Серцева недостатність: що нового? (Барселона, 2009) дайджест

Лікування й ведення хворих із серцевою недостатністю (СН) залишається складним і нелегким завданням сучасної кардіології. За останнє десятиліття в терапії СН було досягнуто значного прогресу. Щорічно проводяться масштабні клінічні дослідження щодо вивчення нових підходів до діагностики та лікування даного стану. У результаті цього на даний момент доведено позитивний вплив на прогноз хворих із СН та тривалість їхнього життя ряду ліків, що входять до таких груп, як інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ), блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА ІІ), b­блокатори (ББ), діуретики, антагоністи альдостерону, дигоксин, інотропні препарати, комбінація гідралазина та ізосорбіда динітрата. Але у багатьох хворих така терапія недостатньо ефективна або не може бути використана у повному об’ємі через непереносимість певних груп препаратів або обмеження щодо застосування конкретного препарату при супутній патології. Так, наприклад, за даними дослідження POSH (2006), близько 20–30 % хворих, які госпіталізовані з приводу декомпенсації СН, не переносять блокатори ренін­ангіотензин­альдостеронової системи (РААС), тобто відразу 3 групи препаратів: іАПФ, БРА ІІ та антагоністи альдостерону.

У клінічну практику широко інтегруються немедикаментозні методи лікування таких хворих — кардіоресинхронізація, імплантація кардіовертердефібрилятора (ІКД), ультрафільтрація, використання пристроїв для тимчасової підтримки серцевої функції, трансплантація серця.

Доказова медицина дозволила переглянути більшість клінічних підходів, роставити акценти, віддати пріоритет препаратам та методам лікування, що перш за все впливають на виживаність хворих. Однак чим більше ми маємо знань у цій сфері, тим більше виникає нових питань, тим більш складними стають ці питання, тим більш цілеспрямованими стають пошуки відповідей на них.

У рекомендаціях Європейського товариства кардіологів (European Society of Cardiology, ESC) щодо ведення хворих із СН, оновлення яких було опубліковане в 2008 році, перераховані ті проблемні питання та недоліки в знаннях в галузі СН, що на даний момент мають найбільшу актуальність. До таких недоліків та питань експерти ESC відносять наступні:

— Недостатня вивченість СН в окремих категоріях хворих (жінок, осіб похилого віку).

— Неуточненим залишається діагностичне значення визначення вмісту мозкового натрійуретичного гормону (BNP) та NT­proBNP, особливо в контексті оцінки ефективності та модифікації терапії.

— Чи показані якісні специфічні підходи до терапії СН на фоні супутньої патології (ниркової дисфункції, анемії, ЦД, депресії тощо)?

— Низький комплайєнс хворих СН до терапії, особливо щодо рекомендації із модифікації способу життя.

— Чи покращують прогноз хворих СН такі підходи, як обмеження солі в харчовому раціоні, фізичні навантаження і тощо?

— Недостатня доказова база стосовно питань ведення хворих із СН та фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) 40–50 %.

— Чи потрібно надавати перевагу при лікуванні хворих із СН представникам чотирьох основних класів препаратів, що показані при СН (іАПФ, БРА ІІ, антагоністи альдостерону, β­блокатори), ніж трьом із них?

— Чи слід додавати до терапії іАПФ та β­блокаторами як наступний етап лікування симптомних пацієнтів антагоніст альдостерону або ж БРА ІІ?

— Чи зменшує реваскуляризація при СН та ІХС летальність, особливо при гібернованому міокарді?

— Які критерії слід використовувати для оцінки можливості операції на клапанах серця при СН на фоні вад серця?

— Чи покращує ІКД клінічні кінцеві точки в хворих на СН із ФВ ЛШ > 35 %?

— Чи покращує кардіосинхронізація кінцеві точки в хворих СН із низькою ФВ ЛШ, широким комплексом QRS, але помірною симптоматикою (ІІ функціональний клас за NYHA)?

— Чи зменшується смертність пацієнтів із СН і миготливою аритмією при відновленні серцевого ритму?

— Які вазодилататори та інотропи найбільш ефективно знижують смертність при гострій СН?

— Чи можуть використовуватися β­блокатори в пацієнтів із гострою декомпенсацією СН?

