Влияние терапии аторвастатином на плазменное звено гемостаза и уровни липидов сыворотки крови у больных с эссенциальной артериальной гипертензией без сахарного диабета.

Тромбоз венечных и церебральных артерий – наиболее частая причина смерти больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Известно, что артериальная гипертензия (АГ) в большинстве случаев сопровождается такими нарушениями, как дислипидемия, ожирение, инсулинорезистентность, являющимися факторами риска развития атеросклероза. Внезапный подъем артериального давления (АД) может инициировать повреждение атеросклеротической бляшки, высвобождение в кровоток адгезивных белков, тканевого тромбопластина, что ведет к адгезии и агрегации тромбоцитов у места повреждения, активации протромбиназы по внешнему и внутреннему механизмам свертывания крови с дальнейшим образованием тромбина. При уменьшении активности системы фибринолиза и естественных антикоагулянтов возможно образование фибринового сгустка. Медикаментозная терапия, кроме коррекции уровня АД, должна быть направлена и на уменьшение риска развития тромботических осложнений.

Значительное снижение суммарного коронарного риска достигается при использовании статинов, что доказано в исследованиях по первичной и вторичной профилактике атеросклероза [1, 10]. Положительные клинические эффекты аторвастатина связывают с его способностью cнижать уровень холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и с нелипидными противовоспалительными эффектами: уменьшением асептического воспаления в стенке сосуда и стабилизацией бляшки в виде уменьшения ее объема и увеличения в ней доли гиперэхогенной зоны, свидетельствующей об уплотнении атеромы. Показано, что на каждые 10 % снижения уровня ХС ЛПНП атерома уменьшается в объеме на 1 % [8]. В то же время действие статинов на механизмы тромбообразования у больных с эссенциальной АГ без сахарного диабета изучено недостаточно. В связи с этим представляет интерес изучение влияния аторвастатина на показатели свертывающей системы плазмы крови и противосвертывающие механизмы.

Цель исследования – изучение параметров плазменно-коагуляционного звена гемостаза, фибринолиза, активности естественных антикоагулянтов, а также влияния аторвастатина на данные показатели и липидный спектр у больных с эссенциальной артериальной гипертензией без сахарного диабета.

Материал и методы

Обследовано 40 больных с эссенциальной АГ 1-й и 2-й степени согласно критериям ВОЗ/МОАГ (1999) [11], в том числе 25 мужчин и 15 женщин в возрасте 27–62 лет (в среднем (50,2±6,4) года). В исследование не включали больных с симптоматическими АГ, хронической сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и острым нарушением мозгового кровообращения в течение последних 6 мес, нарушением ритма сердца, функции печени и почек, сахарным диабетом. Последний исключали в соответствии с критериями ВОЗ (1999) [12]: уровень глюкозы в плазме венозной крови натощак і 7,0 ммоль/л или в другое время суток і 11,1 ммоль/л или ранее диагностированный сахарный диабет 2-го типа. Группу контроля составили 12 здоровых лиц сопоставимого возраста.

Обследование включало определение антропометрических показателей: роста, массы тела, индекса массы тела (ИМТ). Контроль АД осуществляли с помощью стандартной сфигмоманометрии по Н.С. Короткову утром до приема препарата в положении больного сидя (регистрировали среднее значение трех измерений). Для анализа брали данные до лечения и через 8 нед терапии.

У всех больных проводили развернутое изучение плазменного звена гемостаза. Исследования выполняли в лаборатории гемостаза НИИ гематологии и трансфузиологии НАН Украины.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) – маркер начального этапа внутреннего механизма свертывания крови, протромбиновое время (ПВ) – маркер активности образования протромбиназы по внешнему пути свертывания крови и уровень фибриногена в плазме определяли с помощью наборов реактивов фирмы "Human" (Германия).

Используя наборы реактивов НПО "РЕНАМ" (Россия), определяли уровни показателей свертывания крови – фактора VIII, фактора ІХ, а также показатели фибринолитической системы крови (продолжительность ХІІа-зависимого фибринолиза и активность естественных антикоагулянтов – антитромбина ІІІ (АТ ІІІ) и протеина С (ПС)).

