Вплив тривалої ангигіпертензивної монотерапії антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ і бета-адреноблокатором на гіпертрофію та діастолічну функцію лівого шлуночка в пацієнтів з передгіпертензією.

Передгіпертензія – артеріальний тиск (АТ) у межах 120–139/80–90 мм рт. ст. – стан, який передує розвитку артеріальної гіпертензії (АГ) 1-го ступеня. Він пов'язаний зі значним ризиком виникнення серцево-судинних ускладнень. За даними досліджень, за наявності передгіпертензії очікувана тривалість життя зменшується на 5 років [3, 4, 13]. Поширеність передгіпертензії серед осіб віком понад 20 років, за даними програми NHANES, становить 31 % [11]. Згідно з результатами дослідження TROPHY [13], АГ у цієї категорії осіб без будь-якого втручання виникає приблизно через 2,2 року, а лікування пацієнтів з передгіпертензією може затримати розвиток захворювання. На сьогодні немає ефективних схем для запобігання АГ, а лікувальні заходи часто починаються, коли вже виникає ураження органів-мішеней.

Для пацієнтів з передгіпертензією розроблені рекомендації щодо немедикаментозних засобів з періодичним контролем АТ. Проте в осіб з групи підвищеного ризику (наявність сімейних серцево-судинних ускладнень, ураження органів мішеней, два та більше факторів ризику ішемічної хвороби серця) медикаментозна терапія починається незалежно від рівня АТ.

Немає диференційованого підходу до застосування антигіпертензивних препаратів у пацієнтів з передгіпертензією. Згідно із сучасними рекомендаціями з лікування АГ b-адреноблокатори (b-АБ) належать до однієї з груп антигіпертензивних препаратів першої лінії [5, 7]. Проте результати дослідження LIFE та ASCOT-BPLA, а також метааналіз B. Carlberg та співавторів [8] породжують сумніви щодо їх місця в лікуванні неускладненої АГ. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА ІІ) останніми роками позиціонуються як засоби вибору не тільки у хворих, які потребують їх призначення внаслідок наявності ускладнень або супутніх захворювань, а й у молодих пацієнтів з неускладненою АГ [2, 12]. За даними дослідження LIFE, терапія лосартаном зумовила більш значний регрес гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ), ніж терапія b-АБ атенололом [10]. Проте щодо поліпшення систолічної та діастолічної функції міокарда при лікуванні інгібітором АПФ або БРА II єдиної думки у дослідників немає. Позитивні ефекти b-АБ, пов'язані зі зменшенням частоти скорочень серця (ЧСС) і, головне, зі зменшенням ГЛШ, проявляються поліпшенням загальної структури діастолічного наповнення серця. За даними досліджень (LIFE, MAPHY, COMET, NHANES та ін.), збільшення ЧСС у стані спокою пов'язано зі збільшенням загальної та серцево-судинної летальності [1, 7, 8]. Виявлено прямий зв'язок між зменшенням ЧСС та зниженням смертності [1, 7–9]. Бета-АБ можуть застосовуватися при лікуванні діастолічних розладів, особливо у хворих з передгіпертензією у випадках, коли необхідна корекція тахіаритмії або є протипоказання до призначення БРА ІІ.

Метою нашого дослідження стало вивчення впливу тривалого застосування b-адреноблокатора бісопрололу та блокатора рецепторів ангіотензину ІІ лосартану на динаміку артеріального тиску, стан діастолічної функції та морфо-функціональні показники лівого шлуночка у пацієнтів з передгіпертензією.

Матеріал і методи

Обстежено 62 пацієнти з АТ, який відповідав високому нормальному рівню (передгіпертензії) згідно з класифікацією Об’єднаного національного комітету США з виявлення, оцінки і лікування підвищеного АТ. Вік пацієнтів становив у середньому (49,92±1,77) року, тривалість підвищення АТ – (5,50±0,78) року. До включення в дослідження лише 7 пацієнтів епізодично приймали антигіпертензивні препарати, в цьому випадку первинне обстеження хворих згідно з протоколом проводили у кінці 7-денного безмедикаментозного періоду. Більшість пацієнтів (як жінки, так і чоловіки) мали надлишкову масу тіла, але пацієнтів з вираженим ожирінням серед обстежених не було. Індекс маси тіла у середньому по групі становив (28,40±1,1) кг/м2, рівень загального холестерину – (5,03±0,3) ммоль/л. У дослідження не включали хворих з клінічними проявами ішемічної хвороби серця, інфарктом міокарда, нестабільною стенокардією, інсультом або минаючими порушеннями мозкового кровообігу, епізодами тривалої шлуночкової тахікардії або фібриляцією шлуночків, гіпертрофічною кардіоміопатією, констриктивним перикардитом та легеневим серцем.