Ці та інші питання на сьогоднішній день залишаються предметом вивчення в різних клінічних дослідження, і експерти ESC закликали звернути особливу увагу на них.

З 30 серпня по 2 вересня в Барселоні проводився конгрес Європейського товариства кардіологів. Проблемі СН було присвячено велику кількість доповідей, в яких на основі проведених досліджень представлене нове бачення стратегії ведення та лікування пацієнтів із СН.

Медикаментозне лікування СН. Як відомо, діуретики включені до поточних рекомендацій щодо ведення та лікування хворих із СН. Але є два нюанси: терапія діуретиками може асоціюватися з погіршенням функції нирок; збереження функції нирок асоціюється з покращенням прогнозу даних хворих. Як продемонстрували результати дослідження CIBIS­II та більш ранніх досліджень, функція нирок при (гострій) СН детермінована рівнем ниркового кровотоку/перфузії, а також рівнем застою в нирках. З іншого боку, у хворих із СН відзначається зростання рівня плазмового аденозину, що через стимуляцію аденозинових рецепторів призводить до вазоконстрикції та зниження ниркового кровотоку. Тому велику надію покладали на селективний антагоніст А1 аденозинових рецепторів ролофілін. Були надані результати ІІІ фази дослідження PROTECT, що показали позитивний вплив ролофіліну на рівень креатиніну плазми крові (рис. 1). Але більш детальний аналіз первинних та вторинних кінцевих точок довів, що застосування ролофіліну супроводжується більш частим позитивним результатом лікування порівняно з плацебо (40,6 проти 36,0 % відповідно), але даний результат нівелювався більшою частотою невдачі лікування (21,8 % ролофілін проти 19,8 % плацебо). Також не було досягнуто вірогідної різниці між частотою вторинних кінцевих точок та частотою летальних випадків або регоспіталізації протягом 60 діб спостереження.

Щодо блокади альдостерону, то клініцисти вже довгий час керуються даними щодо ефективності спіронолактону в комбінації зі стандартною терапією СН відносно виживання, смертності та негативних подій у людей середнього віку. Тому на конгресі було розглянуто питання щодо ефективності блокади альдостерону препаратами еплеренон та спіронолактон у осіб похилого віку. Згідно з отриманими в дослідженнях даними, блокада альдостерону ефективна в зниженні загальної смертності в осіб похилого віку з хронічною СН та систолічною дисфункцією ЛШ (згідно з результатами дослідження RALES) та в хворих із СН після ІМ (EPHESUS). Блокада альдостерону ефективна в зниженні АТ у пацієнтів похилого віку з есенціальною АГ та може мати додаткові переваги в хворих із резистентною АГ (спіронолактон, ASCOT), у хворих із метаболічним синдромом (ALOFT), ожирінням та апное уві сні. Також блокада альдостерону має значні переваги щодо попередження виникнення та прогресування атеросклерозу та його ускладнень, особливо інсульту. При призначенні спіронолактону або еплеренону в даній групі хворих необхідно проводити ретельний моніторинг умісту калію та коригувати дози препаратів при його зміні.

Антагоністи вазопресину — нова перспективна група препаратів, оскільки вазопресин відіграє значну роль у патогенезі серцево­судинної патології (затримка рідини, гіпонатріємія, симпатична активація, вазоконстрикції, фіброз, гіпертрофія міокарда та судинної стінки). Підгрунтям упровадження антагоністів до рецепторів вазопресину при загостренні СН є обмеження застосування діуретиків, застій як патогенетична мішень для лікування саме цією групою препаратів та помірна гіпонатріємія, що є частим і одночасно важливим предиктором прогнозу. На даний час відомо два види рецепторів до вазопресину: V1 — рецептори судин, їх збудження призводить до вазоконстрикції, збільшення периферійного судинного опору, післянавантаження; V2 — рецептори канальців нирок — затримка рідини — збільшення інтра­ та екстрацелюлярного об’єму. Сучасними антагоністами вазопресину є коніваптан (подвійний V1/V2­антагоніст), толваптан (більше V2­антагоніст, ніж V1), ліксіваптан (переважно V2­антагоніст, незначно V1). Ця група препаратів покращує оклюзійний тиск легеневої артерії, але не серцевий викид; не впливає на ЧСС та АТ; помірно покращує симптоми СН під час госпіталізації, коли препарати додаються до основної терапії; покращує або нормалізує вміст натрію в хворих із гіпонатріємією; немає ефекту щодо прогнозу після виписки зі стаціонару. Недостатня кількість позитивних результатів стосовно клінічних результатів даної групи препаратів за даними досліджень (ECLIPSE, EVEREST, METOR, ACTIV) може бути обумовлена наступним: застосовувалася фіксована доза препарату, дослідження проводились із застосуванням переважно толваптану (тобто селективний вплив лише на V2­рецептори), не порівнювалися з діуретиками, не тестувалися в хворих із гіпонатріємією. Усі ці питання підлягають детальному вивченню в майбутньому, і необхідно провести клінічні дослідження з різними представниками групи.