Концентрацию липидов крови – общего ХС, триглицеридов (ТГ), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (после осаждения ЛПНП фосфовольфраматом натрия в присутствии хлористого магния) – определяли на биохимическом полианализаторе "Human" с помощью ферментных наборов фирмы "Human" (Германия). Концентрацию ХС ЛПНП вычисляли по формуле W. Friedwald и соавторов [4]. Результаты оценивали согласно критериям, рекомендованным Национальной программой США по холестерину для взрослых [3]. Все больные с АГ случайным способом были разделены на две равные сопоставимые группы: контрольную (n=20) и основную (n=20).

Пациенты контрольной группы получали стандартную антигипертензивную терапию, включавшую ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или высокоселективные b-адреноблокаторы, при неадекватном контроле АД через 2–4 нед добавляли антагонисты кальция. Пациенты основной группы, помимо аналогичного антигипертензивного лечения, получали аторвастатин (липримар, "Pfizer H. C. P. Corporation", США) в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Курс лечения составил 8 нед. Доза аторвастатина была фиксированной на протяжении всего исследования. Эффективность антигипертензивной терапии контролировали путем офисного измерения АД в дневное время. В обеих группах состояние пациентов оценивали исходно и по окончании курса лечения.

Для оценки побочных действий и безопасности терапии аторвастатином определяли активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), уровень общего билирубина, креатинина в сыворотке крови общепринятыми методами до лечения и через 4, 8 нед терапии аторвастатином.

Статистические данные представлены в виде средних значений и стандартного отклонения для количественных переменных (M±SD) и процентных отношений для качественных переменных. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента. Достоверными считали различия при Р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Возрастные, антропометрические, клинико-биохимические параметры, уровень АД у больных исследуемых групп существенно не различались. Большинство пациентов как основной, так и контрольной групп (соответственно 60 и 65 %) имели высокую и очень высокую степень риска развития сердечно-сосудистых осложнений, рассчитанную c учетом пола, возраста, статуса курения, уровня АД и общего ХС по шкале SCORE [13].

Все больные удовлетворительно переносили аторвастатин в дозе 10 мг/сут. За период исследования побочных реакций не наблюдали. Значимого изменения в крови активности АЛТ, АСТ, концентрации билирубина, креатинина не выявлено.

В процессе лечения отмечена положительная динамика показателей АД в обеих группах: в основной группе – с (158,2±5,4)/(87,0±2,9) до (142,5±3,4)/(82,1±2,3) мм рт. ст. (Р<0,05), в контрольной – с (157,4±5,5)/(87,3±3,6) до (145,3±3,7)/(81,5±2,4) мм рт. ст. (Р<0,05).

До лечения уровни факторов VІІІ, IX, активность АТ ІІІ и ПС, длительность АЧТВ, ПВ и ХІІа-зависимого фибринолиза плазмы крови у больных с эссенциальной АГ основной и контрольной групп не различались. Данные показатели, кроме двух последних, были выше нормальных значений и свидетельствовали о повышении свертывающего потенциала крови на фоне сниженной активности естественных антикоагулянтов: уровни факторов VIII, IX составляли в основной и контрольной группах соответственно (109,0±10,2), (110,0±11,8) % и (109,4±10,3), (107,5±9,6) % при норме (90,2±5,1) и (92,4±2,5) % (Р<0,05); АЧТВ – (30,1±2,6) и (30,6±1,7) с при норме (34,8±0,6) с (Р<0,05); активность АТ ІІІ – (90,2±10,5) и (90,0±10,2) % при норме (100,3±4,1) % (Р<0,05), коэффициент активности ПС – соответственно 0,84±0,14 и 0,83±0,12 при норме 0,96±0,06 (Р<0,05).

