Вплив карведилолу на проникність мембран еритроцитів та артеріальний тиск у щурів зі спонтанною артеріальною гіпертензією.

Артеріальна гіпертензія (АГ) є найбільш поширеним захворюванням серед серцево-судинної патології [3, 18, 19, 41]. Патогенез АГ вивчений недостатньо [10, 29]. З огляду на розвиток АГ великого значення надають морфо-функціональному стану клітинних мембран, цілісність яких є важливою умовою збереження нормального гомеостазу стінки судини [24]. Для лікування АГ застосовують препарати різного механізму дії, в тому числі адреноблокатори [13, 25, 26, 30, 39].

Карведилол блокує b1-, і b2-, а також a1-адренорецептори, не має внутрішньої симпатоміметичної активності, належить до третього покоління b-адреноблокаторів [16, 36, 40]. Карведилол проявляє виражену клініко-фармакологічну активність, широко застосовується для лікування АГ, ішемічної хвороби серця, хронічної серцевої недостатності. Препарат знижує артеріальний тиск (АТ) за рахунок блокади a1-адренорецепторів, що приводить до вазодилатації артеріол та, блокуючи b1-адренорецептори, знижує серцевий викид і частоту скорочень серця [4, 5, 7, 11, 17, 36, 37].

Мета роботи – дослідження впливу карведилолу на проникність еритроцитарних мембран і рівень артеріального тиску в щурів зі спонтанною артеріальною гіпертензією.

Спонтанна артеріальна гіпертензія (САГ) є експериментальною моделлю, що за патогенетичними механізмами найбільш відповідає АГ у людей. Тому в усьому світі на цій моделі вивчають ефективність антигіпертензивних засобів [12, 28, 34, 35]. Вплив карведилолу на проникність мембран еритроцитів у щурів із САГ раніше не досліджували.

Матеріал і методи

Досліди проведені на 24 щурах, з них 16 – лінії НІСАГ із САГ та 8 щурах лінії WKY (Wistar–Kyoto rats) – з нормальним АТ. Тварин розподілили на три групи: I група – 8 інтактних щурів з нормальним АТ (контроль), II група – 8 щурів із САГ, III – 8 щурів із САГ, які отримували карведилол (корвазан, «Київмедпрепарат», Україна) у дозі 20 мг/кг. Порошок карведилолу розчиняли у воді, застосовували per os упродовж 3 міс, додаючи щоденно до їжі. Кожну тварину утримували в окремих спеціальних клітках з постійним доступом до поїлки з водою.

Осмотичну резистентність еритроцитів визначали за методом Дейсі [1], принцип методу полягає в зміні ступеня гемолізу еритроцитів (у відсотках) у серії забуферених гіпотонічних розчинів натрію хлориду в розведеннях: 0,5 %, 0,45 %, 0,4 %, 0,35 %, 0,1 %. Гемоліз еритроцитів визначали на фотометрі.

АТ вимірювали на хвостовій артерії тварин за допомогою спеціального приладу (плетизмографу) та реєстрували у міліметрах ртутного стовпчика.

Отримані кількісні результати обробляли математично-статистичними методами у програмі «Statistica for Windows 5.1» з визначенням частотного розподілу, середніх величин, помилки середньої величини з використанням t-критерію Стьюдента. Різницю результатів вважали статистично значущою при Р<0,05.

Результати та їх обговорення

Результати досліджень з вивчення впливу карведилолу на осмотичну резистентність еритроцитів щурів із САГ представлено в таблиці. Виявлено порушення проникності еритроцитарних мембран у щурів із САГ.

Зростання відсотка гемолізу еритроцитів при цій патології спостерігається вже в 0,45-процентному розчині NaCl ((11,7±1,7) % порівняно з 0 у контрольних тварин). Збільшувався ступінь гемолізу в 0,4-процентному розчині ((35,3±4,7) % порівняно з (17,35±3,50) % в контролі) та 0,35-процентному розчині ((91,3±2,5) % порівняно з (64,5±3,6) % у контролі). Аналіз отриманих результатів свідчить про порушення осмотичної резистентності еритроцитів у щурів із САГ та підвищення проникності мембран за умов САГ, що узгоджується з даними літератури [15, 22, 23, 31].

