Метаболизм оксида азота и эндотелиальная дисфункция у больных с эссенциальной гипертензией c признаками ремоделирования левого желудочка.

Формирование и прогрессирование эссенциальной гипертензии (ЭГ) сопровождается изменениями гемодинамических и гуморальных факторов, своевременное выявление которых позволяет, с одной стороны, правильно оценить тяжесть заболевания, а с другой – эффективно его корректировать.

Нарушение метаболизма оксида азота (NО) и эндотелиальная дисфункция являются важными звеньями патогенеза ЭГ. NО – самый мощный из известных эндогенный вазодилататор, однако его уровень при ЭГ может изменяться по-разному. Так, в ряде исследований выявлено снижение в периферической крови содержания NО, судя по уровню его стабильных метаболитов – нитритов и нитратов [8, 16], с другой стороны, имеются сообщения о их повышении [2, 7], причем четких связей и корреляций не выявлено.

Целью исследования было оценить уровень NО по содержанию его стабильных метаболитов в крови у больных с эссенциальной гипертензией и признаками гипертонического ремоделирования сердца в зависимости от особенностей клинического течения заболевания и состояния эндотелийзависимой вазодилатации.

Материал и методы

В исследование вошли 67 больных (46 мужчин и 21 женщина) с мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией (офисное систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление (АД) – соответственно (160,6±7,95) и (96,6±4,8) мм рт. ст.). Возраст обследованных в среднем составил (53,43±4,96) года, анамнез ЭГ – (6,93±2,4) года. Признаков явного ожирения у лиц, вошедших в исследование, не обнаружено, хотя индекс массы тела в среднем по группе свидетельствовал об избыточной массе тела – (28,9±2,8) кг/м2. Ни у одного из пациентов не выявили клинических признаков ишемической болезни сердца либо других заболеваний, требующих приема лекарственных средств.

Наряду с врачебным осмотром и рутинным клиническим обследованием с измерением офисного АД, всем больным проводили амбулаторное суточное мониторирование АД (СМАД) на аппарате EC–3H/ABP (Labthech, Венгрия) с определением стандартных показателей [1].

Всем больным выполняли допплерэхокардиографическое исследование и дуплексное сканирование общих сонных артерий на аппарате Toshiba Nemio 20 (Япония).

При допплерэхокардиографии запись и расчеты параметров выполняли в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии [12]. Определяли конечносистолический и конечнодиастолический размеры левого желудочка (ЛЖ), толщину задней стенки (ТЗС) ЛЖ и межжелудочковой перегородки (ТМЖП), рассчитывали относительную толщину стенок (ОТС), массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) методом PennCube; показатели внутрисердечной и системной гемодинамики: конечнодиастолический (КДО) и конечносистолический (КСО) объемы ЛЖ, ударный объем и фракцию выброса (ФВ) ЛЖ, объемно-массовое соотношение КДО/ММЛЖ, общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). КДО, КСО, ММЛЖ относили к площади поверхности тела с расчетом соответствующих индексов: ИКДО, ИКСО, ИММЛЖ. Критерием гипертрофии ЛЖ считали ИММЛЖ более 125 г/м2 для мужчин и 110 г/м2 для женщин [18].

Для оценки диастолического наполнения ЛЖ использовали импульсно-волновое исследование трансмитрального потока с цветным картированием, а также тканевое допплеровское исследование диастолического подъема основания ЛЖ в апикальной 4-камерной позиции с контрольным объемом в латеральной части митрального кольца. При этом оценивали скорости раннего (Е) и предсердного (А) наполнения ЛЖ, их соотношение (Е/А), время замедления раннедиастолического потока (DT) и время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT). Соответственно, при тканевом исследовании определяли аналогичные показатели для движения митрального кольца: Е’, А’, Е’/А’, IVRT’. Для исключения влияния ЧСС на показатели DT, IVRT/IVRT‘ их величины соотносили с интервалом RR. При цветном картировании трансмитрального кровотока (М-режим) определяли скорость распространения раннедиастолического потока Vp.