Надано результати дослідження B­CONVINCED, в якому вивчали можливість продовження терапії b­блокаторами під час загострення СН. Роль ББ при хронічній СН відома. Що ж має робити клініцист під час виникнення загострення СН? Відповідно до рекомендацій ESC 2008:

— у госпіталізованих хворих із приводу погіршення СН зменшення дози ББ може бути необхідним;

— у тяжких ситуаціях тимчасова відміна може бути розглянута;

— низькодозова терапія має бути призначена й повинна титруватися відразу, як тільки дозволить стан хворого, бажано до виписки пацієнта зі стаціонару.

З іншого боку, продовження приймання ББ обгрунтовано тим, що відповідно до всіх реєстрів на фоні терапії ББ покращується прогноз; гострі стани, що ведуть до декомпенсації, не корелюють із β­блокадою в пацієнтів зі стабільною на протязі місяця дозою препарату. Тому була висунута гіпотеза, що продовження терапії ББ під час загострень СН не змінює еволюцію гострого стану. Відповідно до отриманих даних, терапія ББ може не припинятися під час декомпенсації СН у хворих, які отримували таке лікування напередодні госпіталізації.

Щодо медикаментозного впливу на РААС, то були приведені узагальнюючі дані метааналізу рандомізованих досліджень стосовно питання, що краще — комбінована терапія іАПФ та БРА чи лише окремо іАПФ. Підгрунтям для застосування комбінованої терапії іАПФ + БРА є: більш повна блокада РААС на різних її ланках, більш ефективне зниження концентрації альдостерону та мозкового натрійуретичного гормону, зменшення ремоделювання лівого шлуночка. Отже, було проаналізовано 8 великих досліджень, загальна кількість осіб 18 061, термін спостереження від 6 до 41 місяця. У висновках до презентації відзначено, що комбінована терапія іАПФ + БРА не зменшує смертності в пацієнтів із СН; може зменшувати госпіталізацію з приводу СН, але в той самий час призводить до більшої кількості побічних ефектів (гіперкаліємія, гіпотензія, погіршення функції нирок) та не змінює загальний рівень госпіталізації. Тому для практичних лікарів слід зазначити, що комбінована терапія показана лише хворим із симптомами персистуючої СН на фоні лікування іАПФ і ББ, також необхідний постійний контроль АТ і рівня креатиніну крові.

Цікаві дані були приведені щодо BNP­керованої терапії СН. Загальновідомо, що концентрація BNP та NT­pro BNP у плазмі крові є важливим маркером гострої декомпенсації СН, предиктором смертності та клінічних результатів у хворих із ХСН. Зниження рівня плазмового BNP на фоні терапії СН є основою нового підходу до ведення хворих із СН (BNP­керована терапія). Був проведений метааналіз рандомізованих досліджень шляхом порівняння BNP­керованої терапії та звичайного клінічного спостереження. Згідно з отриманими даними, у групі BNP­керованої терапії рівень збільшення дози різних груп препаратів для лікування СН значно збільшувався порівняно з групою звичайного клінічного спостереження. Так, наприклад, доза діуретиків у групі BNP­керованої терапії була збільшена на 75 проти 58 % у групі звичайного клінічного спостереження, доза іАПФ була збільшена на 49,6 та 30,9 % відповідно, ББ — на 51,1 та 41,6 % відповідно. Середній відсоток хворих, які досягли цільових доз іАПФ у групі BNP­керованої терапії, складав 21 %, у той час як в іншій групі — 11,7 %, ББ — 22 та 12,5 % відповідно. Також BNP­керована терапія зменшує летальність від усіх причин у хворих із ХСН віком менше 75 років. Тобто BNP­моніторинг є багатообіцяючим методом у хворих із ХСН щодо зменшення смертності в клінічній практиці.