Використання карведилолу в дозі 20 мг/кг нормалізувало осмотичні властивості еритроцитів у щурів із САГ. Гемоліз еритроцитів при цій патології мав місце вже в 45-процентному розчині NaCl, а при застосуванні карведилолу гемоліз не виявляли. В 0,4-процентному розчині NaCl гемоліз еритроцитів під дією карведилолу становив (15,9±3,4) % порівняно з (35,3±4,7) % при САГ і не відрізнявся від такого у тварин групи контролю. Збільшувався ступінь гемолізу в 0,35-процентному розчині NaCl: під впливом карведилолу досягав (67,5±3,4) % порівняно з (91,3±2,5) % при САГ і не відрізнявся від такого в інтактних тварин.

У інтактних щурів систолічний АТ на початку досліду становив 100–110 мм рт. ст. і в процесі експерименту суттєво не змінювався. У щурів із САГ до початку експерименту систолічний АТ був підвищеним – 165–175 мм рт. ст. Щоденне застосування карведилолу в дозі 20 мг/кг протягом 90 днів приводило до зменшення систолічного АТ до 135–145 мм рт. ст.

Серед ендогенних факторів патогенезу АГ важливим вважається активація перекисного окиснення ліпідів. Перекисні сполуки є одним із пускових механізмів, що порушує функцію біомембран за рахунок зменшення в них, насамперед, загального вмісту фосфоліпідів. Своєю чергою зміни ліпідного спектра посилюють мембранну проникність, що поглиблює порушення внутрішньоклітинного метаболізму [2, 8, 20, 24].

Нормалізуючий вплив карведилолу зумовлений його антиоксидантними властивостями завдяки наявності карбазольної структури в молекулі цього засобу. Антиоксидантний ефект збільшується з підвищенням концентрації карведилолу в крові хворих. Також встановлено властивість препарату пригнічувати пероксидацію ліпідів мембран за рахунок зменшення рівня малонового діальдегіду і збільшення вмісту SH-груп в органах серцево-судинної системи. Крім цього, препарат сприяє збереженню вітаміну Е у мозковій тканині. Подібні антиоксидантні властивості характерні також для одного з активних метаболітів карведилолу – 1-3-гідроксикарбазолу, який блокує перекисне окиснення ліпідів, реагуючи з активними вільними радикалами [14, 17, 42, 43].

Карведилол у хворих зі стабільною стенокардією в дозі 50 мг/добу при застосуванні протягом 8 тиж покращував функцію ендотелію судин, що проявлялося підвищенням ендотелійзалежної вазодилатації на 54 % [9]. Окрім того, карведилол у хворих з вираженою серцевою недостатністю при застосуванні упродовж 6 міс знижував рівень малонового діальдегіду на 55,6 %, виявляючи виражений ендотелійпротекторний ефект [27].

Концентрація карведилолу корелює з рівнем оксиду азоту в плазмі крові, що свідчить про вплив цього засобу на процес синтезу та вивільнення оксиду азоту, який має антиоксидантні, судинорозширювальні, органопротекторні властивості [6, 32, 33].

Одним із механізмів нормалізації проникності мембран може бути вплив карведилолу на рівні ліпопротеїнів низької та високої густини, а також на функцію кальцієвих каналів [15, 21].

Таким чином, одним із можливих механізмів антигіпертензивної, антиангінальної дії карведилолу є властивість нормалізувати осмотичну активність мембран еритроцитів.

Висновки

Спонтанна артеріальна гіпертензія у щурів супроводжується порушенням функціонального стану мембран еритроцитів: зниженням осмотичної резистентності та підвищенням їх проникності.

Карведилол виявляє стабілізуючу дію на мембрани еритроцитів у щурів зі спонтанною артеріальною гіпертензією до гіпотонічного лізису: підвищує резистентність, нормалізуючи їх проникність.

Карведилол знижує артеріальний тиск у щурів зі спонтанною артеріальною гіпертензією.

Література

1.Базарнова М.А., Сакун Т.А., Пекус Е.А. и др. Руководство по клинической лабораторной диагностике (Учебное пособие для фактов и институтов усов. врачей). – К.: Вища школа, 1982. – Ч. 2. – 173 с.

2.Барабой В.А., Сутковой Д.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии. – К.: Наукова думка, 1997. – 420 с.

