Гендерні відмінності імунозапальних реакцій у хворих з артеріальною гіпертензією залежно від віку.

Артеріальна гіпертензія (АГ) залишається одним із провідних факторів ризику розвитку атеросклерозу і його клінічних виявів та незалежним предиктором виникнення смерті. Щорічно в Україні від ішемічної хвороби серця та цереброваскулярних захворювань помирає близько 300 000 осіб, інфаркт міокарда розвивається у 48,6 тис., а мозковий інсульт – у 97 000 [1]. При цьому у хворих на АГ інфаркт міокарда розвивається в 3–4 рази частіше, а цереброваскулярні порушення – майже в половині випадків, особливо у хворих працездатного віку. Доведено, що наявність АГ сприяє розвитку гіпертрофії лівого шлуночка, яка у свою чергу в 5 разів підвищує ризик розвитку інфаркту міокарда та мозкового інсульту [2]. Таким чином, висока частота ускладнень, які призводять до інвалідизації та смерті хворих, пояснює велику соціальну значущість АГ і актуальність проведення досліджень з цієї проблеми.

Як відомо, в основі патогенезу АГ та її ускладнень лежать нейрогуморальні стимули переважно ренін-ангіотензин-альдостеронової та симпатоадреналової систем, ендотеліну, але останніми роками науковці не виключають можливості залучення ще й імунозапальних процесів [3–5]. Поєднання запальних та трофічних факторів ускладнює перебіг АГ [6, 7], спричиняє ураження органів-мішеней і виникнення гострих незворотних порушень мозкового, вінцевого та ниркового кровообігу [8–10]. Визначено вплив цих факторів на стан мікроциркуляції, периферійну гемодинаміку (зокрема сонної артерії), розвиток атеросклерозу [7]. Поряд з цим, у літературі недостатньо відомостей щодо гендерних відмінностей у розвитку імунозапалення в осіб з підвищеним артеріальним тиском [11, 12].

Мета дослідження – вивчення впливу вікових та статевих чинників на вираженість імунозапалення у хворих з артеріальною гіпертензією.

Матеріал і методи

Обстежено 199 пацієнтів з АГ. Основну групу становили 153 жінки віком 30–79 років (у середньому (54,10±0,76) року), групу порівняння – 46 чоловіків віком 30–70 років (у середньому (50,24±1,70) року). Початок захворювання у жінок становив (44,76±0,41) року, в чоловіків – (38,96±2,07) року. Всім хворим проведено комплексне клінічне обстеження. Верифікували діагноз АГ та визначали ступінь АГ згідно з критеріями, рекомендованими Українським товариством кардіологів (2004) і Європейським товариством кардіологів (ESC) /Європейським товариством артеріальної гіпертензії (ESH) [13]. Основні критерії виключення хворих з обстеження – симптоматична АГ, гострий коронарний синдром та інсульт, наявність супутніх запальних та ендокринних захворювань, а також систолічна дисфункція лівого шлуночка (ФВ 40 % і менше).

Досліджено такі показники: білок гострої фази (С-реактивний білок, СРБ), прозапальні цитокіни (фактор некрозу пухлини a – ФНП-a, інтерлейкін(ІЛ)-6), протизапальний цитокін (ІЛ-4). Для визначення рівня СРБ застосовували набір реагентів "High sensitivity C-reactive protein enzyme immunoassay test kit catalog number: 1668Z" (Diagnostic automation inc. Calabasas, CA), рівнів ФНП-a, ІЛ-6 та ІЛ-4 – набори реагентів "ProCon" (ТОВ "Протеиновый контур", Росія).

Статистичну обробку отриманих даних проводили за допомогою пакета аналізу в системі "Microsoft Excel". Оцінку вірогідності розбіжності середніх величин проводили з використанням парного t-критерію Стьюдента. Достовірними вважали показники при Р<0,05. Для встановлення кореляційного зв'язку визначали коефіцієнт кореляції за Пірсоном.