На фоне терапии аторвастатином у больных основной группы достоверно снизились уровни факторов VIII, IX (Р<0,05), нормализовался показатель АЧТВ (Р<0,05). Анализ изменений величин естественных антикоагулянтов показал, что до лечения у больных основной группы снижение активности АТ ІІІ отмечали у 60 % пациентов, повышение – у 15 %, в пределах нормы – у 25 %. После лечения уровень активности АТ ІІІ остался высоким у 10 % больных, у 90 % – нормализовался. Коэффициент активности ПС до лечения был снижен у 30 % пациентов, находился в пределах нормы – у 70 %. После лечения низким остался лишь у одного (5 %) больного, у остальных были отмечены нормальные величины. Показатели ПВ и ХІІа-зависимого фибринолиза существенно не изменялись.

В контрольной группе в процессе лечения наблюдали тенденцию к нормализации уровней факторов VIII, IX (Р>0,05) и АЧТВ (Р>0,05). Детальный анализ изменений показателей АТ ІІІ и ПС показал, что до лечения уровень активности АТ ІІІ был снижен у 55 % больных, повышен – у 15 %, находился в пределах нормы – у 30 %. После лечения сниженный уровень активности АТ ІІІ сохранялся у 15 % пациентов, повышение наблюдали у 35 %, нормальные показатели – у 50 %. Следует подчеркнуть, что повышение активности АТ ІІІ после терапии было отмечено у тех больных, у которых уровни факторов VIII, IX в процессе лечения антигипертензивными препаратами по-прежнему оставались достаточно высокими, и показатель активности АТ ІІІ компенсаторно возрастал выше нормы. Коэффициент ПС до лечения был снижен у трети больных, после лечения остался низким у двух больных, у остальных – нормализовался. Показатели ПВ и ХІІа-зависимого фибринолиза также существенно не изменились.

Таким образом, использование аторвастатина в терапии больных с эссенциальной АГ без СД способствует уменьшению коагуляционного потенциала плазмы крови за счет снижения уровней факторов VIII, IX и восстановления величин естественных антикоагулянтов – АТ ІІІ и ПС. В литературе также имеются указания на антитромботическое действие аторвастатина, предотвращающего тромбообразование путем снижения активности VII фактора коагуляции и ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа [7].

Применение аторвастатина в дозе 10 мг в течение 2 мес привело к значительному снижению липидных показателей у больных основной группы. Отмечено уменьшение уровней общего ХС на 20 %, ХС ЛПНП на 28,9 %, ТГ на 17 % (все Р<0,05), повышение содержания ХС ЛПВП на 9,3 %, что в целом соответствует данным, полученным в исследованиях свойств оригинального аторвастатина [2, 9].

В контрольной группе через 2 мес лечения антигипертензивными препаратами наблюдали снижение уровней общего ХС на 7,2 %, ХС ЛПНП на 11,2 %, ТГ на 9 %, повышение ХС ЛПВП на 3,4 %. Достигнутые значения этих показателей в большинстве случаев были выше целевых уровней.

Таким образом, применение аторвастатина в дозе 10 мг в течение 2 мес наряду со стандартной терапией позволило существенно снизить уровни общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ, что подтверждает антиатерогенное действие препарата.

Аторвастатин – представитель третьей генерации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и один из самых мощных синтетических ингибиторов активности ключевого фермента биосинтеза холестерина. Признано, что липидоснижающая активность препарата выше, чем у других статинов, за счет особенности его фармакокинетики (период полужизни активной формы в плазме крови до 14 ч) и способности воздействия, кроме холестерина, на ТГ. Снижение уровня ТГ, скорее всего, связано с ингибированием биосинтеза апобелка В100, участвующего в синтезе триглицериднасыщенных частиц липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и со снижением прямого синтеза ТГ (как субстрата для синтеза ЛПОНП) из-за угнетения активности диацилглицеролацилтрансферазы. Эти этапы секреции ЛПОНП регулируются статинами и, очевидно, аторвастатин дополнительно воздействует на микросомальный переносящий белок, участвующий на последних этапах секреции апо-В100 [5]. Гипотриглицеридемическое действие аторвастатина позволяет использовать его не только при изолированной гиперхолестеринемии, но и комбинированной гиперлипопротеинемии [6].