3.Березин А.Е. Стратегические подходы к профилактике и лечению артериальной гипертензии // Укр. мед. часопис. – 2007. – Т. 60, № 4. – С. 18-24.

4.Берко Г.К., Сєркова В.К., Монастирський Ю.І. Застосування карведилолу у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з ішемічною хворобою серця // Лікарська справа. – 2006. – № 1/2. – С. 81-84.

5.Бесага Е.М. Роль корвазана (карведилола) в терапии хронической сердечной недостаточности // Новости медицинской фармации в Украине. – 2004. – № 16. – С. 9-10.

6.Білецький С.С. Ендотелійпротекторні властивості карведилолу у хворих з гострим інфарктом міокарда // Укр. кардіол. журн. – 2007. – № 2. – С. 81-84.

7.Воронков Л. Г., Богачова Н.В., Гавриленко Т.І. та ін. Клініко-гемодинамічні ефекти лікування карведилолом у хворих з хронічною серцевою недостатністю: зв'язок лабораторних показників і параметрів вегетативної регуляції ритму серця // Укр. кардіол. журн. – 2004. – № 1. – С. 93-96.

8.Голиков П.П, Николаева Н.Ю., Гавриленко И.А. и др. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях // Патол. физиология эксперим. терапия. – 2000. – № 2. – С. 6-9.

9.Голікова І.П., Деяк С.І., Слободський В.А. Вплив лікування карведилолом на показники функції ендотелію та системного запалення в плазмі крові у хворих зі стабільною стенокардією // Укр. ревматол. журн. – 2006. – № 3. – С. 42-44.

10.Гуревич М.А. Особенности патогенеза и лечения ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом // Клин. медицина (Москва). – 2005. – Т. 83, № 1. – С. 4-9.

11.Дзяк Г.В. Опыт применения корвазана у больных с ХСН ишемической этиологии и синусовым ритмом // Здоров'я України. – 2005. – № 15–16. – С. 34-35.

12.Довгань Р.С., Стеченко Л.О., Чекман І.С. і співавт. Вплив біпролу на ультраструктуру міокарда спонтанно гіпертензивних щурів. – Міжнародний медико-фармацевтичний конгрес «Ліки і життя», Київ, 6–9 лютого 2007 р. – С. 43.

13.Жарінов О.Й. Раціональна антигіпертензивна терапія // Здоров'я України. – 2005. – № 15–16. – С. 18.

14.Имантаева Г.М. Антиоксидантные свойства карведилола (дилатренд) у больных инфарктом миокарда // Аллергология и иммунология. – 2005. – Т. 6, № 2. – С. 246.

15.Кравцов Г.М., Думен Н.О., Постнов Ю.В. Связывание кальция с цитоскелетом эритроцитов крыс со спонтанной гипертензией // Кардиология. – 1991. – № 10. – С. 77-81.

16.Лишневская В.Ю., Коберник Н.Н. Влияние корвазана на морфо-функциональное состояние миокарда и гемореологические показатели у пациентов старшего возраста с сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда // Перспективы применения препарата корвазан в лечении хронической сердечной недостаточности и артериальной гипертензии. – К., 2007. – С. 11-16.

17. Мерай И., Апанова О.И., Павликова Е.П. Эффекты карведилола на антиоксидантную активность и переносимость физической нагрузки у больных стабильной стенокардией и артериальной гипертонией // Клин. фармакология и терапия. – 2006. – № 3. – С. 52-55.

18.Москаленко В.Ф., Коваленко В.М. Національна програма профілактики і лікування артеріальної гіпертензії: стан, виконання та напрямки подальшої реалізації в Україні. – К: Моріон, 2002. – 15 с.

19.Оганов Р.Г., Шальнова С.А., Деев А.Д. и др. Артериальная гипертензия и ее вклад в смертность от сердечно-сосудистых заболеваний // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. – 2001. – № 4. – С.11-15.

20.Осипов В.Н. Значение мембранных нарушений в развитии гипертонической болезни: Авт. реф. дис. … д-ра мед. наук. – Казань, 1995. – 25 с.

21.Панасенко О. М., Вольнова Т.В., Азизова О.А., Владими-ров Ю.А. Перекисное окисление липидов – фактор, способствующий накоплению холестерина в клетках при атерогенезе // Бюлл. эксперим. биол. и мед. – 1988. – № 9. – С. 277-282.

