Особенности влияния бета-адреноблокаторов на суточный профиль артериального давления и его реакцию на нагрузочные тесты у больных c гипертонической болезнью.

Проблема артериальной гипертензии (АГ) является одной из наиболее актуальных в кардиологии и перспективных с точки зрения первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Распространенность АГ в мире среди взрослого населения составляет в среднем 26 % (Nitenberg, Alain 2006).

Существенное уменьшение смертности и заболеваемости благодаря антигипертензивному лечению отображено в многочисленных исследованиях. На основе результатов таких больших многоцентровых исследований, как MRC, LIFE, ELSA, ASCOT-BPLA, сформировалось мнение о недостаточной эффективности b-адреноблокаторов в профилактике инсультов у больных с АГ (ESH/ESC 2007). Тем не менее, b-адреноблокаторы остаются препаратами первого ряда в лечении АГ и важной частью антигипертензивной терапии.

Эффективность антигипертензивных препаратов оценивают по степени снижения артериального давления (АД) в покое, а в последние годы – по динамике показателей суточного мониторирования АД. Оценку влияния препаратов на уровень АД при нагрузке (физической или психоэмоциональной) используют редко, несмотря на то, что повседневная жизнь сопряжена с постоянной необходимостью выполнения работы различного рода (ходьба, бег, подъем и удержание тяжестей), а также с психоэмоциональным напряжением. Исследование реакции АД на напряжение различного рода может способствовать стандартизации и контролю антигипертензивной терапии, дополняя данные суточного мониторирования АД в обычной жизни.

Целью исследования было выявить особенности влияния b-адреноблокаторов (бетаксолола, карведилола и целипролола) на суточный профиль колебания артериального давления и его реакцию на физические и психоэмоциональные нагрузки у больных с гипертонической болезнью.

Материал и методы

В исследование были включены 106 пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) II стадии (согласно классификации артериальной гипертензии, принятой в Украине (приказ МЗ Украины № 206 от 30.12.1992 г.)). Среди обследованных больных с ГБ II стадии (средний возраст (47,6±0,8) года) преобладали мужчины (n=70), женщин было 36.

Диагноз устанавливали в соответствии с данными комплекса клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования. Всем больным проводили общеклинические лабораторные тесты. В исследование были включены больные, никогда не лечившиеся по поводу ГБ (n=51), а также больные, принимавшие лечение, которое оказалось недостаточно эффективным (n=54), в связи с чем было решено изменить терапию. Перед включением в исследование этим больным отменяли лечение на 2 нед. В конце безмедикаментозного периода проводили велоэргометрию, статическую (изометрическую) и психоэмоциональную нагрузку. Затем проводили суточное мониторирование АД с/или без непрерывной записи интервалов R-R (с заданной частотой записи ЭКГ); через 4 нед терапии все обследования повторяли.

Для терапии больных использовали следующие препараты: карведилол (кориол, "КRKA", Словения), бетаксолол (локрен, "Sanofi~Synthelabo", Франция), целипролол (целипрол, "Lechiva", Чехия). Дозу препарата подбирали строго индивидуально с учетом реакции на лечение. Лечение начинали с небольших доз препаратов: карведилол – 12,5–25 мг, бетаксолол – 10 мг, целипролол – 100 мг в сутки. В конце 1-й недели оценивали реакцию пациента на лечение (динамику АД, частоты сокращений сердца (ЧСС), атриовентрикулярной проводимости, развития нежелательных эффектов и др.), а через две недели от начала терапии, в случае отсутствия нормализации АД, дозу препарата увеличивали в два раза.

Длительность терапии составляла 4 нед. Лечение карведилолом проводили у 44 пациентов в двух группах. В одной группе больных (n=33) преимущественно при двукратном приеме средняя суточная доза препарата составила (42,2±2,6) мг; в другой группе (n=11) – (95,5±3,0) мг. Бетаксолол принимали 32 больных, суточная доза составила 10–20 мг (в среднем (18,4±0,8) мг) при однократном утреннем приеме. Целипролол принимали 30 пациентов, средняя суточная доза – (326,8±17,2) мг, прием преимущественно двукратный.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью компьютерной статистической программы SPSS.

Результаты и их обсуждение

Анализ данных суточного мониторирования АД через 4 нед терапии показал, что антигипертензивное и отрицательное хронотропное действие бетаксолола и карведилола было более существенно в дневное, чем в ночное время суток. При терапии бетаксололом уровни среднедневного САД, ДАД и ЧСС снизились соответственно на (10,6±1,2), (12,0±1,4) и (17,5±1,2) %; уровни средненочных показателей САД, ДАД и ЧСС уменьшились соответственно на (8,4±1,5), (11,6±1,6) и (8,3±1,1) %. Для терапии карведилолом было характерно существенное увеличение силы антигипертензивного действия препарата в группе пациентов, принимавших большую среднесуточную дозу – (95,5±3,0) мг. Следует отметить, что степень снижения ЧСС при терапии карведилолом в среднесуточной дозе (95,5±3,0) мг в дневной период ((11,5±0,9) %) не была существенно выше, чем у пациентов, принимавших карведилол в средней дозе (42,2±2,6) мг, – (8,8±0,9) %; в ночной период суток наблюдали аналогичную закономерность. Целипролол, как карведилол и бетаксолол, не изменял характер суточного ритма АД. Мы отметили достоверное снижение только уровня среднедневного и средненочного ДАД (на (3,1±0,8) и (2,8±1,4) %); уровень ЧСС существенно не изменялся в течение дня и достоверно увеличился на (7,7±1,8) % ночью.