Результати та їх обговорення

За результатами нашого дослідження, рівні ФНП-a, ІЛ-6, СРБ, ІЛ-4 у жінок становили відповідно (47,30±1,06) пг/л, (8,26±0,31) пг/л, (3,26±0,16) мг/л, (23,52±1,78) пг/л, у чоловіків – відповідно (41,88±1,77) пг/л, (8,26±0,31) пг/л, (3,09±0,47) мг/л, (28,97±2,06) пг/л. Аналіз гендерних відмінностей показав, що рівень ФНП-a у жінок був достовірно вищим (Р<0,01), тоді як рівень протизапального цитокіну ІЛ-4 – вірогідно нижчим, ніж у чоловіків (Р<0,05). Рівні ІЛ-6 та СРБ у жінок також були вищими, ніж у чоловіків, але незначно і становили відповідно (8,26±0,31) і (7,83±0,82) пг/л та (3,26±0,16) і (3,09±0,47) мг/л (Р>0,05).

Для дослідження гендерних особливостей чинників неспецифічного запалення залежно від віку хворих було розподілено на групи: в 1-шу групу увійшли 12 жінок і 10 чоловіків віком 30–39 років, в 2-гу – 46 жінок і 12 чоловіків віком 40–49 років, в 3-тю – 44 жінки і 12 чоловіків віком 50–59 років, в 4-ту – 41 жінка і 12 чоловіків віком 60–69 років, в 5-ту – лише 12 жінок віком 70–79 років.

Рівні ФНП-a у жінок 1-ї та 2-ї груп між собою та при порівнянні з таким показником у чоловіків аналогічних груп відрізнялися несуттєво і становили у жінок відповідно (44,39±1,71) і (45,26±2,89) пг/л, у чоловіків – (43,26±1,48) і (45,76±1,76) пг/л (Р>0,05). Порівняно з групою 30–39 років, у хворих віком 50–59 років цей показник був достовірно більшим у жінок ((50,78±1,62) пг/л, Р<0,01), у чоловіків, навпаки – значно нижчим порівняно з 1-ю і 2-ю групами і мав найнижче значення ((36,76±1,25) пг/л, Р<0,001). У віці 60–69 років, порівняно з попередньою віковою групою, рівень ФНП-a був достовірно нижчим у жінок ((43,16±2,44) пг/л, Р<0,01), тоді як у чоловіків рівень цього цитокіну був значно більшим – (41,53±1,6) пг/л (Р<0,01), але суттєвих гендерних відмінностей щодо рівня ФНП-a у цій віковій категорії не виявлено (Р>0,05). Рівень ФНП-a у жінок віком понад 70 років був достовірно вищим, ніж у 1, 2-й і 4-й групах, та становив (56,57±4,26) пг/л (Р<0,001), а також мав максимальне значення, тоді як у чоловіків найвищий рівень ФНП-a було зареєстровано у віковій категорії 40–49 років.

Аналогічну динаміку спостерігали і при аналізі рівнів ІЛ-6 та СРБ. У жінок 1-ї та 2-ї груп рівні ІЛ-6 та СРБ відрізнялися незначно і становили відповідно (6,90±0,78) і (7,36±0,56) пг/л та (2,18±0,42) і (2,58±0,34) мг/л (Р>0,05). У пацієнток 3-ї групи рівні ІЛ-6 та СРБ були достовірно більшими, ніж у хворих 1-ї та 2-ї груп, і мали максимальні значення (відповідно (9,27±0,50) пг/л і (4,27±0,34) мг/л, Р<0,001), а у віці 60–69 років рівні цих показників достовірно знижувалися порівняно з попередньою групою: концентрація ІЛ-6 становила (4,28±0,46) пг/л, СРБ – (2,53±0,31) мг/л (Р<0,001). Після 70 років рівні ІЛ-6 і СРБ суттєво зростали порівняно з 4-ю групою і дорівнювали відповідно (7,76±0,54) пг/л і (3,99±0,72) мг/л (Р<0,05).

