Вплив силденафілу на основні клінічні та кардіогемодинамічні показники у хворих з ідіопатичною легеневою артеріальною гіпертензією.

Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ) – досить поширена патологія. Вона включає ідіопатичну легеневу артеріальну гіпертензію (ІЛАГ), а також легеневу гіпертензію внаслідок тромбоемболії гілок легеневої артерії, бронхолегеневих захворювань, вроджених вад серця зі збільшеним легеневим кровотоком у фазі синдрому Ейзенменгера. Легеневу гіпертензію діагностують при підвищенні тиску в легеневій артерії понад 25 мм рт. ст. у спокої та 30 мм рт. ст. при фізичному навантаженні. При ЛАГ відбувається значне ремоделювання судин малого кола кровообігу з відповідним розвитком гіпертрофічних змін у правому шлуночку.

Досить рідкісною [1], але дуже важливою причиною ЛАГ є ІЛАГ, яка може вважатися природною моделлю для вивчення чинників та лікування ЛАГ.

До цього часу етіологія та патогенез ІЛАГ не вивчені. В літературі обговорюються різноманітні теорії патогенезу ІЛАГ. Описані такі механізми, як оксидантний стрес, зниження функції калієвих каналів, порушена регуляція серотоніну, порушення балансу в синтезі оксиду азоту (NO), простацикліну та ендотеліну [5, 6, 18].

Останнім часом поширилася теорія, згідно з якою основним механізмом розвитку ІЛАГ є дисфункція ендотелію, яка призводить до порушення синтезу таких вазодилататорів, як NO, простациклін, та гіперпродукції вазоконстриктора ендотеліну-1 [16].

Без лікування прогноз хворих з вираженою ІЛАГ несприятливий. Середня тривалість життя таких хворих – близько 2,8 року з моменту постановки діагнозу [1].

Традиційна терапія ІЛАГ включає застосування діуретиків, пероральних антикоагулянтів, дигоксину, оксигенотерапії і розглядається як симптоматична [6, 13]. Протягом багатьох років для зниження тиску в легеневій артерії застосовували блокатори кальцієвих каналів, запропоновані S. Rich [14]. Однак така терапія ефективна лише у 10 % хворих. Тому цій категорії хворих перед призначенням антагоністів кальцію слід проводити пробу з вазодилататорами в умовах катетеризації серця і легеневої артерії.

Значну увагу останнім часом приділяють застосуванню селективного інгібітора фосфодіестерази силденафілу для лікування ІЛАГ. Цей препарат входить в Європейські рекомендації з лікування ЛАГ. FDA (Food and Drug Administration) схвалила використання силденафілу в терапії ЛАГ.

Силденафіл – селективний конкурентний інгібітор фосфодіестерази 5-го типу. Виявляє високу тропність до легеневих судин. Прийом силденафілу спричиняє судинорозширювальний ефект у судинах легень, що призводить до зниження тиску в легеневій артерії. Основний механізм дії силденафілу спрямований на пригнічення ферменту фосфодіестерази-5, який бере участь у катаболізмі цГМФ. Прийом силденафілу забезпечує збереження високих концентрацій цГМФ у гладеньком'язових клітинах. Підвищення рівня цГМФ викликає розслаблення гладеньком'язових клітин і, таким чином, вазодилатацію легеневих судин [2, 9, 10, 15, 17]

Силденафіл з метою лікування ЛАГ почали використовувати з 2004 р. Згідно з проведеними нечисленними дослідженнями, застосування силденафілу протягом 12–18 тиж приводить до покращання результатів тесту з 6-хвилинною ходьбою, зменшує задишку, знижує тиск у легеневій артерії. Частина пацієнтів після такого лікування переходить у менший функціональний клас (ФК) за класифікацією NYHA [4, 7, 8, 12].

У той же час, у цих дослідженнях доза силденафілу мала широкі межі – від 60 до 240 мг на добу, та у більшості була досить високою – 120 мг на добу. Оцінку ефективності інших доз не проводили. В нашій країні досвіду такого лікування взагалі немає.

Метою роботи було визначення впливу довготривалого застосування силденафілу в малих дозах на клінічні прояви, функціональний стан та основні показники кардіогемодинаміки у хворих на ідіопатичну легеневу артеріальну гіпертензію.

Матеріал і методи

Під нашим спостереженням перебував 31 хворий з ІЛАГ (21 жінка та 10 чоловіків) віком у середньому (28,7±3,3) року. Середня тривалість захворювання з моменту появи перших симптомів – (3,1±0,7) року. Діагноз був встановлений згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (2006) на підставі загальноклінічних даних (скарги на виражену задишку, загальну слабкість, синкопальні стани, запаморочення, болі в ділянці серця, акцент 2-го тону на легеневій артерії, систолічний шум трикуспідальної регургітації, гіпертрофія правого шлуночка (ПШ) з його систолічним перевантаженням), даних ЕКГ у 12 відведеннях, результатів допплер-ехокардіографії, сатурації капілярної крові киснем транскутанним методом. Діагноз підтверджений даними катетеризації правих відділів серця, що є «золотим стандартом» у діагностиці ІЛАГ, після виключення інших захворювань, що супроводжуються підвищенням тиску в легеневій артерії. Всі хворі на час включення в дослідження одержували симптоматичне лікування (дигоксин 0,0025 г/добу, варфарин під контролем МНО в середній дозі (3,2±0,2) мг/добу, верошпірон у середній дозі (48,5±2,5) мг/добу).