Следует отметить, что суточный ритм АД при терапии изучаемыми b-адреноблокаторами не изменялся, так как степень снижения АД в дневное и ночное время достоверно не различалась. Влияние карведилола на уровень АД зависело от характера его суточного ритма: у больных с нормальным суточным ритмом ("dipper") снижение АД в дневные часы было более существенным (САД снизилось на (3,7±1,0) %, Р>0,05, ДАД – на (7,9±1,2) %, Р<0,01), чем в ночные (САД и ДАД достоверно не изменялись); у больных с недостаточным снижением АД в ночные часы ("non-dipper") карведилол снижал АД не только в дневное (САД снизилось на (5,2±1,6) %, Р<0,05, ДАД – на (7,8±2,1) %, Р<0,01), но и в ночное время (САД – на (6,6±1,9) %, Р<0,01, ДАД – на (9,1±2,0) %, Р<0,01), благодаря чему он устранял выраженную ночную гипертензию. Бетаксолол, в отличие от карведилола, одинаково снижал АД, как днем, так и ночью независимо от суточного его ритма. Достоверного влияния на уровень АД в дневной и ночной период суток терапии целипрололом у пациентов с типом "dipper" и "non-dipper" мы не отметили.

Нарушенный суточный ритм АД в виде уменьшения перепада АД день–ночь ассоциируется с высоким риском поражения органов-мишеней и является самостоятельным неблагоприятным прогностическим фактором развития сердечно-сосудистых осложнений [8]. По данным исследования [2], карведилол (25–50 мг/сут) не оказывал неблагоприятного влияния на нормальный двухфазный ритм АД, и только у 2 больных из 14 (у которых суточный профиль АД характеризовался недостаточным его снижением в ночные часы) через 8 нед терапии двухфазный ритм АД нормализовался, что подтверждается и результатами нашей работы. Отсутствие существенного изменения степени ночного снижения АД при терапии бетаксололом отмечали в своей работе как отечественные [1], так и зарубежные ученые [5]. Подобно ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента и блокаторам кальциевых каналов, целипролол эффективно снижал АД в течение дня, при этом не усиливал физиологическую ночную гипотензию [3].

Бета-адреноблокаторы относятся к препаратам, которые способствуют уменьшению реакции АД на нагрузку, поскольку активация симпатоадреналовой системы является ведущим звеном реализации нейрогуморального и гемодинамического ответа на физические и психоэмоциональные стимулы. Однако их особенности, по сравнению с антигипертензивными препаратами других групп, в связи со значительной фармакологической гетерогенностью, весьма неоднозначны. Клинических исследований у пациентов с АГ по оценке антигипертензивной и b-адреноблокирующей эффективности карведилола, бетаксолола и целипролола при дозированных физических и психоэмоциональной нагрузках на данный момент не так много, по сравнению с изучением в покое.

Анализируя данные, полученные при выполнении больными нагрузочных тестов (велоэргометрия, изометрическая статическая и психоэмоциональная нагрузки) на фоне терапии карведилолом (в средней дозе (42,2±2,6) мг/сут и (95,5±3,0) мг/сут), бетаксололом ((18,4±0,8) мг/сут) и целипрололом ((326,8±17,2) мг/сут), мы отметили, что степень снижения САД и ЧСС в покое возрастала в период выполнения нагрузочного тестирования (в большей степени при велоэргометрии), что способствовало существенному уменьшению их прироста при нагрузке (для уровня ДАД такой закономерности не обнаружили) (таблица). Для терапии целипрололом было характерно появление отрицательного хронотропного эффекта при выполнении дозированных физических нагрузок, который отсутствовал в период покоя.