Для оценки процессов сосудистого ремоделирования выполняли дуплексное сканирование общих сонных артерий с помощью линейного датчика с частотой 9 МГц. Вычисляли толщину комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии общепринятым методом [6]. Пограничным значением считали толщину КИМ 0,9 мм [18].

Уровень нитритов и нитратов как показателей содержания NО в организме определяли в сыворотке венозной крови методом, базирующимся на восстановлении нитратов до нитритов с определением последних реакцией с реактивом Гриса. Рассчитывали показатели суммарного уровня нитритов-нитратов, нитрит- и нитрат-аниона. Полученные данные сравнивали с результатами контрольной группы, в которую вошли 12 практически здоровых лиц (8 мужчин, 4 женщины) в возрасте, сопоставимом с таковым у больных основной группы (в среднем (51,3±6,7) года). Параллельно в сыворотке крови изучали содержание общего холестерина и триглицеридов, а также креатинина.

Для оценки эндотелиального механизма регуляции сосудистого тонуса 27 больным была выполнена проба потокзависимой (эндотелийзависимой) вазодилатации по методике D.S. Celermajer и соавторов [13]. К активации эндотелиального механизма приводит раздражение эндотелия вследствие деформации сосудистой стенки в момент «гемодинамического удара» при быстрой декомпрессии просвета артерии. В ответ выделяется ряд эндотелийзависимых вазоактивных медиаторов, среди которых основную дилататорную реакцию обеспечивает NО. С помощью линейного датчика 9 МГц диаметр плечевой артерии измеряли в продольном сечении на 2–5 см выше локтевого сгиба в состоянии покоя за 30 с до компрессии, вызванной с помощью манжеты сфигмоманометра, наложенной выше места визуализации плечевой артерии и накачанной до давления, на 50 мм рт. ст. превышающего систолическое. Продолжительность компрессии составляла 5 мин. Диаметр плечевой артерии определяли на 60-й секунде после удаления воздуха из манжеты. Изменения диаметра сосуда оценивали в процентном отношении к исходной величине. Нормальным считали прирост диаметра плечевой артерии более 10 %.

Полученные результаты представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение (M±SD). Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета Statistica 6.0. Для оценки различий между группами в количественных признаках при распределении, близком к нормальному, применяли критерий Стьюдента, в остальных случаях – непараметрический тест Манна – Уитни. Для анализа корреляционных связей вычисляли коэффициенты корреляции Пирсона и ранговой корреляции Спирмена. При значении Р<0,05 различия считали статистически значимыми.

Результаты и их обсуждение

ИММЛЖ и КИМ в среднем по группе превышали должные величины соответственно на 22 и 16 %, что свидетельствует о поражении органов-мишеней: ремоделировании сердца и поражении сосудов головного мозга. Содержание общего холестерина в обследованной группе больных значительно превышало норму, что, безусловно, является фактором, провоцирующим развитие и ускорение атеросклеротического поражения периферических сосудов.

Средние по группе показатели суммы нитратов-нитритов, нитрит-аниона и нитрат-аниона существенно превосходили аналогичные показатели контрольной группы: соответственно на 40 %, в 2 раза и на 25 %. Это может быть следствием напряженного функционирования эндогенной вазодилатирующей системы, направленной на компенсацию, с одной стороны, наклонности к сужению периферического звена артериальной системы, характерного для ЭГ, а с другой – изменений, возникающих при прогрессировании атеросклероза, сопровождающегося гиперхолестеринемией и поражением, как минимум, сосудов головного мозга.

Это подтверждается рядом корреляционных связей, установленных в данном исследовании. Выявлена обратная связь средней силы между уровнем нитрат-аниона, с одной стороны, и офисным ДАД и ОПСС, с другой (соответственно, r=-0,39, r=-0,57, Р<0,05), а также заметная обратная связь между суммарным количеством нитратов-нитритов и ОПСС (r=-0,61, Р<0,05), между содержанием нитрит-аниона и ОПСС (r=-0,62, Р<0,05). Таким образом, у обследованных больных избыточная выработка метаболитов NО ассоциируется с более низкими уровнями сопротивления сосудов и ДАД, что свидетельствует о вовлечении системы NО в эффективную компенсацию уровня системного АД.