У чоловіків віком 30–39 років рівні ІЛ-6 та СРБ були найнижчими і становили відповідно (6,54±0,67) і (2,21±0,29) мг/л. У віці 40–49 років рівні ІЛ-6 і СРБ мали максимальні значення (відповідно (9,63±0,30) пг/л і (4,52±0,22) мг/л, Р<0,001). У чоловіків віком 50–59 років обидва показники були нижчими, ніж у чоловіків віком 40–49 років, і становили для ІЛ-6 (7,48±0,52) пг/л (Р<0,01), для СРБ – (3,68±0,34) мг/л (Р<0,05), а після 60 років їх рівні знову підвищувалися, але несуттєво: ІЛ-6 – (8,37±0,57) пг/л, СРБ – (4,25±0,55) мг/л (Р>0,05).

Концентрація протизапального цитокіну ІЛ-4 у жінок віком 30–39 років становила (19,76±2,75) пг/л і була незначно нижчою, ніж у жінок віком 40–49 років ((22,83±3,01) пг/л, Р>0,05). У віці 50–59 років рівень ІЛ-4 достовірно зростав порівняно з таким у віковій категорії 30–39 років і мав максимальне значення – (29,98±1,87) пг/л (Р<0,001). У 4-й групі рівень ІЛ-4 був значно нижчим порівняно з попередньою віковою категорією і становив (17,45±2,39) пг/л (Р<0,001), у 5-й групі – суттєво нижчим порівняно з групою пацієнток 60–69 років і мав найменше значення – (11,19±1,98) пг/л (Р<0,05).

Зміни рівня ІЛ-4 у чоловіків мали дещо інший характер. Так, у хворих 1-ї групи цей показник мав максимальне значення і становив (31,33±2,33) пг/л, у віці 40 років – концентрація ІЛ-4 була достовірно меншою – (21,90±1,29) пг/л (Р<0,001). Привертає увагу той факт, що рівні ІЛ-4 у чоловіків 2-4–ї груп майже не відрізнялися і становили в 3-й групі (21,64±1,13) пг/л, в 4-й – (21,23±2,46) пг/л (Р>0,05), але найменша концентрація цього цитокіну зареєстрована у віковій групі 60–69 років.

Проведений кореляційний аналіз у вікових групах виявив у жінок тісні взаємозв'язки між рівнями СРБ та ФНП-a у 3, 4-й і 5-й вікових групах (відповідно r=0,75, p<0,001; r=0,55, p<0,01; r=0,73, p<0,01). Крім того, у пацієнток зазначених груп рівень СРБ достовірно корелював з рівнем ІЛ-6 (відповідно r=0,55, p<0,01; r=0,31, p<0,05; r=0,80, p<0,01). Привертає увагу наявність тісного прямого взаємозв'язку між рівнями СРБ та ІЛ-4 і між рівнями ІЛ-6 та ІЛ-4 у групі пацієнток віком 50–59 років (відповідно r=0,47 і r=0,44, p<0,01) і зворотного – між рівнями зазначених показників у групі віком понад 70 років (r=-0,59 і r=-0,55 відповідно, р<0,05).

У чоловіків рівень СРБ достовірно корелював з рівнем ФНП-a у 1-й і 2-й групах (відповідно r=0,42, р<0,05, і r=0,57, р<0,05). Взаємозв'язки між рівнями СРБ і ІЛ-6 у чоловіків віком 40–49 і 60–69 років виявилися недостовірними за рахунок невеликої кількості досліджених хворих (r=0,50 і r=0,46, р>0,05). Поряд із цим, рівень ІЛ-6 мав суттєвий зворотний взаємозв'язок з рівнем ІЛ-4 у 2-й і 4-й вікових групах (r=-0,68 і r=-0,60, р<0,01).