На жаль, дослідження, проведені в університеті Мюнхена (Німеччина), вказують на те, що рекомендована керівництвами ESC фармакотерапія впроваджується в практику лише в 70 % випадків. До того ж, комплайєнс щодо дотримання рекомендацій керівництва є незалежним предиктором покращення виживання в пацієнтів із СН. Ці переваги спостерігаються як у жінок, так і в чоловіків, осіб молодого та більш старшого віку. Систолічна та несистолічна СН усе ще має такий самий необнадійливий довготривалий прогноз: середній рівень 5­річного виживання складає 44 %.

Молекулярні механізми. Було досліджено вплив призначення розувастатину та алопуринолу на клітини­попередники ендотеліальних клітин (КПЕК). КПЕК — це незрілі клітини, що можуть диференціюватися в зрілі ендотеліальні клітини. Як було продемонстровано раніше, КПЕК відіграють значну роль у процесах реендотелізації та відновлення пошкоджених судин, у той час як зменшення числа КПЕК призводить до збільшення ризику виникнення великих серцевих подій у хворих. Тому терапевтичне регулювання появи КПЕК може бути корисним методом збільшення кількості КПЕК. До теперішнього часу було невідомо, як специфічне лікування з використанням ГОМК­редуктази та ксантиноксидази може змінювати кількість КПЕК у хворих із ХСН, тому завданням дослідження було визначення ефекту розувастатину та алопуринолу на кількість КПЕК у хворих із ХСН та взаємозв’язку з прозапальними цитокінами та оксидазним стресом і рівнем циркулюючих КПЕК. Отримані дані дозволяють стверджувати, що короткочасне лікування розувастатином без алопуринолу значно збільшує кількість КПЕК у хворих із СН. Також ця знахідка відкриває новий плеотропний ефект у хворих із СН.

Хірургічні втручання та СН. Групою дослідників із Німеччини та Польщі була представлена система оцінки щодо прогнозу у хворих із втручанням на мітральному клапані з приводу недостатності мітрального клапану при супутній СН. У дослідження було включено 70 пацієнтів, шкала розроблялась на основі рутинних клінічних досліджень. Середній час спостереження склав 3,2 року. Ця шкала включає наступні показники: вік (понад 70 років — 2 бали), КДР ПШ (понад 35 мм — 3 бали), ішемічна кардіоміопатія (за наявності — 1 бал), стать (чоловіча — 1 бал), епізоди декомпенсації СН (за наявності — 1 бал), NYHA (понад ІІ — 1 бал), систолічний тиск у правому шлуночку (понад 50 — 1 бал). Прогностичне значення даної шкали на протязі 5 років показано на рис. 2. Шкала є перспективною, оскільки лише за допомогою оцінки рутинних показників можливо передбачити післяопераційні наслідки в хворих із СН та втручанням на мітральному клапані у зв’язку з його недостатністю. Недоліком цієї шкали є одноцентровість дослідження, мала кількість включених хворих, вона вимагає ратифікації у великих багацентрових дослідженнях.

Група італійських учених представила доповідь, що стосувалася ролі різних стратегій міокардіальної протекції після хірургічної реконструкції шлуночків. Хірургічна реконструкція дилатованих шлуночків при ішемічній кардіоміопатії має доведену клінічну та гемодинамічну ефективність. Ця процедура може забезпечуватися різними стратегіями міокардіальної протекції: апарат штучного кровообігу (АШК) на «вимкненому» серці та АШК і працююче серце. Міокардіальна протекція є дуже необхідною при виконанні хірургічного втручання, оскільки в лівому шлуночку може виникати субендокардіальний некроз, що спричиняє значну периопераційну смертність. Отримані результати дозволили зробити висновок, що стратегія міокардіального захисту не впливає ні на ранні, ні на пізні клінічні результати після хірургічного втручання; хірургічне відновлення лівого шлуночка забезпечує добрі гемодинамічні результати незалежно від обраної стратегії.

