Сахароснижающая пероральная терапия сахарного диабета 2-го типа

Cахарный диабет (СД) 2-го типа — одно из самых распространенных заболеваний. Медико-социальная значимость СД определяется его поздними осложнениями. По-прежнему сохраняется высокая летальность от кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений, гангрены конечностей, ХПН. Особую тревогу вызывает тот факт, что смертность среди больных СД 2-го типа от сердечно-сосудистых заболеваний в три-четыре раза, от цереброваскулярных — в два-три раза превышает аналогичные показатели в общей популяции. Сахарный диабет 2-го типа повышает риск ампутации нижних конечностей более чем в 10 раз. Для предупреждения или замедления прогрессирования поздних сосудистых осложнений необходимо достижение стабильной компенсации углеводного обмена. И несмотря на то что СД 2-го типа является мировой проблемой, о которой много говорят, остается большое количество некомпенсированных пациентов с высоким уровнем НbА1с — 9–11 %. В мире от 20 до 55 % пациентов имеют НbА1с более 7 %, в Украине эта цифра достигает 90 % (Тронько Н.Д., 2010).

Сахарный диабет 2-го типа по своей сути является гетерогенным заболеванием, в основе развития которого лежат нарушение секреции инсулина и инсулинорезистентность. В связи с этим достижение компенсации углеводного обмена возможно лишь при максимально рациональном воздействии на все известные звенья его патогенеза.

Крупные исследования (UKPDS, Steno-2, DCCT/EDIC) доказывают, что нормализация уровня гликемии при сахарном диабете снижает риск развития микро- и макрососудистых ­осложнений [1, 2]. В связи с этим национальные и международные организации установили целевые уровни гликемии, к достижению которых должны стремиться и пациенты, и врачи.

Согласно рекомендациям ADA/EASD (2009), а также ­отечественным Протоколам оказания медицинской помощи больным сахарным диабетом (2009), для снижения риска микро- и макрососудистых осложнений целевой уровень HbA1c не должен превышать 7 % [3, 4].

Однако для ряда пациентов (впервые выявленный сахарный диабет, молодой возраст, отсутствие макрососудистых осложнений) индивидуальный уровень HbA1c может быть установлен ниже рекомендуемых значений. Ранний гликемический контроль имеет особое значение для этих пациентов, так как является профилактикой осложнений сахарного диабета через несколько лет [3].

Напротив, для пациентов с небольшой ожидаемой продолжительностью жизни, длительной декомпенсацией, выраженными сердечно-сосудистыми осложнениями с целью снижения риска гипогликемий может применяться менее строгий гликемический контроль и HbA1c может находиться на уровне 8 %.

Подбор оптимальной терапии является предметом особого интереса исследователей и клиницистов. В настоящее время имеется несколько классов сахароснижающих препаратов. Выбор препарата (либо их комбинации) основывается на способности снижать уровень гликемии и поддерживать стабильные показатели HbA1c, т.е. на эффективности препарата, а также его безопасности, переносимости, возможности вызывать побочные и нежелательные эффекты.

Согласно современному алгоритму лечения больных СД 2-го типа, в основе терапии лежат немедикаментозные методы лечения: диетотерапия, увеличение физических нагрузок, модификация образа жизни [5]. Избыточное питание и сидячий образ жизни с последующим увеличением массы тела и ожирением— основные факторы, которые повышают риск развития СД 2-го типа. Неудивительно, что любая попытка изменить эти факторы в лучшую сторону приводит к положительному эффекту в отношении контроля гликемии при диабете. Снижение массы тела также способствует уменьшению риска развития таких осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, как артериальная гипертензия и атерогенный липидный профиль, а также предупреждает другие отрицательные последствия ожирения.

Если при помощи диеты и расширения физической активности у пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа и относительно удовлетворительным контролем гликемии (НbА1с менее 7,5 %) достичь нормогликемии не удается, следующим этапом является медикаментозное лечение сахарного диабета 2-го типа. Однако у большинства больных медикаментозная терапия начинается уже при постановке диагноза СД одновременно с модификацией образа жизни.

В настоящее время арсенал пероральных сахароснижающих препаратов достаточно велик и представлен несколькими группами:

— производные сульфонилмочевины (гликлазид MR, глимепирид, глибенкламид, глипизид);

— глиниды — препараты, воздействующие на постпрандиальную гликемию (репаглинид, натеглинид);

— бигуаниды (метформин);

— средства, улучшающие чувствительность тканей к инсулину (пио-, розиглитазон*);

— ингибиторы альфа-глюкозидазы;

— инкретины — миметик глюкагоноподобногопеп-тида-1 (ГПП-1)(экзенатид), ингибиторы ферментадипепти-дилпептидазы-4 (ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин);

— инсулин и его аналоги.