Итак, включение аторвастатина в стандартную терапию позволяет снизить высокий коагуляционный и атерогенный потенциал плазмы крови больных с эссенциальной АГ без сахарного диабета, что значительно уменьшает риск возникновения тромботических осложнений.

Выводы

Использование аторвастатина в дозе 10 мг в течение 2 мес в составе стандартной терапии больных с эссенциальной артериальной гипертензией без сахарного диабета позволяет нормализовать уровни факторов VIII, IX и длительность активированного частичного тромбинового времени.

Добавление аторвастатина в дозе 10 мг в течение 2 мес к стандартной терапии больных с эссенциальной артериальной гипертензией без сахарного диабета дает возможность восстановить уровни активности естественных антикоагулянтов – антитромбина ІІІ и протеина С – соответственно в 90 и 95 % случаев.

Использование аторвастатина в дозе 10 мг в течение 2 мес в стандартной терапии больных с эссенциальной артериальной гипертензией без сахарного диабета приводит к выраженному снижению содержания общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов соответственно на 20; 28,9 и 17 %.

Назначение аторвастатина в дозе 10 мг в течение 2 мес способствует уменьшению коагуляционного потенциала плазмы крови и коррекции дислипидемии, что снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с эссенциальной артериальной гипертензией без сахарного диабета.

Литература

1.Athyros V., Papageorgiou A., Mercouris B. et al. Treatment with atorvastatin to the National cholesterol educational program goal versus "usual" care in secondary coronary heart disease prevention: The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation Study (GREACE) // Cur. Med. Res. Opin. – 2002. – Vol. 18. – P. 220-228.

2.Colhoun H., Betteridge D., Durrington P. et al. on behalf of the CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular di-sease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial // Lancet. – 2004. – Vol. 364. – P. 685-696.

3.Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 2486-2497.

4.Friedwald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma without use of preparative ultracentrifuge // Clin. Chem. – 1972. – Vol. 18. – P. 499-502.

5.Huff M., Burnett J. 3-hydroxy-3-methylglutaril coenzyme A reductase inhibitors and hepatic apolipoprotein B secretion // Curr. Opin. Lipid. – 1997. – Vol. 8. – P. 138-145.

6.Jones P., McKenney J., Karalis D. Comparison of the efficacy and safety of atorvastatin initiated at different starting doses in patients with dyslipidemia. Evide // Based. Cardiovasc. Med. – 2005. – Vol. 9 (2). – P. 98-101.

7.Lopez S., Peiretti F., Bonardo B. et al. Effect of atorvastatin and fluvaststin on the expression of plasminogen activator inhibitor type-I in cultured human endothelial cells // Atherosclerosis. – 2000. – Vol. 152. – P. 359-366.

8.Nissen S., Tuzcu E., Schoenhagen P. et al. REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary athеrosclerosis: a randomized controlled trial // JAMA. – 2004. – Vol. 3 (291). – P. 1071-1080.

9.Schrott H., Fereshetian A., Knjpp R. et al. Multicenter, Placebo-Controlled, Dose-Ranging Study of Atorvastatin // J. Cardiovasc, Pharmacol. Ther. – 1998. – Vol. 3 (2). – P. 119-124.

10.Sever P., Dahlof B., Poulter N. et al. ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower then average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a Multicentre controlled lipid-lowering trial // Lancet. – 2003. – Vol. 363. – P. 1149-1158.

11.World Health Organization – International Society of Hypertension. Guidelines for the management of hypertension // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 17 (2). – P. 151-183.

12.World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complication. Report of WHO consultation: Part 1. Diagnosis and classification of diabetes mellitus // Geneva. – 1999. – P. 1-59.

13.2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiolody guidelines for management of arterial hypertension// J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 1011-1053.м.

В.Н. Крамарева.

Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев.

Укркардіо