В то же время атеросклеротические изменения системы общей сонной артерии в виде утолщения КИМ, обнаруженные у обследованных пациентов, сопровождались прямой достоверной связью с уровнем конечных метаболитов NО – нитрит- и нитрат-анионом (соответственно r=0,67 и r=0,61, Р<0,05). Выявленная корреляция может носить более сложный, опосредованный характер, являясь следствием гиперхолестеринемии, которая, вызывая утолщение КИМ, способствует повышению, по меньшей мере, уровня нитритов – конечного продукта реакции NО с липидными радикалами. Установлено, что уровень нитрит-анионов может повышаться пропорционально интенсивности свободнорадикального окисления липопротеинов низкой плотности [4, 15], то есть в соответствии с выраженностью атеросклеротического процесса.

В обследование вошли пациенты с нарушенной геометрией ЛЖ по типу концентрической и эксцентрической гипертрофии, у больных с нормальной ММЛЖ было зафиксировано увеличение относительной толщины стенок ЛЖ – концентрическое ремоделирование. У подавляющего большинства пациентов зарегистрировано нарушение диастолической функции сердца – недостаточная релаксация. Взаимосвязь между уровнем АД, его суточным профилем, ММЛЖ и показателями диастолической функции подтверждается установленными корреляциями: между уровнем офисного САД и ИММЛЖ – прямая сильная связь, r=0,76, Р<0,05; связи средней силы между ММЛЖ и уровнями офисного ДАД, суточного САД и ДАД, cоответственно r=0,34, r=0,48, r=0,49, Р<0,05; слабая связь между ММЛЖ и систолическим и диастолическим суточным индексом, соответственно r=0,25, r=0,29, Р<0,05, обратная связь средней силы между Е/А и ММЛЖ, ИММЛЖ, cоответственно r=-0,46, r=-0,48, Р<0,05.

В общей группе больных обнаружены четкие корреляционные связи повышенного уровня метаболитов NО с показателями, характеризующими гипертензивное ремоделирование ЛЖ. Это совпадает с некоторыми работами [3], в которых выявлено повышение при ЭГ уровней нитритов-нитратов у больных с тяжелой формой эксцентрической гипертрофии ЛЖ. Одним из объяснений повышенного уровня нитритов-нитратов может быть увеличение синтеза NО, что, по мнению авторов, является следствием избыточной экспрессии индуцибельной NО-синтетазы в кардиомиоцитах и макрофагах в результате активации цитокинами. Принято считать, что индуцибельная NО-синтетаза вырабатывается лишь при ряде патологических состояний, в том числе при оксидантном стрессе, вызывая образование NО в количествах, на несколько порядков превышающих его нормальные величины. В результате подавляется активность функционирующей в физиологических условиях эндотелиальной NО-синтетазы, повреждаются эндотелиальные клетки, в них угнетается митохондриальное дыхание и синтез ДНК [14, 17]. Следовательно, в данной ситуации избыточное содержание NО и его метаболитов, усугубляя состояние периферического сосудистого звена, замыкает патологическую цепь в формировании ЭГ с последующим формированием гипертензивного сердца.

Такое объяснение подтверждается оригинальными данными. Так, в нашем исследовании у больных со сниженной способностью периферических артерий к эндотелийзависимой вазодилатации (у 10 из 27 больных) было выявлено существенное преобладание в крови суммарного уровня нитратов-нитритов преимущественно за счет нитрит-анионного компонента, обладающего, как известно, самостоятельным повреждающим действием на сосуды [11].

В зависимости от степени ночного снижения АД по результатам СМАД были выделены три группы: 1-я (n=32) – dipper, 2-я (n=30) – non-dipper и 3-я (n=5) – over-dipper. Все три группы оказались сопоставимы по возрасту, индексу массы тела, показателям липидного обмена и длительности анамнеза ЭГ.