Значну увагу продовжують приділяти інструментальним засобам у хворих із СН. Так, було показано, що введення хронічного гемодинамічного монітору хворим на СН із функціями одночасного виміру тиску в правому шлуночку та внутрішньогрудного імпедансу дозволяє виявити зміни, що передують декомпенсації СН за 14–30 днів до її виникнення. Дана «знахідка» черговий раз підкреслює важливість ретельної оцінки тиску наповнення та оптимального об’єму для попередження декомпенсації СН.

Вагома частина доповідей була присвячена онкологічним захворюванням та впливу протипухлинних препаратів на функцію серця. Існують 2 типи кардіотоксичності протипухлинних препаратів: тип І індукується звичайною протипухлинною терапією, тип ІІ зумовлений спрямованою на певний орган медикаментозною терапією. Кардіоміоцити та пухлинні клітини мають спільний сигнальний шлях. Інтерференція сигнального шляху від пухлинних клітин призводить до ушкодження функції серця, тому моніторинг функції серця має бути широко впроваджений у клінічну практику незалежно від тяжкості соматичного стану. Роль звичайної терапії СН у даної групи хворих стосовно виживання та якості життя залишається невизначеною та потребує подальших досліджень.

Фактори ризику та СН. Були представлені результати аналізу Норвезького реєстру за СН щодо ролі хронічних обструктивних захворювань легень (ХОЗЛ) як предиктора збільшення смертності при ХСН. Вихідні дані:

— ХОЗЛ та ХСН — типові клінічні стани, для яких паління — загальний ризик­фактор;

— ХОЗЛ є предиктором збільшеного рівня госпіталізації та смертності від ССЗ у популяційних дослідженнях;

— зниження ОФВ1 є незалежним від паління маркером щодо смертності від ССЗ;

— ХОЗЛ також впливає на прогноз кардіальної, некардіальної та загальної смертності після ІМ.

Метою даного аналізу була оцінка прогностичного впливу ХОЗЛ у пацієнтів із ХСН. Було включено 4132 пацієнти, термін спостереження в середньому 13,3 місяця. За час спостереження померло 202 пацієнти серед хворих із ХОЗЛ та 881 хворий без ХОЗЛ. Для визначення предикторів виживання було використано регресивний аналіз Кокса. Отримано наступні результати (табл. 1).

Отже, ХОЗЛ асоціюється з дещо зниженим прогнозом щодо виживання у хворих із ХСН; клас за NYHA залишається найсильнішим предиктором смертності у цієї групи хворих. Щодо лікування хворих на ХОЗЛ із СН, то ХОЗЛ не є протипоказанням для застосування b­блокаторів.

Цукровий діабет (ЦД) та ХСН часто виникають разом, тож у загальній популяції поширеність ЦД близько 4 %, у той час як серед хворих ХСН — 17–30 %. З іншого боку, поширеність ХСН у популяції 1–4 %, у хворих із ЦД — 12 %. Причиною даних показників є те, що СН та ЦД мають спільні ризик­фактори, що відіграють визначальну роль (підвищення АТ, мікро­ та макроангіопатія при ЦД) та повинні бути агресивно кориговані; гіперінсулінемія та інсулінорезистентність, що постійно мають місце при ЦД, є ризик­факторами СН незалежно від ЦД; ЦД може прямо впливати на міокард; протидіабетичні препарати (глітазони) можуть сприяти розвитку СН у пацієнтів із помірної симптоматикою. Також хворі з цими двома захворюваннями мають значно більший ризик захворюваності та смертності, але, незважаючи на це, існують лише поодинокі доведені рекомендації щодо ведення діабету у таких хворих (поєднання ЦД із ХСН). Тому вченими на семінарі в Барселоні була запропонована наступна стратегія ведення даної групи хворих:

1. Зміна стилю життя.

2. Якщо після п. 1 HbA1c ≥ 7,0 — додати метформін.

3. Якщо після п. 2 HbA1c ≥ 7,0 — додати похідні сульфонілсечовини або інгібітори дипептидилпептидази­4 (DPP4).

