Нарушения углеводного обмена и активности фактора некроза опухоли a у пациентов с артериальной гипертензией, ассоциированной с ожирением.

Проспективные эпидемиологические исследования демонстрируют, что ожирение связано с высоким риском кардиоваскулярной патологии [1]. С одной стороны, ожирение ассоциировано с большой частотой развития артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета 2-го типа, атерогенной дислипидемии и является доказанным фактором риска возникновения ранней сердечно-сосудистой смертности [8]. С другой стороны, ожирение тесно взаимосвязано с формированием и прогрессированием синдрома инсулинорезистентности (ИР), в основе которого лежат нарушения инсулинопосредованной утилизации глюкозы периферическими тканями [11]. По данным многочисленных исследований, чувствительность тканей к инсулину снижается более чем на 40 % при превышении идеального веса на 35–40 %. До настоящего времени нет единого мнения относительно первичности ожирения или ИР в формировании высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний.

АГ в 40–60 % случаев сопровождается нарушениями чувствительности тканей к инсулину. ИР может повлиять на развитие и формирование АГ, как напрямую (установлено, что гиперинсулинемия способствует усилению реабсорбции натрия в нефронах, увеличивает выработку эндогенного вазоконстриктора – эндотелина, повышает активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, приводит к гипертрофии кардиомиоцитов и активирует пролиферацию гладкомышечных клеток артерий, способствуя утолщению стенки и сужению просвета), так и через другие компоненты метаболического синдрома (абдоминальное ожирение (АО), гипертриглицеридемия, гипоальфахолестеринемия, повышение уровня глюкозы) [6].

В развитии ИР важную роль играет ожирение с абдоминальным типом распределения жировой ткани. АО – наиболее существенный фактор клинических проявлений метаболического синдрома и маркер дисфункции жировой ткани. Доказано, что у пациентов с АО частота прогрессирования и формирования сердечно-сосудистых заболеваний значительно выше, чем у лиц с преимущественным отложением жира в области бедер (гиноидный тип ожирения). Отмечено, что повышенное высвобождение жирных кислот в портальный кровоток из клеток абдоминальной жировой ткани приводит к развитию ИР и к усилению продукции триглицеридов печенью [10]. Увеличение объема жировых клеток сопровождается уменьшением плотности инсулиновых рецепторов на их поверхности, что способствует формированию ИР. С другой стороны, гипертрофированные адипоциты секретируют биологически активные вещества (фактор некроза опухоли a (ФНО-a), лептин, резистин), которые также способствуют развитию ИР путем нарушений взаимодействия рецепторов клеток с инсулином [3, 5].

Также актуальным направлением современной науки является изучение активности провоспалительных цитокинов, в частности плейотропного цитокина ФНО-a, что связано с его способностью регулировать активность инсулина, метаболизм глюкозы и быть медиатором ИР, связанной с ожирением [6]. ФНО-a – провоспалительный цитокин, который в дополнение к своей роли участника иммунного ответа, вовлечен в развитие и фенотипическую экспрессию ожирения. Была показана роль ФНО-a как адипозостатического фактора, который индуцируется по мере развития ожирения с целью лимитировать его прогрессирование [3]. Эта гипотеза базируется на исследованиях, продемонстрировавших повышение экспрессии ФНО-a при ожирении, при этом установлена непосредственная связь активности ФНО-a с ИР, ассоциированной с ожирением. Воздействие жировой ткани или адипоцитов на ФНО-a in vitro значительно подавляло экспрессию гена ключевых ферментов, вовлеченных в обмен жирных кислот и липогенез [9]. ФНО-a ингибирует дифференциацию и стимулирует апоптоз адипоцитов [4]. У лиц с ожирением повышенная экспрессия ФНО-a в жировой ткани и мышцах положительно коррелирует с уровнем гиперинсулинемии натощак. Установлено, что ФНО-a повышает продукцию эндотелина у лиц с АО и нормальным уровнем артериального давления (АД), а также рассматривается как связующее звено между эндотелиальной дисфункцией и формированием и прогрессированием ИР [7].