Більшість хворих на час включення в дослідження мали III ФК серцевої недостатності (n=26), у 2 хворих був II ФК NYHA, у 4 хворих – IV ФК.

Хворих розподілили на дві групи. До основної групи увійшло 16 хворих, які на доповнення до симптоматичної терапії отримували інгібітор фосфодіестерази-5 силденафіл (векта, Norton Inter Pharmas, Канада) у дозі 75 мг/добу – 25 мг тричі на день. Контрольну групу становили 15 хворих, яким до симптоматичної терапії додавали блокатор кальцієвих каналів амлодипін (нормодипін, Gedeon Richter, Угорщина) у середній дозі (14,2±1,5) мг на добу.

Вираженість задишки пацієнти самостійно оцінювали за шкалою Borg від «дуже, дуже легкої» (0,5 бала) до «максимальної» (10 балів).

Обстеження хворих проводили перед призначенням вазодилататорів та через 24 тиж амбулаторного лікування. Крім клінічних методів, воно включало тест з 6-хвилинною ходьбою, визначення сатурації капілярної крові киснем та допплерехокардіографію з оцінкою систолічного тиску в легеневій артерії за загальноприйнятим методом [3], визначення діаметрів ПШ та правого передсердя (ПП), фракції укорочення (ФУ) ПШ і фракції викиду (ФВ) ЛШ, діаметра лівого передсердя (ЛП), кінцеводіастолічного (КДО) та кінцевосистолічного (КСО) об'ємів ЛШ, товщини міжшлуночкової перегородки (ТМШП) та вільної стінки правого шлуночка, діаметра нижньої порожнистої вени (НПВ) та відсотка її спадання на вдосі.

Нормативні величини показників ехокардіограми були отримані при обстеженні 20 практично здорових осіб, зіставних за основними демографічними показниками з хворими основної та контрольної груп.

Статистичну обробку одержаних результатів виконували за допомогою комп'ютерного програмного забезпечення SPSS 11.0.1 та Exсel 2003. Достовірність розбіжностей середніх величин показників у групах оцінювали за допомогою критеріїв Колмогорова–Смирнова та Вілкоксона.

Результати та їх обговорення

На момент включення в дослідження хворі обох груп були зіставні за статтю, віком, вираженістю задишки за Borg, ФК за NYHA (всі Р>0,05). Також не спостерігали суттєвої різниці середніх величин частоти скорочень серця (ЧСС), систолічного артеріального тиску (САТ), дистанції 6-хвилинної ходьби, сатурації капілярної крові киснем.

За час спостереження суттєвих побічних ефектів терапії силденафілом не відзначено, за винятком появи виражених головних болів, болю в попереку та тахікардії в одного хворого, що в подальшому призвело до відміни препарату та виключення хворого з дослідження.

Після 24-тижневого прийому силденафілу в дозі 75 мг/добу у хворих основної групи спостерігали достовірне зменшення задишки за шкалою Bоrg з (6,5±0,8) до (4,3±0,5) бала (Р<0,05). У той же час, у хворих групи контролю, що одержували амлодипін, достовірного зменшення задишки не спостерігали (відповідно (6,76±1,0) і (6,7±0,9) бала, Р>0,05).

Зменшення ФК за NYHA на один клас відзначено у 8 (50 %) хворих основної групи, у той час як у групі контролю ФК не зменшився, а у 4 (27 %) хворих спостерігали підвищення на один клас.

Незважаючи на те, що серед побічних ефектів силденафілу в літературі зазначають його вплив на ЧСС та САТ (збільшення ЧСС у середньому на 7–10 за 1 хв та зниження САТ на 6–8 мм рт. ст.), у хворих основної групи ці показники гемодинаміки після лікування достовірно не змінилися.

Достовірних змін показників сатурації капілярної крові киснем у хворих обох груп за 24 тиж лікування не відзначено.

Після лікування упродовж 24 тиж відзначено достовірне збільшення (на 20 %) дистанції 6-хвилинної ходьби (Р<0,05) у хворих основної групи і не відзначено у пацієнтів контрольної групи. Згідно з даними літератури, під впливом лікування силденафілом спостерігали збільшення дистанції 6-хвилинної ходьби на 13–15 % залежно від застосованої дози препарату [8].

При вивченні морфо-функціонального стану міокарда та середньої величини систолічного тиску в легеневій артерії (СТЛА) в основній групі хворих під впливом терапії силденафілом було виявлене достовірне зниження СТЛА (на 16 %) та діаметра ПШ (на 9 %, Р<0,05), яке не спостерігали у хворих групи контролю.