З метою діагностики розвитку ГЛШ, визначення типів ремоделювання лівого шлуночка (ЛШ) та оцінки стану діастолічної функції міокарда ЛШ пацієнтам проводили ехокардіографію за загальноприйнятою методикою у М- та В-режимах [2], а також тканинну доплерехокардіографію на апараті "SONOS 7500" ("Philips", Німеччина). Масу міокарда ЛШ (ММЛШ) розраховували за допомогою формули Penn Convention, індекс ММЛШ (ІММЛШ) – як відношення ММЛШ до площі поверхні тіла. ГЛШ, згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів і Європейського товариства з гіпертензії (2003), діагностували при ІММЛШ більше 110 г/м2 у жінок та більше 125 г/м2 у чоловіків. З метою оцінки діастолічної функції ЛШ визначали швидкість піків раннього діастолічного наповнення (Е та Еm) та швидкість наповнення в систолу передсердя (А та Am), час ізоволюмічного розслаблення ЛШ (IVRT). Розраховували відношення швидкісних характеристик (Е/А та Еm/Аm). Ознакою діастолічного порушення у пацієнтів з нормальною фракцією викиду (ФВ) ЛШ (45 % і більше) вважали значення відношення Е/А i Em/Am менше 1.

Статистичну обробку проводили на персональному комп'ютері за допомогою програми Excel. Були використані як стандартні методики статистики (визначення середніх, стандартних відхилень, стандартних помилок), так і відомий критерій значущості (t-критерій Стьюдента).

Результати та їх обговорення

Серед основних клінічних проявів передгіпертензії пацієнти відзначали головний біль або інколи запаморочення, рідко – підйом артеріального тиску до 150/90 мм рт. ст., швидку стомлюваність, періодичний біль у ділянці серця, не пов'язаний з фізичним навантаженням, відчуття частого серцебиття, емоційну лабільність та порушення сну.

В обстежених виявлено такі фактори ризику серцево-судинної патології: вік понад 60 років, куріння, спадковість, ускладнена серцево-судинними захворюваннями, надлишкова маса тіла, дисліпідемія, ГЛШ. Серед пацієнтів з передгіпертензією переважали хворі з двома або трьома факторами ризику серцево-судинної патології (відповідно 36 та 27 %), один фактор ризику мали 16 % осіб, чотири – 10 %, п'ять – 6 %, і лише 3 (5 %) пацієнти не мали жодного фактора ризику.

За призначеною терапією хворих розподілили на дві групи. Обстеженим І групи (n=30) – 14 чоловікам та 16 жінкам – у якості антигіпертензивного засобу застосовували БРА II – лосартан (лозап, "Zentiva", Чехія) у дозі 25–50 мг одноразово на добу. Пацієнти ІІ групи (n=32) – 17 чоловіків та 15 жінок – отримували b-адреноблокатор – бісопролол ("ratiopharm", Німеччина), який призначали в дозі 5–10 мг один раз на добу. В групи тривалого спостереження включали тільки хворих, які добре переносили лікування і систематично приймали призначені засоби. Клінічна характеристика пацієнтів з передгіпертензією свідчить про зіставність груп та можливість об'єктивної оцінки проведеного лікування.

Монотерапія лосартаном сприяла нормалізації систолічного та діастолічного АТ у всіх хворих І групи: через 6 міс достовірно зменшився ступінь ГЛШ у всіх хворих (Р<0,005 для ММЛШ та Р<0,05 для ІММЛШ). Зменшення ІММЛШ було зумовлене достовірним зменшенням товщини стінок ЛШ (як задньої стінки (ТЗС ЛШ), так і міжшлуночкової перегородки (ТМШП)). У пацієнтів з передгіпертензією лікування лосартаном не супроводжувалося достовірними змінами порожнини ЛШ – кінцеводіастолічний (КДР) і кінцевосистолічний (КСР) розміри під час лікування суттєво не відрізнялися від вихідних (Р=0,06), проте спостерігали тенденцію до рівномірного зниження об'ємів і розмірів лівих порожнин серця як у систолу, так і в діастолу. Зменшення товщини стінок ЛШ на тлі збереження розміру його порожнини зумовило зменшення відносної товщини стінок ЛШ, що свідчить про нормалізацію геометрії ЛШ під впливом тривалого систематичного прийому лосартану. Так, збільшилася частка пацієнтів з нормальною геометрією ЛШ з 51 до 64 %, зменшилася – пацієнтів з концентричною (з 33 до 25 %) та ексцентричною ГЛШ (з 13 до 7 %). В одного хворого геометрія ЛШ на тлі лікування не змінилася (залишилося концентричне ремоделювання ЛШ). Показники насосної функції (ударний індекс та ФВ) на тлі тривалого прийому лосартану достовірно не змінилися (Р>0,05), проте спостерігали невелику тенденцію до їх збільшення.

