Вплив комбінованої терапії на показники добового моніторування артеріального тиску, структурні зміни міокарда і стан судинного ендотелію у хворих на гіпертонічну хворобу та ішемічну хворобу серця.

Сучасна фармакотерапія артеріальної гіпертензії (АГ) повинна бути довгостроковою, патогенетично обґрунтованою, опиратися на результати доказової медицини і знижувати ризик розвитку серцево-судинних ускладнень (ССУ). При виборі тактики лікування хворих з АГ слід враховувати ступінь підвищення артеріального тиску (АТ), стан органів-мішеней, наявність асоційованих клінічних станів. Контроль АТ при ішемічній хворобі серця (ІХС) має велике значення, оскільки ризик розвитку повторних коронарних подій значною мірою залежить від рівня АТ. Медикаментозне лікування АГ за наявності супутньої ІХС необхідно починати при АТ вище 140/90 мм рт. ст. [8]. У численних рандомізованих дослідженнях було переконливо показано, що основні ефекти антигіпертензивної терапії досягаються завдяки зниженню АТ, незалежно від препаратів першої лінії, вибраних для цієї мети [14]. Проте у хворих з ІХС із стенокардією напруження для корекції АТ препаратами вибору є: b-адреноблокатори, антагоністи кальцію та інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), що довели свою ефективність щодо поліпшення виживаності хворих [9]. Слід враховувати, що у хворих на ІХС, які перенесли інфаркт міокарда (ІМ) і мають фракцію викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) менше 40 %, слід віддавати перевагу b-адреноблокаторам з вазодилатуючими властивостями (небіволол, карведилол) [7].

У нещодавно завершеному дослідженні EUROPA доведено ефективність інгібітора ІАПФ периндоприлу в добовій дозі 8 мг у хворих зі стабільною стенокардією з метою зниження відносного ризику ССУ [11, 17]. ІАПФ можна призначати всім хворим з хронічною серцевою недостатністю (ХСН), особливо тим, що перенесли ІМ. У численних дослідженнях достовірно доведено здатність ІАПФ підвищувати виживаність хворих з дисфункцією ЛШ і ХСН, знижувати ризик повторного ІМ і раптової смерті на 20 % [3]. Антигіпертензивне лікування у хворих із ХСН може включати такі b-адреноблокатори, як бісопролол, карведилол і метопролол, ефективність і безпечність яких достовірно доведені у великих клінічних дослідженнях [15].

Позитивний вплив ІАПФ на мозковий кровообіг і структурні зміни судин головного мозку продемонстровано в дослідженні PROGRESS [16]. Частота розвитку повторних інсультів під впливом периндоприлу зменшилася на 28 %, частота ССУ, в тому числі інсульту, ІМ і коронарної смерті, – на 26 %. Ця терапія дозволяє також зменшити ризик таких серйозних наслідків інсульту, як деменція та інвалідність. Проте досліджень, в яких оцінювали б результати комбінованої терапії із застосуванням ІАПФ і b-адреноблокаторів у хворих з високим і дуже високим серцево-судинним ризиком до теперішнього часу проведено не було.

Мета роботи – вивчення ефективності комбінованої терапії із застосуванням інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту периндоприлу і b-адреноблокаторів у хворих на гіпертонічну хворобу різного ступеня тяжкості та ішемічну хворобу серця.

Матеріал і методи

У дослідження було включено 34 пацієнти віком 41–69 років (у середньому (52,9±9,7) року) з гіпертонічною хворобою (ГХ) та ІХС – 11 жінок і 23 чоловіки. Тривалість АГ становила в середньому (7,7±5,2) року. ГХ діагностували згідно з Українськими рекомендаціями (2004) і клінічними рекомендаціями Європейського товариства кардіологів [7]. У 17 осіб відзначали ГХ II стадії і у 17 – III стадії. У всіх 34 хворих спостерігали АГ 2-го ступеня. Стабільну стенокардію напруження II функціонального класу (ФК) – діагностовано у 9 (26,5 %) хворих, III ФК – у 25 (73,5 %). ІМ у минулому перенесли 11 пацієнтів з ГХ III стадії, мозковий інсульт – 6. У 3 пацієнтів не було ознак ХСН, у 14 відзначали ХСН I стадії (за Стражеском–Василенком), у 17 – ХСН IIA стадії.