Во 2-й группе больных более высоким оказался показатель ИММЛЖ – (154,8±23,0) г/м2 по сравнению с (137,2±17,6) г/м2 в 1-й группе (Р<0,05), в группе over-dipper ИММЛЖ составил (156,3±26,0) г/м2, но значимых отличий с группой dipper не получено, очевидно из-за малочисленности 3-й группы.

Кроме того, отношение КДО/ММЛЖ имело наименьшее значение у больных non-dipper (Р<0,05 по сравнению с dipper) при практически сходных значениях объемных характеристик ЛЖ во всех трех группах пациентов (КДО/ММЛЖ соответственно 0,37±0,06, 0,32±0,06 и 0,35±0,05; ИКДО 50,1±9,7, 49,5±10,3 и 53,95±10,7). Это свидетельствует о более быстром развитии концентрической гипертрофии у больных без физиологического снижения АД в ночное время, что согласуется с известными наблюдениями [9, 10].

Показатели метаболитов NО в изучаемых группах статистически значимо не различались и были сопоставимы со сходными показателями в общей группе больных. Можно отметить тенденцию к нарастанию значений суммы нитратов-нитритов за счет нитрит-аниона от 1-й к 3-й группе, что может быть проявлением адаптационной реакции организма на ночную гипертензию (уровень нитрит-аниона составил соответственно (9,5±4,0), (10,9±6,7) и (15,0±7,1) мкмоль/л).

Проведен анализ гемодинамических показателей в зависимости от значений метаболитов NО в периферической крови. Были выделены две группы больных: с умеренным, до 35 мкмоль/л, повышением уровня нитратов/нитритов (n=38) и со значительным, более 35 мкмоль/л, их повышением (n=28).

При сходных значениях АД, ИМТ, КИМ и показателей липидного обмена были обнаружены отличия в ряде показателей интракардиальной и системной гемодинамики.

Прежде всего, у больных со значительным повышением уровня нитратов-нитритов значения ОПСС были достоверно ниже, что логично ожидать при увеличении уровня метаболитов NО на 40 %. Параллельно в этой группе больных обнаружено достоверное увеличение полостей ЛЖ (ИКСО, ИКДО) с тенденцией к более высоким показателям ИММЛЖ и с ухудшением диастолической функции ЛЖ по данным тканевой допплерографии на уровне митрального кольца.

Это означает, что у пациентов со значительным увеличением метаболитов NО в периферической крови происходит ремоделирование ЛЖ по образцу дилатирования (эксцентрический тип). Можно предположить, что чрезмерное – в данном случае почти в 2 раза – повышение в крови метаболитов NО превращается в существенный фактор прогрессирования ЭГ и поражения органа-мишени – сердца, и может служить предвестником появления его декомпенсации.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что активация NО-системы может иметь различные последствия для пациентов с ЭГ. С одной стороны, увеличение продукции NО, о которой судили по содержанию его метаболитов, служит эффективной компенсацией повышенного ОПСС, особенно на ранних этапах заболевания.

Однако при увеличении продолжительности заболевания и поражении органов-мишеней, по-видимому, при участии оксидантного стресса и сопутствующих ему цитокинов, происходит гиперпродукция NО, о чем свидетельствовало повышение его основных метаболитов – нитратов-нитритов. Выявленная закономерность, с наибольшей степенью вероятности, осуществляется за счет активации индуцибельной NО-синтетазы в кардиомиоцитах и макрофагах. Это подавляет физиологический путь работы эндотелиальной вазодилатирующей системы, усиливая поражение периферического звена сосудистого русла, что может приводить к прогрессированию ремоделирования сердца и его декомпенсации.

Выводы

Течение мягкой и умеренной эссенциальной гипертензии ассоциируется с увеличением в периферической крови уровня стабильных метаболитов оксида азота с преобладающим повышением нитрит-аниона.

Повышение уровня стабильных метаболитов NО в периферической крови у больных с эссенциальной гипертензией прямо пропорционально коррелирует с объемными индексами левого желудочка и толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии и обратно пропорционально – с офисным диастолическим артериальным давлением и общим периферическим сопротивлением сосудов.

