и обобщения фактов.