В настоящее время в клинических рекомендациях Международной диабетической федерации (IDF), Американской диабетической ассоциации (АDА) и Европейской ассоциации изучения диабета (EASD) метформин является первой ступенью в фармакотерапии СД 2-го типа, особенно у пациентов с избыточным весом [3, 5, 6]. Сегодня существует множество препаратов метформина, но следует помнить, что наиболее значимое для современной диабетологии исследование UKPDS доказало высокую эффективность именно оригинального препарата метформина — Глюкофаж® [7].

Механизм сахароснижающего действия метформина связан прежде всего с подавлением глюконеогенеза в печени. Применение метформина способствует значительному снижению гликемии натощак в связи с повышением чувствительности печеночных клеток к инсулину, угнетением в печени процессов глюконеогенеза и гликогенолиза, а также увеличением синтеза гликогена. В результате проведенных исследований доказано, что метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью в среднем на 30 %, что приводит к снижению уровня глюкозы крови натощак [8].

Учитывая этот механизм действия метформина, назначать препарат целесообразно перед сном начиная с 500мг. В случае недостаточного снижения гликемии натощак следует постепенно увеличивать дозу препарата до 850–1000мг. У больных с преобладающей инсулинорезистентностью и ожирением метформин рассматривается как препарат первого выбора и для нормализации гликемии в дневное время. Помимо перечисленных выше эффектов, метформин задерживает абсорбцию глюкозы в кишечнике, способствуя предотвращению постпрандиального подъема гликемии. Клинические наблюдения показывают, что на фоне терапии метформином сахар крови после приема пищи снижается в среднем на 20–45%.

Обычно дневная доза метформина составляет 2000мг. Максимальное насыщение препаратом обычно достигается при дозе, равной 2500–3000мг. В связи с этим назначение более высоких доз считается нецелесообразным, так как это не способствует дальнейшему усилению антигипергликемического эффекта. Невозможность достичь желаемого уровня гликемии через два часа после приема пищи на фоне лечения метформином свидетельствует о значительном нарушении секреции инсулина b-клетками, его относительном дефиците и необходимости добавления препаратов сульфонилмочевины в целях стимуляции эндогенной ­секреции гормона.

В среднем монотерапия метформином позволяет снизить уровень HbA1c на 1,5 % по сравнению с исходным уровнем. А выполнение пациентами рекомендаций по изменению образа жизни при приеме эффективных доз метформина позволяет достичь дополнительного снижения уровня HbA1c до 2 %.

Противопоказаний к применению метформина немного. Ими являются: кетоацидоз, почечная недостаточность, цирроз печени, увеличение печеночных ферментов в 3 раза, ­алкоголизм. Как и препараты сульфонилмочевины, бигуаниды подлежат отмене при беременности и лактации. Метформин в целом хорошо переносится, не обладает серьезными побочными эффектами, а риск развития лактат-ацидоза составляет менее 1 случая на 100 тыс. больных.

Основной проблемой переносимости метформина являются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, которые наблюдаются у 20–30% пациентов. Несмотря на то что эти побочные эффекты обычно проходят при продолжении лечения или снижении дозы метформина, у некоторых больных они могут быть барьером для успешной терапии. Вторым моментом, несколько ограничивающим применение метформина, является необходимость его использования несколько раз в день, так как суточной дозировки можно достичь при приеме его 2–3 раза в день. Лекарственная форма метформина, которую было бы возможно принимать однократно в сутки, была бы более удобной и для врачей, и для пациентов, особенно на фоне того, что препараты, которые принимаются раз в день, становятся общепринятой нормой.

Таким образом, есть потребность в лекарственной форме метформина с лучшей переносимостью со стороны желудочно-кишечного тракта и возможностью однократного приема. Глюкофаж® XR был разработан специально для решения этих задач.

Для препарата Глюкофаж® XR характерно более длительное и плавное высвобождение метформина из таблетки — это предотвращает начальное быстрое повышение его концентрации в плазме крови, что свойственно препаратам метформина немедленного высвобождения (ввиду чего у некоторых пациентов, как полагают, развиваются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта). Возможно, это является причиной улучшения переносимости препарата.

Кроме того, такие хорошо известные свойства препарата Глюкофаж®, как отсутствие набора веса и благоприятное влияние на липидный обмен, в равной степени присущи и препарату Глюкофаж® XR. Таким образом, по общему соотношению между риском и выгодами Глюкофаж® XR превосходит традиционные формы метформина, т.к. обладает такой же антигипергликемической активностью, как метформин немедленного высвобождения, однако имеет форму выпуска, которая делает терапию препаратом Глюкофаж® XR более удобной как для пациентов, так и для врачей.

Как указывалось выше, одним из важных звеньев патогенеза СД 2-го типа является секреторный дефект b-клетки, следовательно, целесообразность использованияпрепаратов сульфонилмочевины не подлежит сомнению.

В настоящее время при лечении СД 2-го типа в основном используются препараты сульфонилмочевины, применяемые однократно в сутки (гликлазид MR, глимепирид). Особенности химической структуры этих препаратов обусловливают их большее сродство с рецептором сульфонилмочевины на мембране b-клеток. В связи с этим они оказывают более выраженный сахароснижающий эффект и употребляются в значительно меньших дозах.