Під впливом тривалого лікування лосартаном реєстрували невелике збільшення трансмітрального потоку, в основному за рахунок максимальної швидкості раннього діастолічного наповнення (Е), зменшення швидкості пізнього діастолічного наповнення (А), у зв'язку з чим збільшувалося відношення Е/А у межах нормальних значень, хоча динаміка показників Е, А, Е/А була недостовірною (Р>0,05). Проте час ізоволюмічного розслаблення після лікування лосартаном достовірно (Р<0,05) зменшився. При проведенні тканинної доплерехокардіографії стан повздовжньої глобальної діастолічної функції ЛШ до та після лікування достовірно відрізнявся. Показники Еm та Аm змінилися недостовірно, але співвідношення Еm/Аm наприкінці лікування лосартаном достовірно збільшилося (Р<0,05). У 7 (23 %) пацієнтів на тлі лікування нормалізувалася повздовжня глобальна діастолічна функція ЛШ.

У всіх пацієнтів ІІ групи під впливом тривалої терапії бісопрололом також нормалізувалися показники систолічного та діастолічного АТ (Р<0,001). Тривалий прийом препарату не супроводжувався зменшенням його антигіпертензивного ефекту. У всіх пацієнтів ІІ групи через 6 міс лікування спостерігали достовірне (Р<0,001) зменшення ЧСС з (74,4±1,8) до (61,2±0,7) за 1 хв. Негативний хронотропний ефект препарату зберігався практично на одному рівні протягом усього періоду спостереження.

Через 6 міс систематичного прийому бісопрололу у всіх пацієнтів зафіксовано достовірне зменшення ММЛШ і ІММЛШ за рахунок зменшення ТМШП. ТЗС ЛШ на тлі лікування бісопрололом не змінилася і в середньому становила (1,05±0,03) см.

Тривале лікування бісопрололом не супроводжувалося достовірними змінами порожнини ЛШ – КДР і КСР після лікування суттєво не відрізнялися від вихідних (Р>0,05). Під впливом терапії у хворих ІІ групи спостерігали тенденцію до зниження показників насосної функції ЛШ (ударного індексу та ФВ). До лікування ударний індекс та ФВ становили відповідно (42,3±1,7) мл/м2 і (71,31±0,97) %, через 6 міс лікування – (41,1±1,4) мл/м2 і (70,91±1,09) %. Зміни були незначними, і показники не виходили за межі нормальних значень.

Під впливом лікування бісопрололом відзначали також і зміни типів ремоделювання ЛШ. Про нормалізацію геометрії ЛШ свідчить зменшення відносної товщини стінок ЛШ на тлі збереження розміру його порожнини. Так, збільшився відсоток пацієнтів з нормальною геометрією ЛШ (з 31 до 43 %) та ексцентричною ГЛШ (з 19 до 25 %), зменшився – з концентричною гіпертрофією (з 31 до 19 %) та концентричним ремоделюванням ЛШ (з 19 до 13 %).

На фоні тривалого прийому бісопрололу мало місце незначне погіршення трансмітрального кровотоку, яке проявлялося зменшенням максимальних швидкостей раннього та пізнього діастолічного наповнення. Співвідношення Е/А через 6 міс прийому бісопрололу достовірно збільшилося, в основному за рахунок зменшення швидкості пізнього діастолічного наповнення (А) (Р<0,05). Про поліпшення стану діастолічної функції ЛШ свідчить і зменшення часу ізоволюмічного розслаблення (Р<0,005). Показники раннього та пізнього діастолічного наповнення (Еm та Аm), отримані за допомогою тканинної доплерехокардіографії, майже не змінювалися (Р>0,05), проте співвідношення Еm/Аm достовірно збільшилося (Р=0,005).

Нормалізацію повздовжньої глобальної діастолічної функції ЛШ на фоні лікування бісопрололом спостерігали у 6 (18,75 %) пацієнтів з передгіпергіпертензією.

Через 6 міс лікування лосартаном або бісопрололом упродовж 6 міс у всіх хворих значно поліпшилося самопочуття: зник головний біль та біль у ділянці серця, нормалізувався АТ, збільшилася працездатність, покращилися настрій та сон. У жодного пацієнта не виникли побічні ефекти, які потребували б відміни препарату. Через 6 міс лікування значний антигіпертензивний ефект отримано у 87,5–90 % пацієнтів, добрий – у 10–12,5 % осіб з передгіпертензією.