У дослідження не включали хворих на ГХ, які перенесли ІМ або гостре порушення мозкового кровообігу менше 6 міс тому, в яких на момент обстеження було виявлено захворювання печінки або нирок із порушенням їх функції, цукровий діабет, вади серця, ХСН ІІБ–ІІІ стадії, хронічні неспецифічні захворювання легень, дихальну недостатність.

За 48 год до призначення лікування відміняли всі антигіпертензивні препарати, крім b-адреноблокаторів. Пацієнтам призначали периндоприл (престаріум, "Servier", Франція) у добовій дозі 5 мг за один прийом. За відсутності достатнього антигіпертензивного ефекту через 2 тиж дозу препарату збільшували вдвічі (до 10 мг/добу). Середня доза периндоприлу під час лікування становила (7,9±3,2) мг. З огляду на те, що всі пацієнти мали ІХС, другим препаратом постійного застосування був b-адреноблокатор в індивідуально підібраних дозах: 12 хворих отримували карведилол (таллітон, "Egis", Угорщина) у добовій дозі 12,5–25 мг; 11 – небіволол (небілет, "Berlin Chemie", Німеччина) у добовій дозі 5–10 мг; 11 – бісопролол (конкор, "Merck", Німеччина, пост.: "Nycomed", Норвегія) у добовій дозі 5–10 мг. Крім периндоприлу та b-адреноблокатора, хворі отримували аспірин та статини (симвастатин у дозі 10–20 мг або аторвастатин – 10 мг на ніч). Ефективність лікування оцінювали за динамікою АТ ("дуже добре" – через 3 міс лікування рівень офісного АТ не перевищував 140/90 мм рт. ст.; "добре" – через 12 тиж спостереження систолічний АТ (САТ) знижувався на 10 мм рт. ст. і більше, діастолічний АТ (ДАТ) – на 5 мм рт. ст. і більше; "незадовільно" – зниження САТ менше ніж на 10 мм рт. ст. та/або зменшення ДАТ менш ніж на 5 мм рт. ст., а також на підставі суб'єктивних скарг хворого: головного болю, запаморочення, болю в ділянці серця, кількості нападів стенокардії, загальної слабкості, підвищеної втомлюваності, емоційної лабільності, порушень сну.

Сприйняття призначеного лікування оцінювали так: "відмінно" – побічні явища протягом періоду спостереження не виникали, "добре" – побічні явища, що з'являлися, не потребували відміни препарату, "незадовільно" – побічні явища вимагали відміни призначеного лікування.

Від початку лікування та підписання згоди на участь у дослідженні хворі кожні 3 міс відвідували лікаря та періодично спілкувалися з ним по телефону, що покращило контроль за терапією [10]. Спостереження тривало 12 міс. До контрольної групи увійшли 30 здорових осіб, які не відрізнялися від обстежених хворих за віком і статтю.

Усім хворим перед призначенням терапії і після завершення дослідження, а також особам контрольної групи проводили добове моніторування АТ (ДМАТ) у реальних життєвих умовах з використанням амбулаторної системи моніторингу тиску. Застосовували реєстратор "АВРМ-04" ("Meditech", Угорщина). Інтервали між вимірюваннями становили 15 хв у період активності (6.00–24.00) і 30 хв у пасивний період (24.00–6.00). Визначали середні значення САТ і ДАТ за добу, в активний і пасивний періоди; показник "навантаження тиском" (індекс часу (ІЧ) гіпертензії) – відсоток часу, впродовж якого величини АТ перевищують критичний ("безпечний") рівень – 140/90 мм рт. ст. для денного АТ і 120/80 мм рт. ст. – для нічного; варіабельність, ступінь нічного зниження (СНЗ) АТ і величину його ранкового підйому (РП) [1].