P. Lund-Johansen [6] отметил, что при терапии b-адреноблокаторами наблюдается длительное снижение сердечного выброса и ЧСС с небольшими различиями между b1-селективными и неселективными препаратами. В исследовании [7] при терапии атенололом наблюдали достоверное увеличение степени снижения САД (с 12 до 22 %) и ЧСС при динамической нагрузке по сравнению с периодом покоя и отсутствие достоверного увеличения степени снижения ДАД, что не противоречит результатам нашего исследования. Работ, в которых проводили полный сравнительный анализ антигипертензивной и хронотропной эффективности карведилола, бетаксолола и целипролола, в период выполнения дозированных физических и психоэмоциональных нагрузок, мы не нашли. В единичных работах выполняли сравнительный анализ антигипертензивной и отрицательной хронотропной эффективности бетаксолола и атенолола [4]. Интересен факт, что носители аллеля Pro34 в гене CYP2D6 более чувствительны к терапии бетаксололом, чем носители аллеля Ser. У носителей генотипа Pro при терапии бетаксололом больше снижаются при нагрузке уровень ЧСС, ДАД и значительно ниже уровень среднесуточного САД по сравнению с носителями генотипа Ser [10]. Исследований по изучению антигипертензивной эффективности целипролола при динамических, физических и психоэмоциональных нагрузках у больных с ГБ немного, и полученные результаты в них весьма противоречивы, что, по-видимому, обусловлено сложной фармакологической особенностью данного препарата. Авторы работ связывают эту особенность целипролола с частичным агонизмом [9], что может быть причиной полученных разноречивых результатов.

Таким образом, наше исследование показало, что бетаксолол, карведилол и целипролол, как представители класса b-адреноблокаторов, обладают рядом особенностей относительно их антигипертензивной и хронотропной эффективности у пациентов с ГБ.

Выводы

Антигипертензивное и отрицательное хронотропное действие бетаксолола и карведилола более существенно в дневное, чем в ночное время. Целипролол не уменьшает частоту сокращений сердца в дневные часы и увеличивает в ночные.

Влияние карведилола на уровень артериального давления зависит от характера его суточного ритма: у больных с нормальным суточным ритмом ("dipper") снижение артериального давления в дневные часы более существенно, чем в ночные; у больных с недостаточным снижением артериального давления в ночные часы ("non-dipper") карведилол снижает артериальное давление не только в дневное, но и в ночное время, устраняя выраженную ночную гипертензию. Бетаксолол, в отличие от карведилола, одинаково снижает артериальное давление, как днем, так и ночью. Терапия бетаксололом, карведилолом и целипрололом существенно не влияет на суточный профиль артериального давления.

Все изучавшиеся бета-адреноблокаторы (карведилол, бетаксолол, целипролол) более значимо снижают систолическое артериальное давление и частоту сокращений сердца в условиях физической и психоэмоциональной нагрузок, чем в покое. В связи с этим достоверно уменьшается прирост систолического артериального давления и частоты сокращений сердца при нагрузке. Для диастолического артериального давления такой закономерности не отмечено.

Увеличение дозы карведилола до 100 мг в сутки существенно увеличивает его антигипертензивный эффект, не усиливая отрицательное хронотропное действие.

Литература

1.Коваль С.Н., Пенькова М.Ю., Резникова О.И. Клинические и гемодинамические эффекты блокатора b-адренорецепторов бетаксолола (локрена) у пациентов с гипертонической болезнью // Укр. мед. часопис. – 2002. – № 1 (27) I-II. – С. 10-14.

2.Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Терещенко С.Н. и соавт. Карведилол в лечении среднетяжелой эссенциальной гипертонии // Клин. фармакология и терапия. – 1998. – Т. 7. – № 3. – С. 34-37.

3.Cleophas T.J., van der Meulen J., van der Luit L. Daytime-selective antihypertensive activity of celiprolol // Angiology. – 1999. – Vol. 50 (10). – P. 797-803.

4.Herpin D., Boutaud P., Ciber M.A., et al. Comparative pharmacoclinical study of 2 beta-blockers: atenolol and betaxolol in slight-to-moderate arterial hypertension // Ann. Cardiol. Angeiol. (Paris). – 1987. – Vol. 36 (9). – P. 487-493.

5.Keltai M., Matos L., Ofner P. Effect of betaxolol on blood pressure and heart rate in mild to moderate hypertension // Orv. Hetil. – 1997. – Vol. 138 (42). – P. 2661-2664.

6.Lund-Johansen P. Exercise and antihypertensive therapy // Amer. J. Cardiology. – 1987. – Vol. 59. – P. 98-107.

7.Reybrouck T., Amery A., Billiet L. Hemodynamic response to graded exercise after chronic beta-adrenergic blockade // J. Physiology. – 1977. – Vol. 42 (2). – P. 133-138.

8.Staessen S.A., O'Brien E.T., Amery A.K. et al. Ambulatory blood pressure in normotensive subjects: results from international database // Ibid. – 1994. – Vol. 12 (7). – P. 1-2.

9.Silke B., Thompson A., Leitch A. et al. A placebo controlled comparison of the effects of metoprolol and celiprolol on echo-Doppler measurements of cardiovascular function in normal volunteers // Brit. J. Clin. Pharmacol. – 1995. – Vol. 40 (1). – P. 37-42.

10.Zateyshchikov D.A., Minushkina L.O., Brovkin A.N. et al. Association of CYP2D6 and ADRB1 genes with hypotensive and antichronotropic action of betaxolol in patients with arterial hypertension // Fundam. Clin. Pharmacol. – 2007. – Vol. 21 (4). – P. 437-443.

Т.Н. Овдиенко.

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев.

Укркардіо