Зменшення діаметра ПШ та зниження СТЛА більш як на 10 % від початкових значень відзначено у 9 (56 %) хворих основної групи та не відзначено у жодного хворого з групи контролю. У той же час, не спостерігали достовірних змін інших показників гемодинаміки у хворих обох груп.

Висновки

Тривала, протягом 24 тиж, терапія хворих з ідіопатичною легеневою артеріальною гіпертензією з додаванням силденафілу цитрату в дозі 75 мг на добу зумовлює зменшення вираженості задишки за шкалою Bоrg (на 33 %). Відзначено зростання дистанції 6-хвилинної ходьби (на 20 %), зниження систолічного тиску в легеневій артерії (на 16 %) та зменшення діаметра порожнини правого шлуночка (на 9 %).

Лікування амлодипіном хворих з ідіопатичною легеневою артеріальною гіпертензією не приводить до достовірного покращання стану хворих та змін кардіогемодинамічних показників.

Література

1.Abenhaim L. et al. Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertention. International Primary Pulmo-nary Hypertention Study Group // New Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 335. – P. 609-616.

2.Archer S.L., Huang J.M., Hampl V. et al. Nitric oxide and cGMP cause vasorelaxation by activation of a charybdotoxin-sensitive K channel by cGMP-dependent protein kinase // Proc. Natl. Acad. Sci USA. – 1994. – Vol. 91. – P. 7583-7587.

3.Barst R.J., McGoon M., Torbicki et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertention // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2004. – Vol. 12. – P. 40-47.

4.Bharani A., Mathew V., Sahu A. et al. The efficacy and tolerability of sildenafil in patients with moderate-to-severe pulmonary hypertension // Indian Heart J. – 2003. – Vol. 55, № 1. – P. 55-59.

5.Eddhaibi S., Humbert M., Fadel E. et al. Serotonin transporter overexpression is responsible for pulmonary artery smooth muscle hyperplasia in primary pulmonary hypertension // J. Clin. Invest. – 2001. – Vol. 108. – P. 1141-1150.

6.Galie N., Torbicki A., Barst et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension // Eur. Respir. J. – 2004. – Vol. 25. – P. 2243-2278.

7.Galie N., Ghofrani H.A., Torbicki A. et al. Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension (SUPER) Study Group // New Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 353 (20). – P. 2148-2157.

8.Ghofrani H.A. for the Sildenafil 1140 Study Group: Efficiacy and safety of sildenafil citrate in pulmonary arterial hypertension: results of a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Amer. Coll. Chest. Phys. – 2004.

9.Ghofrani H.A., Olschewski H., Seeger W. et al. Sildenafil for treatment of severe pulmonary hypertension and commencing right-heart failure // Pneumologie. – 2003. – Vol. 57, № 5. – P. 291.

10.Ghofrani H.A., Wiedemann R., Rods F. et al. Combination therapy with oral sildenafil and inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension // Ann. Intern. Med. – 2002. – Vol. 136. – P. 515-522.

11.Mandegar M., Remillard C.V., Yuan J.X. Ion channels in pulmonary arterial hypertension // Prog. Cardiovasc. Dis. – 2002. – Vol. 45. – P. 81-114.

12.Michelakis E.D., Tymchak W., Noga M. et al. Long-term treatment with oral sildenafil is safe and improves functional capacity and hemodynamics in patients with pulmonary arterial hypertension // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – P. 2066-2069.

13.Naeije R., Vachiery F. Medical treatment of pulmonary hypertension // Clin. Chest. Med. – 2004. – Vol. 22. – P. 517-527.

14.Rich S. Primary pulmonary hypertension: executive summary from the world symposium-primary pulmonary hypertension. – Geneva: World Health Organization, 1998.

15.Robertson B.E., Schubert R., Hescheler J., Nelson M. cGMP-dependent protein kinase activates Ca-activated K channels in cerebral artery smooth muscle cells // Amer. J. Physiology. – 1993. – Vol. 265. – P. 299-303.

16.Stewart D.J., Levy R.D., Cernacek P. Increased plasma endothelin-1 in primary pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? // Ann. Intern. Med. – 1991. – Vol. 114. – P. 464-469.

17.Thomas M.K., Francis S.H., Corbin J.D. Substrate- and kinase-directed regulation of phosphorylation of a cGMP-binding phosphodiesterase by cGMP // J. Biol. Chem. – 1990. – Vol. 265 (25). – P. 14971-14978.

18.Tuder R.M., Cool C.D., Geraci M.W. et al. Prostacyclin synthase expression is decreased in lungs from patients with severe pulmonary hypertension // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. – 1999. – Vol. 159. – P. 1925-1932.

К.М. Амосова, Л.Ф. Конопльова, І.В. Кричинська, Ю.В. Руденко.

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, Київ.

Укркардіо