Ехокардіографічне дослідження виконували на апараті "SIM 7000 CFM Challenge" у В- і М-режимах за загальноприйнятою методикою. Аналізували кінцевосистолічний (КСО) і кінцеводіастолічний (КДО) об'єми ЛШ, кінцеводіастолічний розмір (КДР) ЛШ, товщину міжшлуночкової перегородки (ТМШПд) і задньої стінки ЛШ (ТЗСд) в діастолу, поперечний розмір лівого передсердя (ЛП). Розраховували відносну товщину стінки ЛШ: ВТС = (ТМЖП + ТЗС)/КДР ЛШ, ФВ і масу міокарда (ММ) ЛШ відповідно до рекомендацій ASE (Американського товариства ехокардіографії), а також індексовані показники: кінцевосистолічний індекс, кінцеводіастолічний індекс, індекс ММ (ІММ) ЛШ.

З метою дослідження стану функції ендотелію судин усім хворим проводили допплерографію плечових артерій (вимірювання діаметра артерій, лінійної швидкості кровотоку), вивчали судинорухову і вазодилатуючу функцію ендотелію, виконуючи проби з реактивною гіперемією (ПРГ) (проби D. Celermajer) та з периферійним вазодилататором нітрогліцерином за допомогою апарату "Logiq-500" (США) з лінійним датчиком 6,5–13,0 МГц. Ендотелійзалежну вазодилатацію (ЕЗВД) визначали як відношення зміни діаметра плечової артерії у фазу реактивної гіперемії до його значення у стані спокою (Ddrg, %). Нормальною реакцією плечової артерії вважали її дилатацію на тлі ПРГ більш ніж на 10 % від вихідних значень. Дилатація менше 10 % свідчила про порушення ЕЗВД [12]. Пробу з периферійним вазодилататором нітрогліцерином здійснювали через 15 хв, проведених хворим у стані спокою. Вимірювали діаметр плечової артерії, потім через 2 хв після вживання таблетки нітрогліцерину сублінгвально знову досліджували діаметр плечової артерії. Ендотелійнезалежну вазодилатацію (ЕНЗВД) розраховували як відношення величини зміни діаметра артерії після прийому нітрогліцерину до вихідних значень (Ddn, %). Нормальною вважали реакцію плечової артерії з приростом діаметра більше 15 %. Для більш повної оцінки функції судинного ендотелію розраховували інтегральний показник ендотеліальної дисфункції (ПЕДФ) як відношення ЕЗВД до ЕНЗВД: ПЕДФ=Ddrg/Ddn [2].

ДМАТ, структурно-функціональні параметри міокарда, стан функції ендотелію судин оцінювали за добу до призначення периндоприлу та після 12 міс лікування.

Статистичний аналіз одержаних результатів проводили за допомогою t-критерію Стьюдента, тесту Вілкоксона–Манна–Уїтні і непараметричного методу Kruskall–Wallis. Достовірними вважали відмінності при Р<0,05. Результати представлені у вигляді M±m [4].

Результати та їх обговорення

На тлі призначеного лікування у хворих покращилося самопочуття, зменшилися інтенсивність головного болю, вираженість запаморочення, кількість нападів стенокардії за тиждень, потреба в нітрогліцерині, нормалізувався сон, підвищилася працездатність. У жодного пацієнта не було підстав, щоб припинити участь у дослідженні. Загальний стан за період спостереження не погіршувався, пацієнти не відмовлялися від участі у дослідженні. За період спостереження не було випадків гострих порушень мозкового або коронарного кровообігу.