У больных с эссенциальной гипертензией со сниженной способностью периферических артерий к вазодилатации происходит достоверное увеличение метаболитов оксида азота в крови за счет нитрит-анионного компонента.

У больных с эссенциальной гипертензией с суточным профилем артериального давления по типу non-dipper и over-dipper развивается более выраженная по сравнению с типом dipper степень гипертрофии левого желудочка с тенденцией к увеличению уровня метаболитов оксида азота преимущественно за счет нитрит-аниона.

У пациентов с эссенциальной гипертензией со значительным, более 35 мкмоль/л повышением в венозной крови метаболитов оксида азота обнаружено достоверное увеличение полостей левого желудочка и тенденция к ухудшению диастолической функции сердца.

Литература

1.Дзяк В.Г., Колесник Т.В., Погорецкий Ю.Н. Суточное мониторирование артериального давления. – Днепропетровск, 2005. – 200 с.

2.Кобылянский А.Г., Кузнецова Т.В. и др. Определение оксида азота в сыворотке и плазме человека. Метод высокоэффективной жидкостной хромотографии // Биомедицинская химия. – 2004. – Т. 49, № 3. – С. 597.

3.Ковалева О.Н., Нижегородцева О.А. Состояние системы оксида азота при формировании гипертензивного сердца // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 3. – С. 71-75.

4.Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободно-радикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. – 2000. – № 7. – С. 48-61.

5.Лапшина Л.А., Кравчун П.Г., Титова А.Ю. и др. Значение определения нитритов-нитратов как маркеров дисфункции эндотелия при

сердечно-сосудистой патологии // Укр. мед. часопис. – 2009. – 29 жовтня [Електронна публікація] / www.umj.com.ua

6.Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Ультразвуковая ангиология. – М., Реальное время, 2003. – 336 с.

7.Лямина Н.П., Сенчихин В.Н., Подкидышев Д.А. и др. Предикторы дисфункции эндотелия у лиц молодого возраста с высоким нормальным АД // Кардиология СНГ. – 2003. – Т. 1, приложение. – С. 177-178.

8.Моисеева О.М., Александрова Л.А., Емельянов И.В. и др. Роль оксида азота и его метаболитов в регуляции сосудистого тонуса при гипертонической болезни // Consilium Medicum. – 2003. – Vol. 9, № 6. – С. 17-23.

9.Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Алехин М.Н. и др. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни. Часть I. Критерии диагностики гипертрофии левого желудочка и ее распространенность // Кардиология. – 2003. – № 10. – С. 99-104.

10.Свищенко Е.П. Проблема гипертрофии левого желудочка у больных с артериальной гипертензией // Укр. мед. часопис. – 2001. – № 1 (21). – С. 6-8.

11.Соловьев А.И., Стефанов А.В. Фармакология и токсикология оксида азота: два «лица» одной и той же молекулы // Мед. токсикология. – 1998. – www.medved.kiev.ua/arhiv_mg/stat_98/98_1_9.htm

12.Asmi M.H., Walsh M.J. A practicle guide to echocardiography. – London: Chapman&Hall Medical, 1995. – 260 p.

13.Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk atherosclerosis // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 1111-1115.

14.Chou T.C., Yen M.H., Li C.Y. et al. Alterations of nitric oxide synthase expression with aging and hypertension in rats // Hypertension. – 1998. – Vol. 31, № 2. – P. 643-648.

15. Liaudet L., Soriano F.G., Szabo C. Biology of nitric oxide signaling // Crit. Care Med. – 2000. – Vol. 28 (Suppl. 4). – P. 37-52.

16.Lind L., Granstman S., Millgard J. Endothelium-dependent vasodilatation in hypertension: a review // Blood Press. – 2000. – Vol. 9, № 1. – P. 4-15.

17.Wu C.C., Yen M.N. Nitric oxide synthase in spontaneously hypertensive rats // J. Biomed. Sci. – 1997. – Vol. 4, № 5. – P. 249-255.

18.2007 Guidelines for the Management of the Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertension. – 2007. – Vol. 25. – P. 1105-1187.

В.А. Бобров, И.Г. Фирсова.

Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев.

Укркардіо