22.Постнов Ю.В., Орлов С.Н., Шевченко А.С. Нарушение проницаемости клеточных мембран эритроцитов при спонтанной генетической гипертензии крыс // Кардиология. – 1975. – № 10. – С. 88-91.

23.Постнов Ю.В. Патогенетическое значение нарушения функции клеточных мембран при гипертонической болезни // Кардиология. – 1981. – № 7. – С. 5-12.

24.Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия – патология клеточных мембран. – М., 1987. – 298 с.

25.Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Артериальная гипертензия: Практическое руководство. – К.: Морион, 2001. – 528.

26.Сиренко Ю.Н. Артериальная гипертензия: какова наша главная цель // Therapia. – 2006. – № 3. – С. 12-16.

27.Ситникова М.Ю., Шляхто Е.В. Эндотелиальная протекция у больных с выраженной сердечной недостаточностью на фоне длительной терапии карведилолом // Клин. медици-на. – 2003. – Том. 81, № 7. – С. 44-47.

28.Тарасова К.В., Карвацький І.М., Шевчук В.Г. та ін. Комплексний вплив активаторів і блокаторів мембранних каналів на показники гемодинаміки щурів з нормальним артеріальним тиском та зі спонтанною артеріальною гіпертензією // Фізіологічний журн. – 2004. – Т. 50, № 4. – С. 117-122.

29.Чекман И.С., Казак Л.И., Сторожук П.Г. Молекулярно-клеточные механизмы действия сосудорасширяющих средств // Фармакологическая регуляция тонуса сосудов. – М.: Изд. РАМН, 1999. – С. 220-228.

30.Чекман И.С., Горчакова Н.А., Французова С.Б. и др. Кардиопротекторы. – К., 2005. – 203 с.

31.Хрусталёва Р.С., Гусев В.П. Проницаемость мембран эритроцитов у крыс со спонтанной артериальной гипертензией // Кардиология. – 1987. – № 8. – С. 65-68.

32.Afonso R.A., Patarrao R.S., Macedo M.P. et al. Carvedilol's actions are largely mediated by endogenous nitric oxide // Rev. Port. Cardiol. – 2006. – Vol. 25. – P. 911-917.

33.Afonso R.A., Patarrao R.S., Macedo M.P. et al. Carvedilol action is dependent on endogenous production of nitric oxide // Amer. J. Hypertension. – 2006. – Vol. 19, № 4. – P. 419-425.

34.Brilla C.G., Matsubara L. et al. Advanced hypertensive heart disease in spontaneously hypertensive rats // Hypertension. – 1996. – Vol. 28. – P. 269-275.

35.Kim J., Lee Y.R., Lee C-H. et al. Mitogen-activated protein kinase contributes to elevated basal tone in aortic smooth muscle from hypertensive rats // Eur. J. Pharmacology. – 2005. – Vol. 514. – № 2–3. – P. 209-215.

36.Lindholm L., Carlsberg B., Samuelsson O. Shoued b-blo-ckers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis // The Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P. 1545-1553.

37.Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J.G. et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial // Lancet. – 2003. – № 362. – P. 7-13.

38.Ruffolo R.R.Jr., Gellai M., Hieble J.P. et al. The pharmacology of carvedilol // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1990. – Vol. 38 (Suppl 2). – P. 82-88.

39.Salerno E. Pharmacology for Health professionals. – Mosby, 1999. – 827 p.

40.Tual L., Morel O. E., Favret F. et al. Carvedilol inhibits right ventricular hypertrophy induced by chronic hypobaric hypoxia // Pflugers. Arch. – 2006. – Vol. 452, № 4. – P. 371-379.

41.Wolf-Maler K., Cooper R.S., Banegas J.R. et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada and the United States // JAMA. – 2003. – Vol. 289, № 18. – P. 2363-2369.

42.Yue T.L. SB 211475, a metabolite of carvedilol, a novel antihypertensive agent, is a potent antioxidant // Eur. J. Pharmacology. – 1994. – Vol. 251. – P. 237-243.

43.Yue T.L., Cheng H.Y., Lysko P.G. et al. Carvedilol, a new vasodilator and beta-adrenoceptor antagonist, is an antioxidant and free radical scavenger // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1992. – Vol. 26. – P. 92-98.

М.І. Загородний.

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ.

Укркардіо