Призначене лікування сприяло достовірному зниженню АТ та частоти скорочень серця (ЧСС), яка теж є одним із чинників підвищення серцево-судинного ризику. Офісний АТ зменшився (для САТ на 10 мм рт. ст. і більше, для ДАТ – на 5 мм рт. ст. і більше) у 21 (61,8 %) хворого вже через 2 тиж лікування. Через 12 тиж зниження АТ до цільових величин (менше 140/90 мм рт. ст.) спостерігали у 26 (76,5 %) пацієнтів. Помірне зниження АТ (не до цільових величин) відзначено у 5 (14,7 %) хворих і лише у 3 (8,8 %) пацієнтів зберігалася АГ. Антигіпертензивний ефект препарату частіше спостерігали у хворих на ГХ II стадії. Слід відзначити, що для отримання більш суттєвого антигіпертензивного ефекту необхідно було збільшити дози препаратів. Цільових величин АТ до кінця спостереження досягнуто у 15 (88,2 %) пацієнтів з ГХ II стадії і у 12 (70,6 %) пацієнтів із ГХ III стадії (Р<0,05). Паралельно зі зменшенням офісного АТ зменшувалася і ЧСС з (79,5±4,2) до (64,5±2,3) за 1 хв (Р<0,05). Рівень САТ, визначений при ДМАТ, передбачає серцево-судинні події більшою мірою, ніж показники офісного САТ; для ДАТ такої переваги не виявлено. ДМАТ покращує стратифікацію серцево-судинного ризику у хворих з АГ, що отримують антигіпертензивну терапію, навіть у пацієнтів з добре контрольованим АТ [1].

На момент завершення спостереження зареєстровано позитивні зміни всіх показників ДМАТ: зменшилися величини середнього добового, денного та нічного АТ, "навантаження тиском" як в активний, так і в пасивний періоди, збільшився СНЗ АТ і достовірно зменшився найбільш небезпечний РП АТ, саме тоді, коли найчастіше виникають кардіальні катастрофи [5]. Слід відзначити, що застосування комбінованої терапії периндоприлом і b-адреноблокатором зумовлювало зменшення пульсового АТ (ПАТ), який останнім часом розглядається як важливий фактор впливу на стан органів-мішеней при АГ [6, 13]. Відомо, що порушення добового профілю АТ збільшує ризик виникнення ССУ. При недостатньому зниженні АТ уночі значно підвищується ризик розвитку інсульту (24 % порівняно з 3 % у пацієнтів з нормальним нічним зниженням АТ), ІМ, а також смерті від ІМ [8]. Проведене лікування сприяло нормалізації добового профілю АТ – збільшенню кількості хворих з добовим профілем АТ типу "dipper" з 10 (29,4 %) осіб на початку дослідження до 21 (61,8 %) наприкінці (Р<0,05).

Вивчення динаміки структурно-функціональних параметрів міокарда під впливом призначеного лікування виявило значне зменшення ІММ ЛШ (на 42,1 %) та тенденцію до зниження КДО, КСО без достовірних змін інших показників.

Таким чином, проведена терапія не мала негативного впливу на функціональний стан міокарда і сприяла регресу гіпертрофії міокарда ЛШ.

Дослідження стану ЕЗВД до призначення лікування виявило порушення функції ендотелію у 26 (76,5 %) хворих, що проявлялося зменшенням приросту діаметра плечової артерії у відповідь на проведення ПРГ порівняно з контрольною групою.

Причому виявлені порушення зафіксовано у всіх 17 хворих з ГХ III стадії та у 9 (52,9 %) хворих з ГХ II стадії, що свідчить про більш значне погіршення функції ендотелію у хворих з ускладненою АГ. Слід відзначити, що ми не спостерігали значного порушення ЕНЗВД у хворих, що брали участь у дослідженні, тобто приріст діаметра плечової артерії у відповідь на прийом нітрогліцерину був більше 15%.

Функціональний стан судинного ендотелію під впливом лікування значно поліпшувався, про що свідчили результати ПРГ, проведених наприкінці дослідження. Ми відзначили зниження частоти випадків реєстрації порушень ЕЗВД. Так, Ddrg% достовірно підвищився з (5,7±1,4) до (11,2±1,8) % (Р<0,05). Інтегральний ПЕДФ значно збільшився – з 0,46±0,12 до 0,68±0,08 (Р<0,05), хоча і не досяг рівня контрольної групи – 0,79±0,03. Стан ЕНЗВД у процесі лікування істотно не змінився.

У ході спостереження у жодного хворого не відзначали розвитку побічних ефектів, які потребували б відміни препаратів, що свідчило про добру переносність лікування.