Целью нашего исследования было изучение показателей углеводного обмена во взаимосвязи с активностью провоспалительных цитокинов у больных с сочетанием артериальной гипертензии и ожирения.

Материал и методы

Обследовано 90 пациентов с АГ – 64 (71 %) женщины и 26 (29 %) мужчин в возрасте в среднем (57,86±1,29) года. Средняя длительность заболевания составила (10,45±0,77) года.

Всем им проведено общеклиническое и лабораторно-инструментальное обследование. Уровень АД измеряли в утренние часы в положении больного сидя после 5-минутного отдыха. Верификацию диагноза, определение стадии и степени АГ провели согласно критериям Европейского общества артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (2007) [12].

Наличие и степень выраженности ожирения оценивали по величине индекса массы тела (ИМТ): ИМТ (кг/м2) = масса тела (кг)/рост (м2).

Окружность талии (ОТ) измеряли маркированной сантиметровой лентой на середине расстояния от нижнего края реберной дуги до гребня подвздошной кости. Для оценки типа распределения жировой ткани использовали критерий Международной федерации диабета (IDF, 2005). Увеличение ОТ (специфическое для разных этнических групп) для европейцев і 94 см у мужчин и і 80 см у женщин считалось признаком АО [2].

Для контроля углеводного обмена в сыворотке крови, взятой натощак после 14-часового голодания, определяли содержание глюкозы глюкозооксидазным методом. Как информативный метод характеристики долгосрочного гликемического контроля использовали определение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) с помощью набора «Диабет-тест». С помощью иммуноферментной методики определяли уровень инсулина с использованием набора фирмы «DRG Instruments GmbH» (Германия). Уровень ФНО-a определяли иммуноферментным методом с применением набора фирмы «Вектор Бест» (Россия). ИР оценивали с помощью гомеостатической модели определения или критерия НОМА: концентрация инсулина (мкЕД/мл) ґ глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5.

Статистическую обработку полученных результатов проводили стандартными методами вариационной статистики с использованием пакета статистических программ «Statistica 6.0». Результаты представлены как M±m, где М – среднее значение показателя, m – стандартная ошибка. Достоверность различий между изучаемыми показателями определяли с помощью t-критерия Стьюдента. Для исследования взаимосвязей между изучаемыми показателями проведен корреляционный анализ с расчетом парных коэффициентов корреляции Пирсона (r).

Результаты и их обсуждение

Для оценки взаимосвязей между метаболическими нарушениями и активностью провоспалительных цитокинов у больных с АГ с повышенной массой тела и без нее пациенты были разделены на две группы в зависимости от значения ИМТ: 1-я группа – 20 лиц с нормальной массой тела (ИМТ < 25 кг/м2); 2-я группа – 70 лиц с повышенной массой тела (ИМТ > 25 кг/м2), то есть с избыточной массой тела и ожирением. Больные достоверно не отличались по возрасту, длительности заболевания, росту. Анализ показателей периферической гемодинамики выявил, что средние значения систолического (САД), диастолического (ДАД) АД и частоты сокращений сердца (ЧСС) у пациентов 2-й группы хотя и превышали аналогичные у лиц 1-й группы, но недостоверно.

При сравнительной характеристике среднего уровня ФНО-a у пациентов с АГ двух групп установлено, что у лиц с повышенной массой тела этот показатель был достоверно больше, чем у больных с нормальной массой тела.

При оценке показателей углеводного обмена в сравниваемых группах наблюдали достоверные различия всех анализируемых параметров, кроме гликозилированного гемоглобина. Так, средние уровни глюкозы, инсулина и показателей индекса ИР (НОМА) у пациентов с повышенной массой тела превышали таковые у больных с нормальной массой тела (Р=0,001 во всех случаях).