Несмотря на гиперинсулинемию, являющуюся результатом инсулинорезистентности, у больных СД 2-го типа всегда наблюдается более или менее выраженный относительный дефицит инсулина, а также нарушение его секреции. В связи с этим положительный эффект применения этой группы сахароснижающих препаратов обусловлен их способностью стимулировать секрецию собственного эндогенного инсулина, тем самым уменьшая его дефицит.

Независимо от особенностей фармакокинетики и фармакодинамики все препараты данной группы стимулируют секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Следовательно, их максимальный терапевтический эффект проявляется в виде снижения постпрандиальной гипергликемии. Иными словами, они уменьшают относительный дефицит инсулина, то есть воздействуют на одно из важных звеньев патогенеза СД 2-го типа. На повышенную продукцию глюкозы печенью и инсулинорезистентность препараты сульфонилмочевины клинически значимого терапевтического эффекта не оказывают, с чем и связана необходимость комбинации их с бигуанидами.

Подобно препаратам сульфонилмочевины, глиниды стимулируют секрецию инсулина, хотя они связываются с другими участками рецепторов. У глинидов более короткий период полувыведения, чем у препаратов сульфонилмочевины, по-этому они должны приниматься чаще. Снижение уровня HbA1c при терапии глинидами составляет приблизительно 1,5 %.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы снижают уровень всасывания полисахаридов в проксимальном отделе тонкого кишечника. В первую очередь снижается постпрандиальный уровень глюкозы без развития гипогликемии. Ингибиторы альфа-глюкозидазы менее эффективны в снижении уровня гликемии, чем метформин или препараты сульфонилмочевины, они уменьшают уровень HbA1c на 0,5–0,8 %. Побочными эффектами ингибиторов альфа-глюкозидазы являются повышенное газообразование в кишечнике и гастроинтестинальные симптомы.

Тиазолидиндионы снижают уровень глюкозы в крови за счет повышения чувствительности мышечной, жировой и печеночной тканей к эндогенному и экзогенному инсулину. При использовании препарата в качестве монотерапии уровень HbA1c снижается на 0,5–1,4 %. Наиболее распространенные побочные эффекты тиазолидиндионов — увеличение массы тела и задержка жидкости в организме с возникновением периферических отеков, что в два раза увеличивает риск застойной сердечной недостаточности. Отрицательный профиль кардиоваскулярной безопасности стал основой для решения FDA и Государственного фармакологического центра МЗ Украины о запрещении розиглитазона к использованию в Европе и Украине соответственно.

Достижением последних лет в разработке новых сахароснижающих лекарственных препаратов стало появление нового класса средств, эффект которых основан на действии биологически активных веществ, — инкретинов, основным из которых является глюкагоноподобный пептид-1. Предложены препараты, являющиеся либо агонистами (миметиками) ГПП-1-рецепторов (экзенатид), либо ингибиторами фермента дипептидилпептидазы-4, что позволяет предотвратить инактивацию ГПП-1 и усилить его биологическое действие. В настоящее время для клинической практики предложены 3 сахароснижающих препарата, механизм действия которых заключается в блокировании активности дипептидилпептидазы-4, — ситаглиптин, саксаглиптин и вилдаглиптин. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4, так же как и ГПП-1-агонисты, оказывают глюкозозависимое воздействие в виде усиления продукции инсулина и подавления выработки глюкагона, причем при снижении гликемии до нормальных значений воздействие этих препаратов резко снижается, что обусловливает низкий риск развития гипогликемических состояний на фоне их применения. В настоящее время препараты, механизм действия которых основан на инкретиновом эффекте, рекомендуется назначать дополнительно к приему метформина, производных сульфонилмочевины или их комбинации для достижения компенсации сахарного диабета 2-го типа [9].

Инсулинотерапию следует начинать в случаях, когда при применении пероральных сахароснижающих средств и мер по изменению образа жизни не удается поддерживать контроль глюкозы в крови на целевом уровне [5].

Литература1. UK Prospective Diabetes study Group. Intensive blood glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in T2 DM (UKPDS 33) // Lancet. — 1998. — 352. — 837-53.2. Gaede P.P., Lund-Andersen H., Parving H.H., Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes// N. Engl. J. Med. — 2008. — 358. — 580-591.3. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from ADA and EASD // Diabetes Care. — 2008. — 31. — 1-11.4. Протоколы оказания медицинской помощи больным сахарным диабетом. — 2009.5. Nathan D. et al. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy // Diabetes Care. — 2008. — 31. — 1-11.6. http://www.IDF.org7. UK Prospective Diabetes study Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with T2 DM (UKPDS 34) // Lancet. — 1998. — 352. — 854-65.8. Cusi K., De Fronzo R.A. Metformin: a review of its metabolic effect // Diabetes Rev. — 1998. — 6. — 89-131.9. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis // JAMA. — 2007. — Vol. 298. — P. 194-206.