Таким чином, у результаті проведеного дослідження у хворих на АГ встановлені гендерні відмінності між про- та протизапальними чинниками неспецифічного запалення. У загальній групі жінок рівень ФНП-a був достовірно вищим, а рівень ІЛ-4 – достовірно нижчим, ніж у групі чоловіків, що може бути свідченням більш вираженого дисбалансу рівнів регуляторних цитокінів у жінок.

Прямий кореляційний зв'язок між про- і протизапальними чинниками імунозапалення у жінок віком 50–59 років свідчить про напруження системи адаптації, відсутність цього взаємозв'язку у віці 60–69 років може бути відображенням процесу адаптації, наявність зворотного зв'язку між рівнями регуляторних цитокінів у жінок віком понад 70 років свідчить про ослаблення адаптаційних процесів і може пояснювати зростання ступеня серцево-судинного ризику, який, за даними S. Franklin та співавторів, після 60 років у жіночій популяції вищий, ніж у чоловічій [14].

Ослаблення процесів адаптації у чоловіків, хворих на АГ, починається у більш ранньому віці, ніж у жінок, – після 40 років, що підтверджується підвищенням рівнів прозапальних чинників та зниженням рівнів протизапальних факторів. Стабільне зниження рівня ІЛ-4 у чоловіків 2, 3-ї та 4-ї груп може свідчити про пригнічення протизапальної ланки імунної системи.

Таким чином, можна припустити, що у жінок з АГ критичним віком для виражених змін в імунному статусі є період 50–59 років, а несприятливим для розвитку ускладнень АГ – після 60 і, особливо, після 70 років; у чоловіків з АГ – відповідно 40–49 років та після 60 років. У цей час вони найбільше підпадають під негативний вплив факторів, що посилюють ефекти підвищеного артеріального тиску. З літературних джерел відомо, що хронічне гемодинамічне перевантаження зумовлює напруження зсуву стінки судини (shear stress). При цьому АГ опосередковано сприяє розвитку оксидантного стресу, дисфункції ендотелію, стимуляції фактора росту, експресії цитокінів, які, в свою чергу, призводять до розвитку атеросклерозу у ранньому віці та його клінічних виявів у вигляді гострих мозкових та серцево-судинних подій [15–17].

Вікові гендерні відмінності в імунному статусі у хворих на АГ можна пояснити більш пізнім початком захворювання у жінок, що зумовлює і розвиток атеросклерозу у більш пізньому віці. Одержані дані узгоджуються з результатами інших досліджень, в яких показано, що ішемічна хвороба серця у жінок розвивається пізніше, ніж у чоловіків, але її перебіг значно важчий, з більшою кількістю ускладнень, а в гострий період інфаркту міокарда у жіночій популяції частіше, ніж у чоловіків, спостерігають лівошлуночкову недостатність, порушення ритму й провідності [18]. Крім того, отримані дані, що хворі із цереброваскулярними захворюваннями мають підвищений вміст СРБ та ІЛ-6 у віці понад 50 років, причому у жінок їх рівень вищий, ніж у чоловіків [19].

Таким чином, результати проведеного дослідження вказують на те, що у жінок значні зміни в імунному статусі починаються у більш пізньому віці, ніж у чоловіків, і мають виражений прогресуючий характер.

Висновки

Виявлені гендерні відмінності вираженості імунозапалення у хворих на артеріальну гіпертензію: у жінок дисбаланс рівнів регуляторних цитокінів більш виражений, ніж у чоловіків.

Визначено значущість віку в розвитку імунозапалення у хворих на артеріальну гіпертензію: у жінок з артеріальною гіпертензією критичним періодом для виражених змін в імунному статусі є вік 50–59 років, а несприятливим для розвитку ускладнень артеріальної гіпертензії – після 60 і, особливо, після 70 років, у чоловіків з артеріальною гіпертензією – 40–49 років та після 60 років відповідно.