Висновки

Тривале лікування лосартаном приводить до нормалізації систолічного та діастолічного артеріального тиску в пацієнтів з передгіпертензією, добре впливає на структуральні характеристики лівого шлуночка, зумовлює регрес гіпертрофії лівого шлуночка. Під впливом лікування лосартаном поліпшуються стан діастолічної функції та геометрія лівого шлуночка у пацієнтів з передгіпертензією. Тривалий прийом лосартану в дозі 25–50 мг на добу добре переноситься та не потребує відміни препарату.

Тривале лікування бісопрололом приводить до нормалізації систолічного та діастолічного артеріального тиску, достовірно зменшує частоту скорочень серця, добре впливає на показники внутрішньосерцевої гемодинаміки та зумовлює регрес гіпертрофії лівого шлуночка. Зменшення індексу маси міокарда лівого шлуночка відбувається за рахунок зменшення товщини міжшлуночкової перегородки, при цьому впливу на порожнини лівого шлуночка нами не виявлено. На фоні тривалого прийому бісопрололу відзначали невелике погіршення насосної функції лівого шлуночка, однак зміни показників ударного індексу та фракції викиду були недостовірними та не виходили за межі нормальних значень. Під впливом лікування бісопрололом поліпшуються стан діастолічної функції та геометрія лівого шлуночка у пацієнтів з передгіпертензією. Тривалий прийом бісопрололу в добовій дозі 5–10 мг добре переноситься та не потребує відміни препарату.

За наявності двох та більше факторів ризику серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з передгіпертензією, а також вираженої гіпертрофії лівого шлуночка та порушенні діастолічної функції лівого шлуночка, доцільно починати антигіпертензивну терапію. Систематичний прийом блокатора рецепторів ангіотензину ІІ або b-адреноблокатора у пацієнтів з передгіпертензією сприяє регресу гіпертрофії та поліпшенню стану діастолічної функції лівого шлуночка. Бета-адреноблокатори можуть застосовуватися при лікуванні діастолічних розладів, особливо у хворих з передгіпертензією у випадках, коли необхідна корекція тахіаритмії або є протипоказання до призначення блокатора рецепторів ангіотензину ІІ.

Література

1.Амосова Е.Н. Концепция селективного специфического ингибирования f-каналов в кардиологии: клиническое значение // Серце і судини. – 2006. – № 1. – С. 1-111.

2.Денисюк В.І., Іванов В.П. Клінічна фоно- і ехокардіографія: Практичне керівництво. – Вінниця: Логос, 2001. – 228 с.

3.Жарінов О.Й. Високий нормальний рівень артеріального тиску чи "передгіпертензія"? Дослідження TROPHY // Медицина світу. – 2006. – С. 49-54.

4.Котовская Ю.В. Возможна ли первичная медикаментозная профилактика артериальной гипертонии? Результаты исследования TROPHY // Кардиология. – 2006. – № 10. – С. 51-57.

5.Рекомендації Українського товариства кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. – К., 2004. – 54 с.

6.Сіренко Ю.М. Артеріальна гіпертензія: виявлення та стратифікація ризику // Практична ангiологiя. – 2005. – № 1. – С. 62-66.

7.Сіренко Ю.М. Застосування бета-адреноблокаторів у хворих з артеріальною гіпертензією // Укр. кардіол. журн. – 2005. – Додаток 1. – С. 25-27.

8.Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L. Atenoll in hypertension: is it a wise choice? // Lancet. – 2004. – Vol. 364. – P. 1684-1689.

9.Diaz A., Bourassa M.G. et al. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 967-974.

10.Dahlof B., Devereux R.B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol // Lancet. – 2002. – Vol. 359. – P. 995-1003.

11. Gillum R.F., Makus D.M., Feldman J.J. Pulse rate, coronary heart disease, and death: the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study // Amer. Heart J. – 1991. – Vol. 121. – P. 172-177.

12. Gottlieb S.S., Dickstein K., Fleck E. et al. Hemodynamic and neurogjrmonal effects of the angiotensin II antagonist losartan in patients with congestive heart failure // Circulation. – 1993. – Vol. 88, Pt. 1. – P. 1602-1609.

13.Julius S., Nesbitt S.D., Egan B.M. et al. The Trial of Preventing Hypertension (TROPHY) Study Investigators. Feasibility of treating prehypertension with an angiotensin-receptor blocker // New Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 345. Published online before print on March 14, 2006, at www.nejm.org.

Л.В. Мелещик.

Дніпропетровська державна медична академія.

Укркардіо