В результате проведенного корреляционного анализа в группе пациентов с АГ с нормальной массой тела выявлена достоверная положительная связь между САД и ФНО-a (r=0,453; р=0,045). ИМТ прямо зависел от возраста больных (r=0,600; р=0,005), САД – от продолжительности заболевания (r=0,517; р=0,020). При этом, достоверных взаимосвязей между показателями углеводного метаболизма и возрастом, длительностью заболевания, уровнем АД, ЧСС, антропометрическими данными и уровнем ФНО-a не обнаружено.

Уровень САД в группе пациентов с повышенным ИМТ также прямо зависел от длительности АГ (r=0,276; р=0,021). Кроме того, обнаружено значительное количество достоверных взаимосвязей между антропометрическими показателями и показателями углеводного обмена. Так, установлена прямая корреляционная связь ОТ с уровнями инсулина (r=0,330; р=0,009), HbA1с (r=0,330; р=0,009), глюкозы (r=0,450; р=0,001), индексом НОМА (r=0,294). Прямая зависимость выявлена между ОБ и уровнями инсулина (r=0,304; р=0,017), HbA1с (r=0,353; р=0,005), глюкозы (r=0,549; р=0,001), индексом НОМА (r=0,328; р=0,010); между массой тела больных с АГ и уровнем инсулина (r=0,368; р=0,015), индексом НОМА (r=0,275; р=0,032). Достоверную положительную связь наблюдали между ИМТ и уровнем инсулина (r=0,311; р=0,015), НbА1 (r=0,297; р=0,020), индексом НОМА (r=0,259; р=0,044).

При анализе взаимосвязей между уровнем ФНО-a в плазме крови и углеводными показателями установлено прямую высокодостоверную взаимосвязь между уровнем цитокина и содержанием HbA1с (r=0,471; р=0,001), а также глюкозы (r=0,463; р=0,001), и более тесные с высоким коэффициентом корреляции связи между уровнями ФНО-a и инсулина (r=0,781; р=0,001), ФНО-a и HOMA (r=0,737; р=0,001).

Наличие АО установлено у 56 (62±5 %) пациентов в нашем исследовании и, соответственно, у 34 (38±5 %) лиц признаков АО не выявлено. При таком разделении пациентов на группы антропометрические показатели больных с АО достоверно превышали показатели пациентов с нормальной ОТ. При этом возраст и рост больных с АГ практически не различались в группах сравнения.

Уровень ФНО-a у лиц с наличием абдоминального типа распределения жировой ткани практически в два раза превышал таковой у пациентов с АГ без АО.

Сравнительная характеристика углеводного профиля показала, что в отличие от больных, разделенных на группы в зависимости от показателя ИМТ, все анализируемые углеводные показатели у лиц с наличием АО были достоверно выше аналогичных у пациентов с нормальной ОТ.

В результате проведенного корреляционного анализа в группе без АО установлено прямую зависимость только между ростом больных и уровнем ФНО-a (r=0,428; р=0,033), в то время как у пациентов с АГ и АО обнаружено значительное количество достоверных взаимосвязей между изучаемыми показателями. Так, содержание глюкозы коррелировало с ОБ (r=0,401; р=0,008), а ФНО-a – с уровнями HbA1с (r=0,425; р=0,005) и глюкозы (r=0,392; р=0,010), а также, как у больных с повышенной массой тела, более тесные взаимосвязи отмечены с уровнем инсулина (r=0,770; р=0,001) и индексом НОМА (r=0,721; р=0,001).

Таким образом, изучение взаимосвязей углеводного обмена, антропометрических данных и активации провоспалительных цитокинов у больных с АГ в сочетании с повышенной массой тела позволило сделать вывод о прямой связи иммуновоспалительных процессов и метаболических нарушений у пациентов с АГ в зависимости от наличия и типа ожирения.