Висновки

Комбінована терапія із застосуванням інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту периндоприлу в добовій дозі 5–10 мг і b-адреноблокатора (карведилолу, небівололу та бісопрололу) в індивідуально підібраних дозах у хворих на гіпертонічну хворобу та ішемічну хворобу серця зумовлює ефективне зниження артеріального тиску до цільових значень (у 79,4 % хворих) і нормалізацію його добового профілю за даними добового моніторування, що знижує ступінь серцево-судинного ризику в цієї категорії хворих.

Терапія периндоприлом і b-адреноблокатором сприяла регресу гіпертрофії лівого шлуночка і не погіршувала функціональний стан міокарда у хворих з гіпертонічною хворобою та ішемічною хворобою серця.

Застосування комбінації інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту периндоприлу і b-адреноблокатора позитивно впливало на функціональний стан ендотелію судин, що виявлялося покращанням ендотелійзалежної вазодилатації.

Подальше випробування різних варіантів комбінованої терапії із застосуванням препаратів, що добре себе зарекомендували в проведених міжнародних дослідженнях, дозволить розробити індивідуально підібрані схеми лікування різних категорій хворих, у тому числі з дуже високим кардіоваскулярним ризиком, що допоможе знизити кількість серцево-судинних ускладнень.

Література

1.Дзяк Г.В., Колесник Т.В., Погорецкий Ю.Н. Суточное мониторирование артериального давления. – Днепропетровск, 2005. – 200 с.

2.Домбровська Ю.В., Сєркова В.К. Функціональний стан ендотелію у хворих з поєднанням ішемічної хвороби серця з гіпертонічною хворобою, ускладнених хронічною серцевою недостатністю // Вісник Вінницького нац. мед. ун-ту. – 2005. – № 9(1). – С. 74-77.

3.Кузьмінова Н.В., Сєркова В.К. Вплив антигіпертензивних препаратів на ендотеліальну дисфункцію у пацієнтів з гіпертонічною хворобою // Укр. мед. часопис. – 2008. – № 2/64. – С. 66-74.

4.Лопач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.И. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Exсel. – К.: Морион, 2000. – 320 с.

5.Ольбинская Л.И., Морозова Т.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. – М., 1999. – 99 с.

6.Ощепкова Е.В., Зелвеян П.А., Буниатян М.С. и др. Пульсовое артериальное давление (по данным суточного мониторирования) и структурные изменения миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью // Терапевт. арх. – 2002. – № 12. – С. 21-24.

7.Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. – К., 2004. – 83 с.

8.Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Артериальная гипертензия: Практическое руководство. – К., 2001. – 528 с.

9.Сіренко Ю.М. Артеріальна гіпертензія. – К.: Моріон, 2001. – 176 с.

10.Сміла Н.В. Чи можливо вплинути на прихильність пацієнтів до лікування? // Ліки України. – 2007, серпень. – С. 24-26.

11.Ceconi C., Fox K.M., Remme W.J. et al. ACE inhibition with perindopril and endothelial function. Results of a substudy of the EUROPA study: PERTINENT // Cardiovasc. Res. – 2007. – Vol. 73. – P. 237-246.

12.Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endotelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. – 1992. – Vol. 340 (8828). – P. 1111-1115.

13.Clement D.L. Prognostic value of ambulatory female hypertensive blood pressure: the OVA-study. ESC Congress 2002 in Berlin – Germany, 31 August – 4 September, 2002.

14.2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension // J. Hypertension. – 2003. – Vоl. 21. – P. 1011-1053.

15.Guidelines Committee. 2007 European Society of Hypertension. European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. – 2007. – Vol. 25. – P. 1101-1187.

16.PROGRESS Collaborative Group // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 475-484.

17.Remme W.J. Prevention of cardiovascular events by perindopril in patients with stable coronary disease does not depend on blood pressure and its reduction – Results from the EUROPA study // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 628. – Abstr. 2919.

Н.В. Кузьмінова, В.К. Сєркова.

Вінницький національний медичний університет ім. Н.І. Пирогова.

Укркардіо