Виявлений асоціативний зв'язок між раннім початком артеріальної гіпертензії і експресією цитокінів у чоловіків пояснює механізми розвитку атеросклерозу у більш ранньому віці, ніж у жінок.

Література

1.Безсмертна Г. Роль вікових і статевих чинників у поширенні та вираженості метаболічних факторів ризику розвитку судинних захворювань головного мозку // Ліки України. – 2005. – С. 113-116.

2.Доценко Ю.В., Наумов В.Г., Лякишев А.А. и др. Лечение ишемической болезни сердца у женщин в менопаузе. – Кардиология. – 2001. – № 3. – С. 64-70.

3.Кваша О.О., Малацківська О.В. Внесок артеріальної гіпертензії в смертність населення // Новости мед. и фарм. – 2007. – № 216. – С. 6-7.

4.Ковалева О. Н. Амбросова Т.Н., Ащеулова Т.В. и др. Цитокины: общебиологические и кардиальные эффекты. – Х., 2006. – 226 с.

5.Bozkurt B. Activation of cytokines as a mechanism of disease prognession in heart failure // Ann. Rheum. Dis. – 2000. – Vol. 59 – P. 90-93.

6.Chrysohoou C., Pitsavos C., Panagiotakos D.B. et al. Associa-tion between prehypertension status and inflammatory. – 2004. – Vol. 17 (7). – P. 568-573.

7.Franklin S.S. Definition and epidemiology of hypertensive cardiovascular disease in women: the size of the problem // J. Hypertension. – 2002. – Vol. 20 (Suppl. 2). – P. 3-5.

8. Guidelines Cоmmittee. 2003 European Society of Hyperten-sion – European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 1011-1053.

9.Kannel W.B. Left ventricular hyperthrophy as a risk factor: the Framingham experience // J. Hypertension. – 1991. – Vol. 9 (Suppl. 2). – P. 3-9.

10.Mahmud A., Feely J. Arterial stiffness is related to systemic inflammation in essential hypertension // Hypertension. – 2005. – Vol. 46 (5). – P. 1118-1122.

11.Manabe S., Okura T., Watanabe S., Higaki J. Association between carotid heamodynamics and inflammation in patients with essential hypertension // J. Hum. Hypertension. – 2005. – Vol. 19 (10). – P. 787-791.

12.Mulvihill N.T., Foley J.B. Inflammation in acute coronary syndromes // Heart. – 2002. – Vol. 87. – P. 201-204.

13.Nicoletti A., Michel J.B. Cardiac fibrosis and inflammation: interaction with hemodynamic and hormonal factors // Cardiovasc. Res. – 1999. – Vol. 41. – P. 532-543.

14.Pedrinelli R., Dell'Omo G., Di Bello V. et al. Low-grade inflammation and microalbuminuria in hypertension // Atheroscl. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24 (12). – P. 2414-2419.

15.Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E., Rifain N. C-reactive protein and others markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women // NEJM. – 2000. – Vol. 342. – P. 836-843.

16.Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease // New Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 1162-1172.

17.Sasayama S., Matsumory A., Kihara Y. New insigns into the pathophysiological role of cytokines in heart failure // Cardiovasc. Res. – 1999. – Vol. 42. – P. 557-564.

18.Tsioufis C., Stougiannos P., Kakkavas A. et al. Relation of left ventricular concentric remodeling to levels of C-reactive protein and serum amiloid in patients with essential hypertension // Amer. J. Cardiology. – 2005. – Vol. 96 (2). – P. 252-256.

19.Virdis A., Ghiadoni L., Sudano I. et al. Endothelial function in hypertension: role of gender // J. Hypertension. – 2002. – Vol. 20 (Suppl. 2). – P. 11-16.

О.М. Біловол, Н.І. Питецька.

Харківський національний медичний університет.

Укркардіо