Выводы

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что повышенная масса тела (индекс массы тела > 25 кг/м2), наличие которой было установлено у (78±4) % обследованных пациентов с артериальной гипертензией, взаимосвязана с нарушением метаболизма углеводов. Данные нарушения проявлялись достоверным повышением уровней глюкозы и инсулина натощак, а также увеличением индекса НОМА, определяющего наличие инсулинорезистентности.

Нами выявлены достоверные положительные корреляционные взаимосвязи между антропометрическими параметрами и показателями углеводного обмена у больных с артериальной гипертензией в сочетании с избыточной массой тела и ожирением.

Установлено повышение активности провоспалительного цитокина – фактора некроза опухоли a у пациентов с избыточной массой тела и ожирением, уровень которого, по данным корреляционного анализа, был взаимосвязан с такими показателями углеводного метаболизма, как уровень глюкозы, HbA1c, и более тесно – с содержанием инсулина и индексом НОМА.

Абдоминальное ожирение согласно критериям IDF (2005), диагностированное у

(62±5) % больных, ассоциировалось с достоверным увеличением всех анализируемых показателей углеводного обмена (уровни глюкозы, инсулина, HbA1c, индекс НОМА), а также с гиперпродукцией фактора некроза опухоли a.

Уровень в плазме крови фактора некроза опухоли a прямо и достоверно был взаимосвязан с параметрами углеводного метаболизма, с наиболее тесными корреляционными связями – с уровнем инсулина и индексом НОМА.

Литература

1.Горбась І.М. Епідеміологічні аспекти поширеності артеріальної гіпертензії та дисліпідемії серед населення України // Здоров'я України. – 2008. – № 6 (187). – С. 30-31.

2.Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J. The metabolic syndrome – a new worldwide definition // Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P. 1059-1062.

3.Bullo-Bonet M., Garsia-Lorda P., Argiles J.M., Salas-Salvado J. The role of tumor necrosis factor in the control of fat reverse and obesity // Med. Clin. (Barc). – 2000. – Vol. 114 (16). – P. 624-630.

4.Bautista L.E., Veram L.M., Arenas I.A., Gamarra G. Indepen-dent association between inflammatory markers (C-reactive protein, interleukin-6, and TNF-a) and essential hypertension // J. Hum. Hypertens. – 2005. – № 19. – Р. 149-154.

5.Cseh K,. Winkler G., Melczer Z., Baranyi E. The role of tumor necrosis factor (TNF)-alpha resistance in obesity and insulin resistance // Diabetologia. – 2000. – Vol. 43 (4). – P. 525.

6.Davy K.P., Hall J.E. Obesity and hypertension: two epidemics or one? // Amer. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. – 2004. – Vol. 286. – P. R803-R813.

7.Hotamasligil G.S. Molecular mechanism of insulin resistance and the role of the adipocyte // Int. J. Obes. – 2000. – Vol. 24 (Suppl. 4). – P. 23-27.

8.Narkiewicz K. Obesity and hypertension – the issue is more complex than we thought // Nephrol. Dial. Transplant. – 2006. – Vol. 21 (2). – P. 264-267.

9.Pausova Z., Deslauriers B., Gauder D. et al. Role of tumor necrosis factor-a gene locus in obesity and obesity-associated hypertension in French Canadians // Hypertension. – 2000. – Vol. 36. – P. 14-19.

10.Rahmouni K., Correia M.L., Haynes W.G., Mark A.L. Obesity-associated hypertension // Hypertension. – 2005. – Vol. 45. – P. 9-17.

11.Thomas F., Bean K., Pannier B. et al. Cardiovascular mortality in overweight subjects. The key role of associated risk fac- tors // Hypertension. – 2005. – Vol. 46. – P. 654-663.

12.2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. The Tack Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 28. – P. 1462-1536.

Т.Н. Амбросова, О.Н. Ковалева, Т.В. Ащеулова.

Харьковский национальный медицинский университет.

Укркардіо