4. Якщо після п. 3 HbA1c ≥ 7,5 — додати інгібітори дипептидилпептидази­4, або інгібітори a­глюкозидази, або міметик глюкагон­подібного пептиду­1 (GLP­1).

Харчування. Супутніми синдромами при ХСН, як відомо, є порушена толерантність до фізичного навантаження, серцева дисфункція, активація запальних процесів, симпатична активація, погіршення стану скелетних м’язів, інсулінорезистентність, втрата ваги. Щодо харчування, то в хворих на ХСН воно характеризується зниженням апетиту, збільшеною потребою в харчуванні, загальним виснаженням, дефіцитом мікронутрієнтів (збільшена втрата — діуретики, збільшене споживання — оксидантний стрес), що може бути більш частим, ніж дефіцит макронутрієнтів. Мікронутрієнти — це есенціальні компоненти, що наявні в ультрамалих дозах, переважно це вітаміни та мінерали. Попередні дослідження антиоксидантних препаратів показали відсутність переваги монотерапії або комбінованої терапії у хворих із ІХС (HPS, SEARCH), натомість у хворих на ХСН довготривале застосування комплексних препаратів мікронутрієнтів покращувало функцію вигнання ЛШ та якість життя. Дослідники з Великобританії сфокусували свою увагу на роль вітаміну D у хворих із ХСН, оскільки рівень вітаміну D корелює з прогнозом у хворих із ІХС, ХСН, онкологічними захворюваннями; доступні дані одного великого дослідження передбачають позитивний вплив на функцію ЛШ та рівень цитокінів; відзначена множинна потенційна патофізіологічна роль у розвитку та прогресуванні синдромів ХСН. Результати дослідження показали, що рівень вітаміну D у пацієнтів, які приймали спіронолактон, був більш ніж на 20 % нижчий від тих, які не приймали спіронолактон; при діабеті рівень зменшувався більш ніж на 30 %; зі збільшенням TNF­a рівень вітаміну D значно знижувався; збільшення толерантності до фізичного навантаження супроводжувалося зростанням рівня вітаміну D. Тобто у хворих із ХСН рівень вітаміну D зазвичай знижений та корелює з толерантністю до фізичного навантаження та інших маркерів тяжкості СН.

Щодо фізичних вправ при СН, то на даний період інтенсивних досліджень значна увага приділялася периферичним, молекулярним механізмам розвитку даної патології, у той час як центральні адаптаційні механізми організму внаслідок фізичних вправ залишалися поза увагою вчених. Позитивний вплив фізичних вправ полягає в покращенні периферичної судинної, м’язової та метаболічної функцій, ці ефекти сприяють значному покращенню якості життя та толерантності до фізичного навантаження, і, що найважливіше, за даними метааналізу проведених досліджень,  впливають на виживаність хворих. Фізичні вправи попереджають прогресування дисфункції ЛШ, клінічне та гемодинамічне погіршення. Інтенсивність фізичного навантаження також є важливим фактором для зворотного ремоделювання ЛШ, покращення толерантності та якості життя: навіть помірні за інтенсивністю вправи можуть індукувати значну периферичну та центральну адаптацію. Важливим прогностичним фактором при фізичному навантаженні є різниця ЧСС до і після фізичного навантаження, а також швидкість його відновлення до вихідного рівня. Необхідне проведення великих досліджень для порівняння різних режимів фізичного навантаження та їх впливу на перебіг, прогресування та прогноз хворих із СН.

Була представлена доповідь, що стосувалася предикторної ролі тривалості комплекса QRS у хворих із СН. Існує велике розмаїття сучасних методів обстеження кардіологічних хворих, але ЕКГ залишається простим, недорогим, неінвазивним методом, за результатами якого можна визначити прогноз пацієнта. Групою вчених були проведені аналіз та обробка даних, отриманих у дослідженні GISSI­HF. Досліджувані були поділені на 3 групи: з тривалістю комплексу QRS до 120 мсек, 120–150 мсек та понад 150 мсек. Результати дослідження показали, що прогностично негативне значення щодо виживання та госпіталізації комплекс QRS набуває за його тривалістю понад 120 мсек, у той час як зі зростанням тривалості понад 150 мсек не робить додаткового прогностично негативного внеску.